Malária: História e Epidemiologia

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Patologia de Febres Hemorrágicas FMUSP
Malaria
INTRODUÇÃO 
      A Malária é uma doença infecciosa  causada pelo parasita  protozoário unicelular do gênero Plasmodium, e transmitida, entre humanos, por meio da picada de mosquitos do gênero Anopheles.  A Malária afeta os homens ao longo de milênios, de modo que, o histórico da doença confunde-se com a própria história da Medicina.
      A Malária provavelmente originou-se no continente africano, na pré-história, atingindo a Europa e Ásia, com a migração do homem.
      Os primeiros indícios de descrição da Malária estão em textos religiosos e médicos da antiguidade que relacionavam algumas febres sazonais como punição divina, sendo Hipócrates, na Grécia do século V a.C, o  primeiro a descartar superstições, relacionando as doenças febris com a sazonalidade, e locais freqüentados pelos doentes, e a descrever o  quadro clínico e complicações da Malária. No século II d.C., ocorreram  epidemias cíclicas na Grécia, Itália, e outras áreas da Europa, relatadas por médicos gregos e romanos, denominando-a de "Febre romana". Depois da queda do império romano, pouco foi acrescentado ao conhecimento da doença. No século XVI, a Malária chega ao Novo Mundo pelas viagens de colonizadores espanhóis e portugueses. No século XVII, os padres jesuístas observaram o uso de cascas de árvores nativas pelos indígenas da América, para curar doenças febris, levando-a para a Europa em forma de pó - o "pó dos jesuítas", recebendo o nome de Cinchona, em 1735, e em 1820, o seu   princípio ativo foi isolado, o Quinino.
    No século XVIII, a doença recebeu o nome italiano "mal aire", com a teoria do ar insalubre dos "miasmas". Em 1880, Charles Alphonse Laveran, médico francês, observou parasitas da Malária em hemácias humanas, durante seus trabalhos na Argélia. A partir daí, o modo de transmissão, e o ciclo do parasita foi elucidado até o final do século XIX.
      No início do século XX, várias pesquisas foram dedicadas ao controle vetorial, principalmente do Anopheles gambiae, o mosquito do continente africano. Durante a I Guerra Mundial, pesquisadores alemães desenvolveram os antimaláricos sintéticos pamaquina, mepacrina e cloroquina. Em 1942, Paul Muller desenvolveu o inseticida DDT (Dicloro-Difenil-Tricloroetano) de grande potência e grande atividade residual e baixo custo.
       A partir de 1955, a Assembléia Mundial de Saúde e a OMS lançaram a Campanha Mundial de Erradicação da Malária, com o intuito de extinguir a doença. Até o final dos anos 70, a campanha livrou do risco da doença, 53% da população de áreas endêmicas, evitando milhões de mortes, aumentando desenvolvimento sócio-econômico da Ásia, sul e sudeste Europeu, e Américas. Porém, com os anos 80, as crises econômicas, o aumento no custo de inseticidas, e a resistência de  anofelinos a estes, a resistência de parasitas às drogas, e a   deterioração do programa de controle em países pobres, levaram a um aumento no número de casos de Malária, de modo que a estratégia mundial de programas de saúde não é  mais a erradicação, e sim, o controle da morbidade/mortalidade.
EPIDEMIOLOGIA 
       Apesar dos avanços no conhecimento sobre a doença, a Malária continua causar significante morbidade e mortalidade  nas áreas onde é prevalente. Mais de 40% da população mundial vive em áreas endêmicas, compreendendo 105 países, afetando desproporcionalmente os pobres, onde a morbidade e mortalidade são maiores, pelo difícil acesso ao tratamento efetivo.  Não se sabe os números exatos, mas há uma estimativa de 300 a 500 milhões de casos e 1,5 a 2,7 milhões de mortes por ano, decorrentes da Malária. A maioria dos casos (mais de 90%),e das mortes  mortes (90%) ocorrem na África sub-saariana, envolvendo principalmente crianças com menos de 5 anos de idade. Também, gestantes (principalmente primigestas) e indivíduos não imunes, provenientes de áreas não-endêmicas, têm risco maior para Malária grave. Todos os grupos etários estão sob risco de adquirir a doença grave, em caso de epidemias, decorrentes de mudanças ambientais (variações climáticas, projetos agrícolas, minerações, etc), do aumento da população de anofelinos, ou de migrações populacionais (desastres naturais, guerras etc), expondo indivíduos não-imunes à infecção. Entre 25 a 30 milhões de pessoas viajam anualmente para áreas endêmicas, e aproximadamente, entre 10 a 30 mil destes  contraem malária.
