QFL5928 2012 04 Oxidacao

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4. Oxidações QFL-5928 - Síntese Orgânica
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4. Oxidações
4.1. Oxidação de Alcoóis para Aldeídos, Cetonas ou Ácidos Carboxílicos
4.1.1. Oxidantes de Crômio(VI)
4.1.2. Oxidações com DMSO
4.1.3. Oxidações com Reagentes de Iodo Hipervalente
4.1.4. Oxidação de Oppenauer
4.1.5. Oxidação com Dióxido de Manganês
4 1 6 Oxidações com Prata(I) ou (II)4.1.6. Oxidações com Prata(I) ou (II)
4.1.7. Oxidação com TPAP (ou Oxidação de Ley)
4.2. Preparação de Epóxidos a partir da Reação de Alquenos com Peróxidos
4.3. Diidroxilação de Alquenos
4.3.1. Diidroxilação com Permanganato de Potássio
4.3.2. Diidroxilação com Tetróxido de Ósmio
4.4. Reação de Baeyer-Villiger
4.5. Clivagem Oxidativa
4.5.1. Clivagem Oxidativa com Permanganato de Potássio
4 5 2 Clivagem Oxidativa com Tetróxido de Ósmio + Periodato de Sódio4.5.2. Clivagem Oxidativa com Tetróxido de Ósmio + Periodato de Sódio
4.5.3. Clivagem Oxidativa com Tetróxido de Rutênio + Periodato de Sódio
4.5.4. Ozonólise
4.6. Oxidações com SeO2
4.7. Oxidação de Wacker (ou Reação de Wacker)
4.8. Preparação de 2-Hidróxi-Cetonas
4.9. Oxidação Benzílica
4.10. Oxidação de Fenóis para Quinonas
“The ideal synthesis creates a complex skeleton from simpler starting
materials and so must link several such synthon molecules via construction
reactions. Ideally, the synthesis would start from available small molecules so
functionalized as to allow constructions linking them together directly, in ag g y,
sequence only of successive construction reactions involving no intermediary
refunctionalizations, and leading directly to the structure of the target, not
only its skeleton but also its correctly placed functionality.”
S t ti S th i D i IV N i l C difi ti f C t ti R tiSystematic Synthesis Design. IV. Numerical Codification of Construction Reactions
J. B. Hendrickson
J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 5784
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“Economy is referred to as the thrifty and efficient use of material
resources, as the principle of “minimum effort to reach a goal.” More illuminating
is: “the aim to portion ones forces in order to use as little as possible of them to
reach a goal.” Such statements certainly apply when the goal is to synthesize ag y pp y g y
complex target molecule. Redox economy then implies the use of as few redox
steps as possible in the synthetic conquest of a target compound. While any sort
of economy will help to streamline the effort of total synthesis, redox economy
addresses a particularly weak area in present-day total synthesis.”
Redox Economy in Organic Synthesis
Noah Z. Burns, Phil S. Baran, Reinhard W. Hoffmann
Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2854
Número de oxidação do carbono e a eletronegatividade dos substituintes:
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Número de oxidação do carbono considerando a eletronegatividade iguais
para carbono e hidrogênio:
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Um processo que adiciona átomos eletronegativos tais como halogênio ou
oxigênio, ou remove hidrogênio, constitui uma oxidação.
A remoção de um halogênio ou de um oxigênio ou a adição de um
hidrogênio é definida como redução.
4.1. Oxidação de Alcoóis para Aldeídos, Cetonas ou Ácidos Carboxílicos
A primeira vista, a oxidação de um álcool para o correspondente composto
carbonílico pode ser menos interessante do que a redução de um composto
carbonílico, pois enquanto na redução pode ocorrer a criação de um estereocentro,
aumento a complexidade molecular, na oxidação um estereocentro seria destruído.
Contudo, instalar uma carbonila pode propiciar uma série de outras reações, sendo
muito importante em uma rota sintética.
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i) Oxidação de Jones
4.1.1. Oxidantes de Crômio(VI)
JCS 1946, 39.
Oxidantes de crômio(VI) foram provavelmente os mais utilizados no
passado. Atualmente, não devem ser considerados como primeira alternativa.
Condições típicas: CrO3, H2SO4, acetona.
Exemplo 1 – Oxidação de álcool secundário para cetona:
6, 3
Exemplo 2 – Oxidação de aldeído para ácido carboxílico:
JOC 1977, 42, 3165.
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ii) Oxidação de Collins (ou Sarett)
Trabalhos pioneiros: Sisler (1948) e Sarett (JACS 1953, 75, 422).
Condições típicas: CrO3, piridina, CH2Cl2.
TL 1968, 3363.
Procedimento atual: JOC 1970, 35, 4000.o d o a ua O 0, 35, 000
Exemplo 1 – Oxidação de álcool primário para aldeído:
Exemplo 2 – Oxidação de lactol para lactona:
iii) Oxidação com PCC
Preparação do PCC:
Condições típicas: PCC, CH2Cl2.
TL 1973, 2647.
Exemplo:
Desvantagem: condições levemente ácidas.
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iv) Oxidação com PDC
Condições típicas: PDC, CH2Cl2.
