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Interação Fármaco-Receptor

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Farmacodinâmica
1
Interação fármaco receptor
Em geral, os fármacos são moléculas que interagem com componentes moleculares específicos de um organismo, produzindo alterações bioquímicas e fisiológicas dentro desse organismo.
Os receptores de fármacos são macromoléculas que, através de sua ligação a determinado fármaco, medeiam essas alterações bioquímicas e fisiológicas. 
O sítio de ligação refere-se ao local onde o fármaco liga-se ao receptor. Cada sítio de ligação de fármacos possui características químicas singulares, que são determinadas pelas propriedades específicas dos aminoácidos que compõem o sítio de ligação. A estrutura tridimensional, a forma e a reatividade do sítio, bem como a estrutura inerente, a forma e a reatividade do fármaco, determinam a orientação do fármaco em relação ao receptor e estabelecem a intensidade de ligação entre essas moléculas. 
A ligação fármaco–receptor resulta de múltiplas interações químicas entre as duas moléculas, algumas das quais são bastante fracas (como as forças de van der Waals), enquanto outras são extremamente fortes (como a ligação covalente). A soma total dessas interações proporciona a especificidade da interação fármaco–receptor global. A favorabilidade de uma interação fármaco–receptor é designada como afinidade do fármaco pelo seu sítio de ligação no receptor.
As principais forças que contribuempara a afinidade fármaco–receptor: As forças de van der Waals, que resultam da polaridade induzida em uma molécula em conseqüência da mudança de densidade de seus elétrons, proporcionam uma força fraca de atração para os fármacos e seus receptores. Essa polaridade induzida constitui um componente ubíquo de todas as interações moleculares. A ligação de hidrogênio, mediada pela interação entre átomos de polarização positiva (como o hidrogênio fixado ao nitrogênio ou oxigênio) e átomos de polarização negativa (como o oxigênio, o nitrogênio ou o enxofre), resulta em ligações de força significativa. As ligações de hidrogênio produzem lâminas _ pregueadas e hélices _ em sua estrutura. As interações iônicas, que ocorrem entre átomos de cargas opostas, são mais fortes do que as ligações de hidrogênio, porém menos intensas do que as ligações covalentes. A ligação covalente resulta do compartilhamento de um par de elétrons entre dois átomos em diferentes moléculas. As interações covalentes são tão fortes que, na maioria dos casos, são essencialmente irreversíveis.
Substratos suicidas: são fármacos que modificam seus receptores alvos, quando sua ligação é covalente (irreversível) inativando o receptor, esse receptor inativado é substituído por um novo receptor, porém o fármaco como esta ligado ao receptor inativo não consegue sair e continua no complexo fármaco-receptor.
A estrutura molecular de um fármaco é que determina as propriedades físicas e químicas que contribuem para sua ligação específica ao receptor. Os fatores importantes incluem a hidrofobicidade, o estado de ionização (pKa), a conformação e a estereoquímica da molécula do fármaco. Todos esses fatores combinam-se para estabelecer a complementaridade do fármaco com o sítio de ligação. A capacidade dos fármacos de alterar a forma dos receptores faz com que a ligação de um fármaco a seu receptor sobre a superfície celular possa afetar funções no interior das células. Todos esses fatores — estrutura do fármaco e do receptor, forças químicas que influenciam a interação fármaco–receptor, solubilidade do fármaco na água e na membrana plasmática e função do receptor no seu ambiente celular — conferem especificidade significativa às interações entre fármacos e seus receptores-alvo. Quanto mais restrita a distribuição celular do receptor-alvo de determinado fármaco, maior a probabilidade de o fármaco ser seletivo.
De forma semelhante, embora muitos tipos diferentes de células possam expressar o mesmo alvo molecular para determinado fármaco, o efeito desse fármaco pode diferir nos vários tipos celulares, devido a mecanismos diferenciais de acoplamento receptor–efetor ou a exigências diferenciais do alvo do fármaco nos vários tipos de células. Isso ocorre pelos diferentes tipos de receptores: Acoplados à proteína G (receptores beta-adrenergicos); Acoplados à canais iônicos (receptores nicotínicos); Enzimas transmembranares (receptores tirosina quinases); e nucleares (receptores esteróides).
Canais iônicos: tendem a ser macromoléculas semelhantes a tubos, constituídas por certo número de subunidades protéicas que atravessam a membrana plasmática.