    No Brasil, a região endêmica para a Malária é a Amazônia Legal, compreendendo os estados do Acre, Amapá, Amazonas, Maranhão, Mato Grosso, Mato Grosso do Sul, Pará, Rondônia, Roraima e Tocantins.
    No estado de São Paulo, a transmissão natural da doença ocorre em duas regiões geográficas distintas - a primeira, representada pela região da Serra do Mar, ecossistema de Mata Atlântica, encontrando-se  anofelinos  em alta densidade, e a segunda, representada pela Região Oeste do estado, nas áreas  das bacias hidrográficas dos rios Paraná, Paranapanema e São José dos Dourados, onde há a  presença de anofelinos, além do trânsito de portadores da doença provenientes da Região Amazônica, constituindo-se em ponto de atenção para o controle, uma vez que epidemias podem ocorrer, ou a área  tornar-se endêmica para Malária. Porém, mesmo nestas condições, somente um pequeno número de casos é detectado a cada ano. Em 1990 foram registrados  1.798 casos, e a partir de 1996, menos de 300 casos são registrados por ano, sendo que em  2003, ocorreram apenas 242 casos no estado.
O AGENTE ETIOLÓGICO 
    Parasitas do gênero Plasmodium são os responsáveis pela Malária. Apenas 4  de 172 espécies de plasmódios  são infectantes para os humanos. A maioria dos casos, e quase todas as mortes, devem-se à infecção pelo Plasmodium falciparum. Plasmodium vivax, Plasmodium ovale e Plasmodium malariae causam doença menos grave.
    O P. falciparum predomina na África, no Haiti, e na República  Dominicana. No México, na América Central, na América do Sul, no Mediterrâneo, na Ásia e Oceania, tanto o P. falciparum, quanto o P.vivax são endêmicos. Doença causada pelos P. ovale e P. malariae é relativamente rara.
    O agente autóctone do estado de São Paulo é o Plasmodium vivax, produzindo quadros oligossintomáticos.
VETORES 
    O inseto transmissor da malária é um culicídeo do gênero Anopheles, dos sub-gêneros: Anopheles, Cellia,Nyssorhyncus e Kerteszia . É também conhecido como pernilongo, carapanã,ou mosquito-prego. Há cerca de 400 espécies de mosquitos do gênero Anopheles no mundo, mas aproximadamente 60 delas são vetoras sob condições naturais, sendo de importância epidemiológica. No Brasil, a espécie mais importante na transmissão da doença é oAnopheles (Nyssorhynchus) darlingi.  O Anopheles (Kerteszia) gambiae é considerado a espécie mais eficaz de transmissão, sendo  comum na África.
CICLO DE VIDA DO PLASMÓDIO
    O estágio do ciclo de vida do plasmódio no homem é assexuado e começa quando a fêmea do mosquito Anopheles infectada pica a pele humana, injetando, através da saliva, esporozoítos na corrente sanguínea. Essa etapa pode ser chamada de fase exoeritrocítica. Quando os esporozoítos chegam ao fígado, infectando hepatócitos (fase exoeritrocítica  tecidual ) por um período ´médio  de 4 semanas, ocorre maturação destes para a forma de merozoítas (ou esquizontes). Cada esporozoíta pode gerar 30.000 a 40.000 merozoítas. Nas infecções por P. vivax e P. ovaleapenas,  alguns esquizontes podem permanecer dormentes como hipnozoítas por várias semanas a anos, antes de causar  a "recaída  clínica" da doença. 