Melhor do que PCC na oxidação de substratos sensíveis a condições ácidas.
Exemplo 1 – Oxidação de álcool primário para aldeído:
Exemplo 2 – PDC em DMF pode oxidar álcoois primários para ácidos carboxílicos:
Notar que a molécula possui um grupo enol éter, o qual não é clivado.
PDC,
4.1.2. Oxidações com DMSO
i) Oxidação de Swern
Condições típicas: DMSO, (COCl)2, CH2Cl2, Et3N
JOC 1976, 41, 957, 3329.
Synthesis 1981, 165
Equação Geral:
Mecanismo:
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9 O oxigênio nucleofílico do DMSO pode reagir com centros eletrofílicos formando um sal
de sulfoxônio que fornece cetonas ou aldeídos em condições neutras. O DMSO funciona
como solvente e reagente.
9 A oxidação de Swern é pouco sensível ao impedimento estérico do substrato.
9 A oxidação de Swern é muito utilizada para preparar aldeídos.ç p p p
9 A reação libera Me2S que possui um péssimo odor. Isso pode ser evitado utilizando
sulfeto de metil dodecila: Ohsugi et al, Tetrahedron 2003, 59, 8393.
9 Além de cloreto de oxalila, outros compostos também podem ser utilizados, como DCC
(Oxidação de Moffatt), TFAA, anidrido acético, SO3/piridina, P4O10. Exemplos são
mostrados a seguir.g
JACS 1963, 85, 3027; JOC 1971, 36, 1909; Org. React. 1990, 39, 297
Exemplo:
Oxidação de álcool secundário
para cetona contendo estereocentros
no carbono α-carbonílico.
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A reação com P4O10 é particularmente útil para carbo-hidratos. Exemplo:
.
Anidrido acético pode ser utilizado no lugar do cloreto de oxalila. O íon
acetato funciona como base.
Exemplos:
JCS C 1969, 595.
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Exemplos utilizando SO3 e TFAA
Na oxidação de Moffatt, ocorre a formação do derivado de uréia 70 como
produto secundário, que pode ser difícil de separar dos outros produtos.
Oxidação de Moffatt: DCC no lugar do Cloreto de Oxalila
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Exemplos da Oxidação de Moffatt
Org. Synth. 1967, 47, 25.
4.1.3. Oxidações com Reagentes de Iodo Hipervalente
Dess e Martin J. Org. Chem. 1983, 48, 4155:
Nº de citações: 1804 (Web of Science, 27/01/2010)
Dess e Martin J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277:
Nº de citações : 1492 (Web of Science, 27/01/2010)
DMP: 5 g = US$ 175.50 (Aldrich, 2009/2010).
DMP é sensível à umidade e deve ser manipulado e armazenado em
atmosfera inerte.
DMP não é sensível ao impacto mas pode explodir quando aquecidoDMP não é sensível ao impacto, mas pode explodir quando aquecido.
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Preparação da Periodinana de Dess-Martin
Preparação e Reatividade:
Ireland e Liu, J. Org. Chem. 1993, 58, 2899
Meyer e Schreiber, J. Org. Chem. 1994, 59, 7549.
Condição típica: periodinana de Dess-Martin, CH2Cl2.
Mecanismo simplificado:
O
O
R2CHOH O
O
R R
H
JACS 1978, 100, 300; JOC 1983, 48, 4155.
I
AcO OAc
OAc
DMP
I
AcO O
O
H
O
I
O
O
+ AcOH
R R
O
+
I
OAc
The first step in DMP-oxidations is the displacement of an acetate group by
the alcohol. The α-proton of the alcohol is subsequently removed by acetate
(internal or external) to form the desired carbonyl compound together with an
iodine(III) side product.
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O intermediário mencionado no slide anterior foi isolado no caso da
oxidação do ciclo-hexanol.
DMP
http://www.periodinane.com/
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Natural Product Reports 2011, 28, 1722.
Exemplos de Oxidações com DMP
Nicolaou, Classics II, p. 479.
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Resultados comparativos na oxidação do álcool 16:
Condição Rendimento
Swern Mistura complexa
PDC, CH2Cl2, PPTS 62%
PCC, CH2Cl2 36%
PDC, CH2Cl2, PPTS, celite 44%
PCC, CH2Cl2, celite 11%
PCC, NaOAc, CH2Cl2 15%
Periodinana de Dess Martin 85%
Molander, Quirmbach, Silva Jr, Spencer, Balsells Org. Lett. 2001, 3, 2257.
“While the majority of oxidative methods are acceptable for
Oxidações em Grande Escala usando DMP?
manufacturing at large scale, one noteworthy exception is the Dess-
Martin reagent, which has not been used on a large scale, most
likely because of the safety concerns in its preparation and its cost.”
30
“Large-Scale Oxidations in the Pharmaceutical Industry”
Caron, Dugger, Ruggeri, Ragan, Ripin
Chem. Rev. 2006, 106, 2943.