Receptores ligados a proteína G: possuem 7 regiões transmembrana dentro de uma única cadeia polipeptídica. Cada região transmembrana consiste em uma única hélice alfa, e essas hélices alfa estão dispostas em um modelo estrutural característico, que se assemelha em todos os membros dessa classe de receptores. O domínio extracelular dessa classe de proteínas contém habitualmente a região de ligação do ligante, apesar de alguns receptores acoplados à proteína G ligarem ligantes dentro do domínio transmembrana do receptor. No estado de repouso (não-estimulado), o domínio citoplasmático do receptor está ligado de forma não-covalente a uma proteína G, constituída por subunidades alfa e Beta-gama. Com o processo de ativação, a subunidade alfa efetua a troca de GDP por GTP. A seguir, a subunidade alfa-GTP dissocia-se da subunidade beta-gama, e a subunidade alfa ou beta-gama difunde-se ao longo do folheto interno da membrana plasmática para interagir com diversos efetores diferentes. Esses efetores incluem a adenilil ciclase, a fosfolipase C, diversos canais iônicos e outras classes de proteínas. Os sinais mediados pelas proteínas G são habitualmente interrompidos pela hidrólise do GTP a GDP, que é catalisada pela atividade inerente de GTPase da subunidade . Uma das principais funções das proteínas G consiste em ativar a produção de segundos mensageiros, isto é, moléculas de sinalização que transmitem o sinal fornecido pelo primeiro mensageiro — habitualmente um ligante endógeno ou um fármaco exógeno — a efetores citoplasmáticos.
Receptores transmembrana: A terceira classe importante de alvos celulares para fármacos consiste em receptores transmembrana que transduzem uma interação de ligação com ligantes extracelulares numa ação intracelular através da ativação de um domínio enzimático ligado. Esses receptores consistem em proteínas que atravessam uma única vez a membrana, ao contrário do modelo que atravessa sete vezes a membrana encontrado nos receptores acoplados à proteína G.
	Receptores intracelulares: As enzimas constituem um alvo citosólico comum, e muitos fármacos que são dirigidos para enzimas intracelulares produzem seus efeitos ao alterar a produção enzimática de moléculas (processo de transcrição do DNA) sinalizadoras ou metabólicas críticas. Os hormônios esteróides formam uma classe de fármacos lipofílicos que têm a capacidade de sofrer rápida difusão através da membrana plasmática e exercer suas ações através de sua ligação a fatores da transcrição no citoplasma ou no núcleo.
Algumas teorias dos receptores: 
CLARK (1933): Teoria da ocupação; o efeito é proporcional a quantidade de receptores ocupados, o efeito máximo é obtido quando todos os receptores forem ocupados. Essa ocupação é levada em conta pela afinidade entre o fármaco e o receptor, 
ARIENS (1954): introduziu a atividade intrínseca, que é a constante de proporcionalidade, subdividindo os fármacos em Agonista total, onde a atividade intrínseca é igual a 1, Antagonista parcial, onde atividade intrínseca é maior que zero e menor que 1, e Antagonista, onde a atividade intrínseca é igual a zero. Nessa teoria o efeito era dado pela atividade intrínseca vezes o complexo fármaco receptor.
STEPHENSON (1956): concluiu que o efeito é uma função até então desconhecida de um estímulo produzido por uma droga em um tecido, sendo o estímulo (e não o efeito com propunha ARIENS) relacionado com os receptores ligados e com a eficácia da droga.
Assim, a eficácia é o caminho pelo qual diferentes agonistasvariam na sua habilidade, para produzir uma resposta, muitas vezes podendo ocupar a mesma proporção de receptores e produzir efeitos diferentes devido sua eficácia, ou mesmo ocupar menos receptores e ter uma maior eficácia.
FURCHGOTT (1966) definiu a eficácia intrínseca como a unidade quantal para a capacidade de uma droga em iniciar um estímulo a partir de um único receptor. É uma propriedade inerente da droga em comunicar o sinal biológico para o receptor da droga e resultar no efeito biológico.
Sendo assim, a potencia de um agonista depende de sua afinidade e eficácia no tecido
O modelo de dois estados refere-se ao estado dos receptores, que pode ser ativo ou inativo, esse modelo classifica os fármacos como: agonistas totais e parciais, os que tem uma alta afinidade pelos receptores ativos e aumenta a sua proporção; agonistas inversos, tem uma alta afinidade pelos receptores inativos o que reduz a proporção de receptores ativos; antagonistas competitivos, tem afinidade similar entre receptores ativos e inativos e não deslocam o equilíbrio, mas pode antagonizar competitivamente o efeito do agonista.