    Quando ocorre ruptura dos hepatócitos infectados, ocorre liberação de merozoítas na circulação sistêmica, com invasão de eritrócitos  (fase eritrocítica), iniciando  um ciclo de reprodução assexuada. Cada passa por mudanças morfológicas - os trofozoítas, que se dividirá em mais de 32 novos merozoítas, com rutura dos eritrócitos e liberação destes, a cada 48 horas (P. vivax e P. ovale)  ou 72 horas (P. malariae). Na infecção por P.falciparum, este ciclo é temporalmenteerrático. É  neste período de rutura dos eritrócitos que ocorrem os sintomas de febre, calafrios e astenia intensa. 
    Algumas formas sexuadas podem se desenvolver no interior das hemácias- os gametócitos, que são cruciais para perpetuação do ciclo de vida do plasmódio, uma vez que ao serem ingeridos pelo mosquito no momento do repasto sanguíneo, passarão pelo ciclo sexuado de reprodução no intestino médio do vetor, produzindo milhares de esporozoítos, que migrarão para as glândulas salivares , prontos para iniciar um outro ciclo de vida.
FORMAS DE TRANSMISSÃO DA MALÁRIA 
-Transmissão natural: o plasmódio infecta o homem humano pela picada de uma fêmea de anofelinos infectada, portadora de formas infectantes (esporozoítas) na glândula salivar.
-Transmissão induzida : é transmissão que ocorre por meio de  transfusão de sangue, uso compartilhado de agulhas e/ou seringas contaminadas, a malária congênita,  e  através de acidentes de trabalho em pessoal de laboratório ou hospital.
Período de transmissibilidade:  após  8 a 16 dias  do repasto sanguíneo com  o sangue de uma pessoa com malária,  portando gametócitos do plasmódio, a fêmea do anofelino poderá passar a transmitir a doença para outras pessoas através de sua picada . Isto  ocorre a cada dois ou três dias. A transmissão da doença pode continuar por toda a  vida média do inseto, que é de cerca de 30 dias. 
Período de incubação: é o período entre  a picada do mosquito infectado, até o aparecimento dos primeiros sintomas que é, em média, de 15 dias, na maioria dos casos. Podem ocorrer períodos mais curtos ou mais prolongados, como ocorre na Malária por P. vivax e por P. ovale.
RESPOSTA DO HOSPEDEIRO CONTRA O Plasmodium sp
    A resposta humoral exerce papel  essencial na imunidade protetora contra  o plasmódio da Malária. Formam-se anticorpos contra esporozoítas, inibindo a invasão dos hepatócitos; anticorpos contra moléculas expressas na superfície de merozoítos , impedindo a invasão de novas hemácias; anticorpos contra a PfEMP1 (P.falciparum erythrocyte membrane protein 1) expressa na superfície de hemácias infectadas, interferindo com a ligação destas  às células endoteliais de vasos e da placenta, por meio de moléculas de adesão  como ICAM-1, VCAM-1, CD36, e condroitina sulfato A; e finalmente, anticorpos contra  moléculas expressas em  gametócitos, prevenindo  disseminação do parasita, pela contaminação de mosquitos durante o repasto sanguíneo.
    Macrófagos exercem  importante função efetora ao fagocitar  merozoítas,  secretando citocinas pró-inflamatórias, inclusive potentes pirógenos, como IL-1, e o TNF-alfa. Os macrófagos atuam também por meio do sistema reticuloendotelial hepático ,esplênico, e na medula óssea, fagocitando eritrócitos infectados. 
    Células T CD4+ são indispensáveis para a proteção contra o plasmódio no estágio  sanguíneo, pelo suporte à produção de anticorpos pelos linfócitos B e pela secreção de IFN-gama para a ativação de macrófagos, promovendo o clearance de eritrócitos infectados.
    As células T CD8 +  exibem citotoxicidade aos hepatócitos, quando ocorre a maturação de esporozoítas para merozoítas.
    Fatores genéticos do hospedeiro como a anemia falciforme, a talassemia, a deficiência de glicose-6-desidrogenase fosfatase, e a ausência do antígeno Duffy nos glóbulos vermelhos, conferem resistência natural à Malária. 