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Exemplo:
Aldeídos e cetonas com estereocentro no carbono alfa podem ser
preparados sem epimerização ou racemização. Exemplo:
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Although DMP tolerates several functional groups, Grieco and Piñeiro-Nuñez
reported that the oxidation of a hydroxy carboxylate intermediate (formed by ring
opening the corresponding lactone) was best performed with the less popular
fluorinated iodine(V) compound. This IBX analogue generates only water during the
oxidation, while DMP releases acetic acid. When DMP was applied the required keto
ester was obtained in only 60%, with 40% of the starting lactone recovered.
Oxidação quimiosseletiva de
um álcool primário na presença de um
secundário. Exemplo:
Chemoselectivity:
Th M th f I tiThe Mother of Invention
in Total Synthesis
Baran and co-workers
Acc. Chem. Res.
2009, 42, 530.
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Mecanismo da Oxidação de Pinnick
Oxidações com IBX
Obtido pela primeira vez em 1893
Mais barato e mas estável do que DMP
Pouco solúvel em solventes orgânicos
Explosivo (aquecimento > 200 ºC e impacto)
Sensível a luz
Frigerio and Santagostino Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8019.
Frigerio and co-workers, J. Org. Chem. 1995, 60, 7272.
Frigerio and co-workers, J. Org. Chem. 1999, 64, 4537.
Corey and Palani, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7945.
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The first step in these oxidation reactions is a fast pre-equilibrium, which
can be formally considered as a ligand exchange process (hydroxy ± alkyloxy) on
the iodine atom. A hypervalent twist, which is considered the rate limiting step, then
Mecanismo para Oxidação de Alcoóis com IBX
IBX
+
R1 R2
OH
I
O
OH
O
O
I
O
O
O
O
H
R1
H
R2
takes place. Finally, the intermediate disproportionates to the carbonyl derivative and
the iodosoarene IBA.
37
IBX
R1 R2
O
+
IBA
O
hypervalent
twist
I
O
O
O O
R2
H
R1
I
OH
O
O
Su and Goddard JACS 2005, 127, 14146
IBX is not soluble in many organic solvents and the typical oxidation takes 
place in DMSO at room temperature.
38
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A popular way to prepare carboxylic acids from primary alcohols is the
oxidation with DMP or IBX to the corresponding aldehyde, which is then oxidized to
the acid using NaClO2 (Pinnick oxidation), as exemplified in the synthesis of (+)-
azaspiracid-1 and (─)-penifulvin A.
H
OH
1) 3 equiv IBX
DMSO, rt, 20 min
2) NaClO2, t-BuOH
2-methyl-2-butene
NaH2PO4, rt, 1 h
92%
H
CO2H
O
39
H
H
O
H
O
O
( )-Penifulvin A
Gaich and Mulzer JACS 2009, 131, 452
The oxidation of alcohols with IBX can be chemoselective. For example,
after deprotection of an acetonide, an allylic alcohol was selectively oxidized.
40
Como esta oxidação seletiva pode ser explicada?
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Exemplo:
41
The handling of IBX and of DMP requires caution, because these compounds
and their derivatives may explode. Quideau and co-workers developed a formulation
consisting of benzoic acid (22%), isophtalic acid (29%), and IBX (49%). This non-
explosive white power formulation was denominated SIBX (Stabilized IBX) and is a
f lt ti t IBXsafe alternative to IBX
42
Ozanne, Pouysegu, Depernet, Francois, Quideau OL 2003, 5, 2903.
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Oxidação de Álcoois usando DIB/Radical Nitroxila
Estrutura das radicais nitroxila usados com iodo(III):
N
O
TEMPO
(TetraMethylPiperidine N-Oxide)
43
Piancatelli e colaboradores J. Org. Chem. 1997, 62, 6974.
Iwabuchi e colaboradores J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8412.
N O
AZADO
(2-AZAaDamantane N-Oxide)
N O
1-Me-AZADO
(1-Methyl-2-AZAaDamantane N-Oxide)
A função do DIB nesta transformação é a oxidação do radical nitroxila para
um sal de oxoamônio, que é a espécie que oxida o álcool. DIB também regenera a
N hidroxilamina formada na reação de volta para o sal de oxoamônio:
Oxidação de Alcóois usando DIB/Radical Nitroxila
N-hidroxilamina formada na reação de volta para o sal de oxoamônio:
44
Iwabuchi and co-workers J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8412.
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Na síntese total de produtos naturais, a aplicação mais importante da
combinação DIB/radical nitroxila é a oxidação quimiosseletiva de alcoóis primários na
presença de um secundário.
45
Este reagente pode ser utilizado em oxidações ainda mais complicadas,
como uma oxidação quimiosseletiva de três alcoóis secundários para o
correspondente ceto-diol com TEMPO/DIB.
i) 1 equiv TEMPO
2 equiv DIB, CH2Cl2O
OMe Me Me
OH q , 2 2rt, 48 h
ii) 0.7 equiv TEMPO
1.35 equiv DIB, rt, 48 h
Me
OH
Me
OH
Me
O
OMe Me
O OH
Me
71%
O
OMe Me Me
OH O
OMe Me Me
OH
Me
Pr-i
Kleinbeck and Carreira, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 578.