Algumas drogas apresentam efeitos combinados com outras drogas caracterizados como sinergismo,quando duas ou mais drogas interagem em uma direção, podendo ser por somação (os seus efeitos serão somados e produzem um efeito duplo, um exemplo é a aspirina com paracetamol), potenciação (quando uma droga potencializa o efeito da outra, ou seja, a droga sozinha tem um efeito x e em sinergismo com outra seu efeito potencializa xy, um exemplo, captopril + diurético).
Os antagonistas podem ser classificados como, antagonista químico (inativa o agonista específico ao modificá-lo ou seqüestrá-lo, de modo que o agonista não é mais capaz de ligar-se ao receptor e de ativá-lo, um exemplo é o dimercaprol e o chumbo), antagonista fisiológico (ativa ou bloqueia mais comumente um receptor que medeia uma resposta fisiologicamente oposta àquela do receptor do agonista, um exemplo é a adrenalina e a histamina), antagonista farmacocinético (esse antagonista atua acelerando o metabolismo do agonista, um exemplo é a warfarina e fenobarbital), antagonista competitivo (liga-se reversivelmente ao sítio de um receptor. Ao contrário do agonista, que também se liga ao sítio ativo do receptor, o antagonista competitivo não estabiliza a conformação necessária para a ativação do receptor. Por conseguinte, o antagonista bloqueia a ligação do agonista a seu receptor, enquanto mantém o receptor em sua conformação inativa, um exemplo é a adrenalina e o prazosina), antagonista não competitivo (podem ligar-se ao sítio ativo ou a um sítio alostérico de um receptor O antagonista não-competitivo que se liga ao sítio ativo de um receptor pode fazê-lo de modo covalente ou com afinidade muito alta; em ambos os casos, a ligação é efetivamente irreversível. Como um antagonista irreversivelmente ligado ao sítio ativo não pode ser “superado”, mesmo com altas concentrações do agonista, esse antagonista exibe antagonismo não-competitivo. Um antagonista alostérico não-competitivo atua ao impedir a ativação do receptor, mesmo quando o agonista está ligado ao sítio ativo. O antagonista alostérico exibe antagonismo não-competitivo, independentemente da reversibilidade de sua ligação, visto que esse tipo de antagonista não atua ao competir com o agonista pela sua ligação ao sítio ativo, mas ao impedir a ativação do receptor. Entretanto, a reversibilidade da ligação do antagonista é importante, visto que o efeito de um antagonista irreversível não diminui, mesmo quando o fármaco livre (não-ligado) é eliminado do organismo, enquanto o efeito de um antagonista reversível pode ser “eliminado” com o decorrer do tempo, à medida que se dissocia do receptor, um exemplo é a adrenalina e o nifedipino).
	O gráfico de um antagonista competitivo vai ser mostrar que o fármaco sozinho alcança altas concentrações em pequeno tempo, e com o competitivo o agonista vai necessitar de mais tempo para alcançar a concentração efetiva, porém ao final consegue chegar a concentração efetiva (no caso em mais tempo). Já no não competitivo o antagonista não chegará a concentração necessária, no início vai conseguindo manter a concentração no mesmo tempo, o agonista sozinho e com o não competitivo, porém em um determinado tempo a concentração com o não competitivo vai caindo e não alcança a mesma concentração do agonista sozinho.
Muitos fármacos exibem uma redução dos efeitos com o decorrer do tempo; esse fenômeno é conhecido como taquifilaxia. Em termos farmacológicos, o receptor e a célula tornam-se dessensibilizados à ação do fármaco. Outro mecanismo passível de afetar a resposta celular causada pela ligação fármaco–receptor é denominado refratariedade. Os receptores que assumem um estado refratário após ativação necessitam de um certo período de tempo para que possam ser novamente estimulados. Outros mecanismos celulares exercem efeitos ainda mais profundos, impedindo por completo a estimulação do receptor pelo ligante. Este último fenômeno, denominado inativação, também pode resultar da fosforilação do receptor; neste caso, a fosforilação bloqueia por completo a atividade de sinalização do receptor ou resulta na remoção do receptor da superfície celular.
Esses fenômenos (dessensibilização, refratariedade, tolerância e resistência) podem ser causados por vários mecanismos como: mudança na estrutura do receptor, perda de receptores, esgotamento dos mediadores, degradação metabólica aumentada, adaptação fisiológica.

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