    Apesar de toda a resposta imune do hospedeiro contra o plasmódio, este exibe diversos mecanismos  de escape, responsável pela sua manutenção no meio e impedindo o desenvolvimento de medidas eficazes para a erradicação da doença, como vacinas. Entre estes mecanismos, incluem-se o próprio parasitismo intracelular, evitando a ação de anticorpos contra esporozoítos e merozoítos livres, além de evitar a ação de células T CD8+ contra merozoítos, uma vez que hemácias não exibem MHC na sua superfície; a aderência a células endoteliais vasculares permite a evasão à fagocitose, que ocorre no baço e fígado; e o polimorfismo e a variação clonal de antígenos do parasita, escapando da resposta humoral específica. Recentes evidências de efeitos imunossupressores do plasmódio em alguns modelos experimentais de Malária têm sido demonstradas, por meio da inibição da maturação de células apresentadoras de antígenos (APC) a outros antígenos, pela ligação do eritrócito expressando PfEMP1 ao CD36 da APC; altos níveis de IL-10 e TGF-beta, pela mudança de epítopos específicos de células-T,  desviando a sinalização destas  para a produção de IL-10 e não IFN-gama, além de o plasmódio ter moléculas homólogas ao trombospondim e moléculas com matriz metaloprotease que podem ativar o TGF-beta. Modelos experimentais de  camundongos com doença grave pelo plasmódio P.yoelii , cepa PyL, têm alta letalidade, com baixa resposta imune ao parasita e não específica, pelo aumento da ativação de células T regulatórias  (CD4+/CD25+), que são imunossupressoras.
APRESENTAÇÃO CLÍNICA
    O quadro clínico da Malária é variável, dependendo se o indivíduo é proveniente ou não de áreas endêmicas, da espécie de plasmódio infectante, uso de medicação profilática, e da resposta imune do hospedeiro, que envolve fatores genéticos.
    Mais de 85% dos viajantes que adquiriram Malária irão apresentar sintomas apenas após o retorno da área endêmica. Os sintomas usualmente surgem dentro de 8 semanas após o retorno, na infecção pelo P.falciparum, enquanto que na infecção pelo P. vivax e P. ovale podem surgir após vários meses, devido  à fase tecidual hepática prolongada (hipnozoítos). Contudo, a maioria das infecções será sintomática dentro de um ano após o retorno, independentemente da espécie infectante. Imigrantes e visitantes de áreas endêmicas  e aqueles que utilizaram  quimioprofilaxia podem ter um período de incubação prolongado e sintomas atenuados. Viajantes em áreas endêmicas para Malária devem procurar  cuidados médicos imediatos, uma vez que subdiagnósticos são comuns, e podem levar a resultados catastróficos pelo desenvolvimento de Malária grave.
    Febre é quase sempre presente, em geral acima de 38?C, de padrão temporal variável (infecções porP.falciparum), raramente como febre terçã (a cada 48 horas , nas infecções por P.vivax e P. ovale) ou febre quartã (infecções por P.malariae). A febre coincide com a rutura de hemácias após um ciclo de reprodução assexuado nos eritrócitos, temporalmente de acordo com a espécie de plasmódio infectante, com liberação de merozoítos na circulação, levando à resposta imune mediada por macrófagos com liberação de citocinas inflamatórias. Outros sintomas comuns são calafrios, astenia intensa, cefaléia, mialgias, tosse e sintomas gastrointestinais como náuseas, vômitos, diarréia ou dor abdominal. Os achados mais comuns no exame físico são febre, esplenomegalia. Icterícia, hepatomegalia e dor à palpação do abdomen são  menos frequentes. A presença de exantema cutâneo e linfoadenomegalia devem sugerir um diagnóstico alternativo ou adicional. 
    Em indivíduos residentes em áreas endêmicas, infecções prévias produzem uma resposta humoral e celular, que não é completamente protetora, uma vez que o plasmódio tem vários mecanismos de evasão à resposta imune do hospedeiro, permitindo infecções repetidas. Contudo, a apresentação clínica entre estes nativos "imunes" é menos severa, com poucos casos graves, com uma significante proporção ( mais de 80%) de casos com parasitemia oligossintomática ou assintomática. Desse modo, a febre não é o melhor indicador de Malária em áreas endêmicas, mas deve sempre  apontá-la  entre os diagnósticos diferenciais de febre. Cefaléia, sensação de frio, artralgias, anemia, esplenomegalia e hepatomegalia são comuns.