Me
O
Me
OH
Me
O
OMe Me
Me
Me
OH
Me
O
OMe Me
MeO
OH
Me
HO
Bafilomycin A1
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4.1.4. Oxidação de Oppenauer
Mecanismo:
Oxidação de álcoois com alcóxidos de metais (principalmente Al) e uma 
cetona, a qual atua como um aceptor de hidrogênio.
Rec. Trav. Chim. 1937,56, 137; Synthesis 1994, 1007.
a o
Exemplo:
4.1.5. Oxidação com Dióxido de Manganês
Ótimo reagente para a oxidação seletiva de álcoois alílicos e benzílicos.
Dióxido de manganês oxida álcoois alílicos e benzílicos mais rapidamente do que
álcoois primários, mas álcoois alílicos primários e secundários reagem na mesma
velocidade Exemplos:velocidade. Exemplos:
JCS C 1969, 188.
Dióxido de manganês é insolúvel na maioria dos solventes orgânicos. A
reatividade do MnO2 depende do método de preparação e da extensão da secagem.
Acta Chem. Scand. 
1961, 15, 849.
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Mais um exemplo de oxidação quimiosseletiva:
A reação ocorre via intermediários radicalares, o que explica maior
reatividade de alcoóis alílicos.
Na presença de NaCN e de metanol a oxidação pode ir até o ácido
carboxílico (ou éster) conjugado. Exemplo:
Mecanismo simplificado:
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4.1.6. Oxidações com Prata(I) e (II)
Os principais reagentes utilizados como oxidantes são Ag2CO3, Ag2O e AgO.
0,4769 V
0,342 V
0,599 V
Carbonato de Prata
Ag2CO3 pode ser utilizado na oxidação de alcoóis, conforme ilustrado a
seguir.
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A combinação Ag2CO3/celite, conhecida como reagente de Fétizon (Fétizon’s
reagent) pode ser pode ser utilizado na obtenção de aldeídos e de cetonas. Com este
reagente, a reação depende da adsorção do álcool no carbonato de prata. Solventes
l i ib ã i d i t f i d d ã A id ã é
Carbonato de Prata: Reagente de Fétizon 
OH CHOAg2CO3, celite
tolueno, refluxo
polares inibem a reação, pois podem interferir no processo de adsorção. A oxidação é
sensível a impedimento estérico no substrato.
tolueno, refluxo
97%
Acad. Sci. Ser. C 1968, 267, 900.
1,3- e 1,4-dióis são oxidados para butirolactonas e valerolactonas, respectivamente.
Carbonato de Prata: Reagente de Fétizon 
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Óxido de Prata(I)
Óxido de prata(I) (Ag2O) é utilizado principalmente na oxidação seletiva de
aldeídos para o correspondente ácido carboxílico. Exemplos
DMP
S
CHO
S
CO2H
Ag2O, OH
-
DMP
Óxido de prata(I) pode ser preparado in situ a partir de nitrato de prata e
excesso de KOH.
Org. Synth. Coll. Vol. 1963, IV, 919.
S S
positivo negativo
http://en.wikipedia.org/wiki/Tollens'_reagent
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Óxido de Prata(II)
Óxido de prata(II) (AgO) pode ser preparado pela oxidação de nitrato de
prata com K2S2O8 (peroxi dissulfato) em meio alcóolico. Pode ser utilizado na
oxidação aldeídos e alcóois para ácidos carboxílicos ou cetonas. No exemplos a seguir,
id ã j b d i ã d li ã d la oxidação ocorre sem que seja observada a migração da ligação dupla.
4.1.7. Oxidação com TPAP (ou Oxidação de Ley)
NMO:
100 g=U$ 186,50
TPAP:
1 g=U$ 129,50
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Na presença de água, a oxidação ocorre até o ácido carboxílico. Exemplo:
4. Oxidações QFL-5928 - Síntese Orgânica
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Tetróxido de rutênio pode fazer outros tipos de oxidação. Um álcool
primário pode ser oxidado a um ácido carboxílico, um éter metílico fornece um
éster metílico e ésteres benzílicos são oxidados a benzoatos. Exemplo:
Outras Oxidações com Tetróxido de Rutênio
Tetróxido de rutênio também pode ser utilizado para converter um tetra-
hid f l t E t t f ã d b t t t té ihidrofurano em uma γ-lactona. Esta transformação pode ser bastante estratégica
em síntese orgânica. Exemplo:
4.2. Preparação de Epóxidos a partir da Reação de Alquenos com 
Peróxidos
i) Introdução
Peróxidos são uma fonte de oxigênio eletrofílico e reagem com a ligação π
(nucleofílica) de um alqueno. Os peróxidos mais usados podem ser divididos em
três categorias:
HO OH
Peróxido de Hidrogênio
RO OH
Hidroperóxidos de Alquila
R
O
O OH
Peroxiácidos
A epoxidação pode ser considerada como uma SN2 no oxigênio.
Considerando o mecanismo, qual seria a ordem de reatividade das três categorias
RO OH + O
H
O
R
O + R OH
Considerando o mecanismo, qual seria a ordem de reatividade das três categorias
de peróxidos?
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ii) Epoxidações com Peroxiácidos (ou Perácidos)
Peroxiácidos são eletrofílicos no oxigênio:
Esta reação ocorre por um mecanismo concertado:
O perácido mais utilizado é o ácido m-cloroperbenzóico (m-CPBA, m-
ChloroPerBenzoic Acid). Exemplo:
A configuração da ligação dupla é mantida no epóxido. Exemplos:
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Grupos doadores de elétrons aumentam a velocidade da reação.
Exemplo:
A adição do oxigênio ocorre preferencialmente do lado menos impedido
da molécula. Exemplo:
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Contudo, podem ocorrer exceções, como no caso de alguns álcoois
alílicos. Exemplo:
A formação de epóxidos também pode ser realizada de maneira
diastereosseletiva. Exemplo:
, H2O
Como pode ser explicada a formação de epóxidos diferentes a partir do
mesmo material de partida?
4. Oxidações QFL-5928 - Síntese Orgânica
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Análise Conformacional em Alquenos Acíclicos: A análise da
conformação mais estável também é essencial na previsão do produto favorecido em
reações com alquenos. Exemplos:
Este efeito é conhecido como tensão alílica (allylic strain ou A1,3 strain)
Como pode ser explicada a diastereosseletividade das reações mostradas a
seguir? Por que as proporções entre os produtos são tão distintas?
>95:5
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Me no lugar de H na ligação dupla!
iii) Epoxidações com Hidroperóxidos de Alquila
Epoxidações com hidroperóxido de alquila requerem a presença de
catalisadores de metais de transição. O hidroperóxido de t-butila (TBHP) é o mais
utilizado. Exemplo:
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9 Uma proporção de 98:2 significa um excesso enantiomérico (ee)
de 96%.
Síntese Assimétrica
Para realizar uma síntese assimétrica é preciso que uma molécula
enantiomericamente pura presente durante a reação (reagente, catalisador
ou auxiliar quiral) interaja com o estado de transição da reação,
controlando a formação do novo centro estereogênico.
O substrato
deve ser pró-quiral.
Os mais utilizados
são alquenos e
compostos
carbonílicos.
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Epoxidação Assimétrica de Sharpless
Na epoxidação assimétrica de Sharpless (SAE reaction), álcoois alílicos são
convertidos em epóxidos oticamente ativos com excesso enantiomérico maior do
que 90%.
Condições típicas: t-BuOOH, Ti(Oi-Pr)4 e (+)- ou (-)-tartarato de dietila.
JACS 1980, 102, 5974.
JACS 1981, 103, 464, 6237.
Revisões: Synthesis 1986, 89.
Org React 1996 48 1Org. React. 1996, 48, 1.
Álcoois homoalílicos também podem ser epoxidados nestas condições, mas
a enantiosseletividade é menor.
JOC 1984, 49, 3707.
Exemplo:
O epóxido que será obtido na epoxidação assimétrica deSharpless pode
ser previsto de acordo com o modelo abaixo:
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Exemplo:
Classics I, Nicolaou, p. 779.
Mecanismo da Epoxidação Assimétrica de Sharpless
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Álcoois alílicos são epoxidados com alta quimiosseletividade na presença de
outras ligações duplas. Exemplo:
Epoxidação Assimétrica de Jacobsen
Na epoxidação assimétrica de Jacobsen, alquenos (e não apenas álcoois
alílicos) são convertidos em epóxidos oticamente ativos.
Condições típicas: NaOCl, catalisador.
JACS 1990 112 2801
Catalisador:
JACS 1990, 112, 2801.
JACS 1991, 113, 7063.
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Exemplos:
iv) Epoxidações com Peróxido de Hidrogênio
JCS 1949, 665.
JACS 1959, 81, 4901.
Peróxido de hidrogênio reage com cetonas α,β-insaturadas por uma adição
conjugada. Ocorre uma epoxidação nucleofílica. Mecanismo:
Esta reação também pode ser feita com aldeídos, quinonas, sulfonas, etc.
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Exemplo 1 – Comparação com m-CPBA:
Mecanismo:
Reação com m-CPBA:
Exemplo 2 – Aspectos da Seletividade:
H
O H2O2
NaOH, MeOH
H
O
O
TL 1976, 1769.
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4.3. Di-hidroxilação de Alquenos
Adição sin de permanganato de potássio e tetróxido de ósmio pela face
menos impedida.
4.3.1. Di-hidroxilação com Permanganato de Potássio
Revisão: Synthesis 1987, 85.
Mecanismo simplificado:
A condição reacional deve ser controlada para que não ocorra a formação
de outros produtos de oxidação, incluindo a clivagem da ligação C-C.
Exemplo:
H
H
KMnO4, NaOH
H2O, t-BuOH, 25 ºC
H
H
OH
OH
JOC 1974, 39, 183.O , 3 , 83
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4.3.2. Di-hidroxilação com Tetróxido de Ósmio
Ann. 1942, 550, 99; Ann. 1936, 522, 75.
O reagente mais utilizado para a oxidação de alquenos para um glicol é
tetróxido de ósmio. Esta reação é uma adição sin estereospecífica.
Revisão: Chem. Rev. 1980, 80, 187.
Ótimo texto sobre di-hidroxilação com ósmio, incluindo a versão catalítica
e assimétrica: Classics I, Nicolaou, p. 675.
Exemplo:
O
CO2EtH
OsO4
O
CO2EtHHOHO
JOC 1976, 41, 2095.
Mecanismo simplificado:
A reação é muitas vezes realizada na presença de um agente redutor
como bissulfito em piridina ou sulfito em etanol.
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É possível utilizar catalisadores que oxidem o Os(VI) de volta para Os(VIII).
Melhor catalisador: NMO (N-MethylMorpholine Oxide)
TL 1976, 1973; Org. Synth. Coll. Vol. 1988, 6, 342.
Outros catalisadores: [K3Fe(CN)6-K2CO3] (JOC 1990, 55, 766)
Di-hidroxilação Catalítica com Tetróxido de Ósmio
H2O2 (JACS 1936, 58, 1302; JACS 1937, 59, 2345).
t-BuOOH (JOC 1978, 43, 2063).
Esquema Geral:
Exemplo:
JACS 1979, 101, 7131.
Di-hidroxilação Assimétrica (AD) de Sharpless
Muitas vezes chamada de AD (Asymmetric Dihydroxylation). Utiliza
aminas quirais como ligantes. Exemplos:
JACS 1980, 102, 4263.
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Mistura de reagentes disponível comercialmente para di-hidroxilação
assimétrica:
Di-hidroxilação Assimétrica (AD) de Sharpless: Versão Catalítica
Preço: 50 g = US$ 99,90 (Aldrich, 2009). 1,4 g de AD-mix para cada
mmol do substrato.
JACS 1988, 110, 1968.
Di-hidroxilação Assimétrica (AD) de Sharpless: 
Versão Catalítica e Assimétrica
Exemplo:
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Modelo para a previsão do enantiômero favorecido na di-hidroxilação
assimétrica de Sharpless:
AD-mix ββ
AD-mix α
Exemplo:
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Amino-hidroxilação Assimétrica (AA) de Sharpless
Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 451.
4.4. Reação de Baeyer-Villiger
Cetonas reagem com peroxiácidos ou peróxido de hidrogênio fornecendo um
éster, via um rearranjo, em que ocorre uma “ inserção” de oxigênio próximo ao
b b íli N ã i ã i ê i d fi icarbono carbonílico. Nesta reação ocorre a migração para um oxigênio deficiente em
elétrons. m-CPBA e CF3CO2H são os reagentes mais utilizados.
Org. React. 1957, 9, 73.
Mecanismo?
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Cetonas reagem com peroxiácidos ou peróxido de hidrogênio fornecendo
um éster, via um rearranjo. Ocorre uma “inserção” de oxigênio.
m-CPBA e CF3CO2H são os reagentes mais utilizados.
Mecanismos:
Ocorre uma migração para um oxigênio deficiente de elétrons.
No caso de cetonas não simétricas, dois produtos são possíveis:
Ordem de aptidão migratória:
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Aptidão Migratória na Reação de Baeyer-Villiger
Ordem de Aptidão Migratória
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O estado de transição da etapa lenta da reação de Baeyer-Villiger tem
uma carga positiva espalhada sobre a molécula. Assim, quanto melhor o grupo
migrante estabilizar a carga positiva, mais rápido será o rearranjo.
A retenção de configuração ocorre, pois o orbital sp3 do carbono
migrante interage com o LUMO do oxigênio (σ* vazio). Isto ocorre também em
outras migrações 1,2:
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Exemplo 1 – Reação de uma metil cetona:
JACS 1955, 77, 2287.
Exemplo 2 – Preparação de Lactonas:
Notar que a migração 
ocorre com retenção de 
ã
TL 1977, 2173.
Tetrahedron 1978, 34, 1385.
Revisão: Tetrahedron 1981, 37, 2697.
configuração.
Pode ocorrer competição com epoxidação. Epoxidação é favorecida com m-
CPBA, solvente inerte e baixa temperatura. JOC 1976, 41, 2797.
Uma alternativa para favorecer a reação de Baeyer-Villiger é a utilização
de H2O2, o qual não epoxida duplas ricas em elétrons. No exemplo abaixo, a reação
de Baeyer-Villiger também é favorecida pelo alívio da tensão de anel, já que ocorre
a formação de um anel de cinco membros a partir de um de quatro.a formação de um anel de cinco membros a partir de um de quatro.
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Mais um exemplo de Reação de Baeyer-Villiger seletiva:
Como pode ser explicada a quimiosseletividade do perácido na reação
acima?
Reação de Dakin: rearranjo de aldeídos ricos em elétrons com H2O2.
Exemplo:
Org. Synth. Coll. Vol. 1941, 1, 149.
Esta reação ocorre por um mecanismo similar ao da reação de Baeyer-
Villiger.
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Rearranjo de Beckmann
No rearranjo de Beckmann uma oxima é transformada em uma amida,
através da migração de um grupo alquila ou arila para um átomo de nitrogênio
deficiente em elétrons. Este rearranjo foi primeiramente descrito com PCl5, mas pode
ser realizado com ácidos próticos. Exemplo:
A caprolactama é o material de partida da produção do nylon.
Mecanismo:
Org. React. 1988, 35, 1.
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O grupo migrante é o que está em anti ao grupo de partida:
Rearranjo de Beckmann em condições de equilíbrio para a oxima:
4.5. Clivagem Oxidativa
4.5.1. Clivagem Oxidativa com Permanganato de Potássio
Exemplos:
A clivagem pode serrealizada também em alquinos. Exemplo:
JOC 1974, 39, 1535.
JOC 1981, 46, 3933.
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4.5.2. Clivagem Oxidativa com Tetróxido de Ósmio + Periodato de 
Sódio
JOC 1956, 21, 478.
Esquema Geral:
Conhecida como oxidação de Johnson-Lemieux
Exemplo:
Tetrahedron 1968, 24, 6583.
Exemplos de Clivagem Oxidativa com 
Tetróxido de Ósmio + Periodato de Sódio
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N
Ts
HO
N
Ts
TfO
HO
OH
f
h
N
Ts
HO
HO
OH
g
97%
(2 steps)
72%
Clivagem Oxidativa na Construção Estereosseletiva de Ciclopentanos
N
Ts
HO
OH
N
TsMsO
MsO
N
Ts
(±)-cis-Trikentrin B
i, j k, l
97%
(2 steps)
43%
(2 steps)
Jackson, Banfield, Kerr OL 2005, 7, 1215.
4.5.3. Clivagem Oxidativa com Tetróxido de Rutênio + Periodato de 
Sódio
Exemplos:
JOC 1987, 52, 2875.
Silva Jr, Vasconcelos, Nogueira OL 2008, 10, 1017. 
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4.5.4. Ozonólise
A reação de alquenos com O3 é um método geral e seletivo para a
clivagem de ligações duplas carbono-carbono. Ozônio é um 1,3-dipolo bastante
eletrofílico.
O produto isolado no final depende das condições de work-up.
Mecanismo: 
A primeira etapa da reação é uma cicloadição 1,3-dipolar que fornece um
1,2,3-trioxolano. Depois ocorre uma fragmentação e recombinação levando a um
1,2,4-trioxolano isomérico. Notar que a clivagem do ozônido pode ser redutiva ou
oxidativa.
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Ozonólise – Exemplos com Work-up Oxidativo
Ozonólise – Exemplos com Work-up Redutivo
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Ozonólise – Mais um Exemplo com Work-up Redutivo
JOC 1972, 37, 982.
Alquenos ricos em elétrons são oxidados mais rapidamente do que
alquenos pobres em elétrons. Exemplo:
JACS 1968, 90, 5618.
4.6. Oxidações com SeO2
Exemplo 1 – Oxidação Alílica:
Uma série de regras permite prever onde ocorrerá a oxidação.
Organic Synthesis, Smith, p. 312.
Exemplo 2 – Oxidação de Cetonas e Aldeídos:p ç
Org. Synth. Coll. Vol. 1963, IV, 229.
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4.7. Oxidação de Wacker (ou Reação de Wacker)
A oxidação de alquenos para a correspondente cetona com quantidades
catalíticas de um sal de Pd(II) é conhecida como oxidação de Wacker.
Mecanismo simplificado:
Mecanismo:Mecanismo:
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Alquenos terminais reagem muito mais rapidamente do que alquenos
internos. Ou seja, fatores estéricos predominam em relação aos eletrônicos. A
etapa determinante da velocidade deve ser o ataque nucleofílico.
A oxidação de Wacker é um método eficiente para a preparação de metil
t E lcetonas. Exemplos:
Exemplo adicional na preparação de metil cetonas a partir de alquenos
terminais:
TL 1980, 3587.
Dienos conjugados, tal como 1,3-butadieno, fornecem aldeídos
conjugados como produto.
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Wacker-type Oxidation
Exemplo:
A oxidação industrial de etileno para acetaldeído em uma atmosfera de
oxigênio utilizando PdCl2 e CuCl2 como catalisador é conhecido como Processo
Wacker-Smidt.
Processo Wacker-Smidt
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4.8. Preparação de 2-Hidróxi-Cetonas
Hidroxilação do enolato de cetonas, ésteres e lactonas com MoO5-piridina-
HMPA, que é preparado dissolvendo MoO3 em H2O2, seguido da adição de HMPA.
Este reagente oxida o enolato de aldeídos, cetonas, éteres e lactonas para o
d t d i d hid il dcorrespondente derivado α-hidroxilado.
Vedejs JACS 1974, 96, 5945
Exemplo – Hidroxilação de um aldeído:
Tanis, Nakanishi JACS 1979, 101, 4398.
α-Hidróxi-cetonas podem ser obtidas pela oxidação de silil enol éteres
utilizando uma quantidade catalítica de OsO4 com NMO como oxidante terminal.
Exemplo:
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A funcionalização de ligações carbono-hidrogênio de alcanos tem recebido
grande atenção em química nos últimos anos, incluindo um volume especial do
importante periódico Chemical Society Reviews
4.9. Oxidação Benzílica
Shilov, Shul'pin, Chem. Rev. 1997, 97, 2879; Jia, Kitamura, Fujiwara, Acc. Chem. Res. 2001,
34, 633; Labinger, Bercaw, Nature 2002, 417, 507; Gunay, Theopold, Chem. Rev. 2010, 110,
1060; Gutekunst, Baran, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 1976; Wencel-Delord, Droge, Liu, Glorius,
Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4740.
Uma das reações de funcionalização C-H é a oxidação de posições
benzílicas. Esta transformação é normalmente executada com metais de transição,
onde os mais populares são os derivados de crômio(VI) (principalmente CrO3) e
permanganato de potássio. Existem métodos catalíticos para estas reações.
Catino, Nichols, Choi, Gottipamula, Doyle, OL 2005, 7, 5167; Hamachi, Irie, Katsuki, TL 1996,
37, 4979; Hamada, Irie, Mihara, Hamachi, Katsuki, Tetrahedron 1998, 54, 10017; Nakanishi,
Bolm, Adv. Synth. Cat. 2007, 349, 861; Li, Li, Shi, Tetrahedron 2009, 65, 1856; Muzart, TL
1987, 28, 2131; Chidambaram, Chandrasekaran, JOC 1987, 52, 5048; Choudary, Prasad,
Bhuma, Swapna, JOC 1992, 57, 5841; Noureldin, Zhao, Lee, JOC 1997, 62, 8767; Yamazaki,
OL 1999, 1, 2129; Tusar, Laha, Cecowski, Arcon, Kaucic, Glaser, Microporous and Mesoporous
Materials 2011, 146, 166.
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Exemplo adicionais na oxidação benzílica com
KMnO4 e com CrO3.
A oxidação benzílica também pode ser realizada com iodo hipervalente,
onde o protocolo mais importante é provavelmente o desenvolvido por Nicolaou e
colaboradores, que utiliza o reagente de iodo hipervalente(V) IBX.
O
3 equiv IBX
DMSO, 80 ºC, 12 h
O
70%
N
3 equiv IBX
DMSO, 85 ºC, 24 h
N
O
70%
Nicolaou, Montagnon, Baran, Zhong, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2245.
Nicolaou, Baran, Zhong, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3183.
4. Oxidações QFL-5928 - Síntese Orgânica
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Posteriormente, um método que utiliza quantidades catalíticas de IBX e
oxone, como oxidante terminal foi publicado.
Ojha, Kudugunti, Maddukuri, Kommareddy, Gunna, Dokuparthi, Gottam, Botha,
Parapati, Vinod Synlett 2009, 117.
9 Outros artigos sobre oxidação benzílica que não utilizam metais:
Sil t S l d T t h d 2007 63 2439 Ji Zh S S l tt 2011Silvestre, Salvador Tetrahedron 2007, 63, 2439; Jin, Zhang, Su Synlett 2011,
1435; Zeng, Chen, Middleton, Zhdankin TL 2011, 52, 5652; Catir, Kilic Synlett
2010, 1319; Zhang, Wang, Wang, Wan, Zheng, Wang, Green Chem. 2009, 11,
1973; Shaikh, Emmanuvel, Sudalai JOC 2006, 71, 5043; Dohi, Takenaga, Goto,
Fujioka, Kita JOC 2008, 73, 7365; Cui, Liu, Zhang, Org. Biomol. Chem. 2011, 9,
2258.
Embora a reação de oxidação benzílica tenha sido efetuada com diversos
reagentes diferentes, informações sobre aspectos de regiosseletividade são escassos
na literatura. Tipicamente, foram estudados apenas substratos com um único tipo de
hidrogênio benzílico. Alguns exemplos de oxidação seletiva estão mostrados a seguir.
O
3 equiv [PhIO]n
1 equiv KBr
O
3 equiv NaClO4
TEMPO (5 mol %)
Co(OAc)2.4H2O (1 mol %)
CH2Cl2, 0-5 ºC, 6 h
64%
Rh2(cap)4 (1 mol %)
Synlett 2011, 1435
1 equiv KBr
M-K10, H2O, 80 ºC, 24 h
59%
JOC2008, 73, 7365
( p) ( )
0,5 equiv NaHCO3
5,0 equiv t-BuOOH
DCE , rt, 16 h
33%
MeO
O
MeO
O
MeO
KMnO4/CuSO4.5H2O
CH2Cl2, refluxo, 72 h
85%
O
MeO MeO
O5%
+
JOC 1997, 62, 8767
OL 2005, 7, 5167
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A oxidação de posições benzílicas pode ser realizada de maneira
quimiosseletiva com CrO3. No exemplo a seguir, uma das posições benzílicos é
oxidada preferencialmente a outras duas. Também não foi observada nenhuma
racemização. O oxidante KMnO4 também foi testado, mas a não foi quimiosseletivo.
Bianco, Ferraz, Costa, Costa-Lotufo, Pessoa, de Moraes, Schrems, Pfaltz, Silva Jr.
JOC 2009, 74, 2561.
4.10. Oxidação de Fenóis para Quinonas
Sal de Fremy: nitrosodisulfonato de potássio, (KO3S)2NO.
Ann. Chim. Phys. 1845, 15, 408.
Mecanismo:
Exemplo:
Chem. Ber. 1953, 86, 1036.
Chem. Ber. 1960, 93, 2829.