    A Malária grave é definida pela Organização Mundial de Saúde quando  o paciente com parasitemia, tem 1 ou mais dos seguintes  parâmetros: prostração (inabilidade de manter-se sentado sem ajuda), rebaixamento do nível de consciência, edema pulmonar ou síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS), convulsões, choque cardiovascular,sangramento anormal, icterícia, hemoglobinúria, ou anemia grave (hemoglobina < 50g/L ou hematócrito < 15%). Prostração e alteração da consciência ocorrem tanto em adultos quanto em crianças; ARDS, convulsões e anemia grave são mais comuns em crianças; enquanto insuficiência renal e icterícia ocorrem mais frequentemente em adultos. Os indivíduos com maiores riscos  de desenvolver essa forma grave são crianças, gestantes de áreas endêmicas, e indivíduos provenientes de áreas não-endêmicas.
    A ARDS é uma lesão pulmonar imune-mediada, que ocorre frequentemente durante o segundo o quarto dia de tratamento, mesmo se a parasitemia está decrescendo. Malária grave usualmente ocorre quando a parasitemia é maior ou igual a 5%, com taxa de mortalidade que excede 20%, mesmo com  tratamento optimizado.
    Outras complicações da Malária incluem  insuficiência  renal aguda, hemólise com anemia grave, coagulação intravascular disseminada. Uma das mais graves complicações afeta o sistema nervoso central, a Malária cerebral, decorrente da oclusão da microvasculatura cerebral, com estado mental alterado, convulsões, e déficits neurológicos focais. A mortalidade é alta (15-25%), e sobreviventes podem ter seqüelas neurológicas. Hipoglicemia pode ocorrer, devido ao consumo de glicose pela alta carga parasitária. Acidose metabólica  láctica pode ocorrer e é grave. Infecções bacterianas superajuntadas podem ocorrer, como pneumonia aspirativa por nível de consciência alterado ou  infecções decorrentes de cuidados intensivos.
    Apesar dos residentes de áreas endêmicas terem menor propensão à Malária grave, estes (principalmente crianças) podem ter complicações  decorrentes de  anemia crônica,  esplenomegalia maciça, causando dor abdominal e disfunção da medula óssea e do sistema imune (esplenonegalia malárica hiperreativa, e linfomas), e síndrome nefrótica por deposição glomerular de imunocomplexos.
DIAGNÓSTICO E ACHADOS LABORATORIAIS DA MALÁRIA
    A alta suspeita clínica e o rápido diagnóstico são importantes para optimizar os resultados do tratamento da Malária.  O padrão-ouro no diagnóstico da infecção continua sendo as colorações de sangue periférico- "gota espessa", coradas com Giemsa, Wright ou Field . Os esfregaços permitem tanto a identificação quanto a quantificação da carga parasitária. Malária só pode ser excluída quando há pelo menos 3 esfregaços negativos dentro de 48 horas de observação da febre. Porém,  o processamento e a interpretação dos esfregaços exigem  equipamento  e treinamento apropriados , fatores que limitam o uso em áreas endêmicas ou não-endêmicas.
    Testes rápidos podem superar os problemas dos esfregaços. Os testes reconhecem proteínas do plasmódio em amostras de gotículas de sangue do paciente, disponíveis apenas para o P.falciparum e P.vivax. Pela persistência de antigenemia por longos períodos, mesmo após o tratamento, os testes rápidos não são recomendados para avaliar a cura. A sensibilidade para detectar a malária por P.falciparum é maior que 90%, mas cai bastante em casos de baixa parasitemia e estes testes não podem ser usados isoladamente para excluir Malária. 
    Polymerase chain reaction (PCR) é sensível (mais de 90%) e altamente específica (quase 100%), e pode detectar níveis muito baixos de parasitas, útil quando o esfregaço é negativo, e é espécie-específica. Porém, pela  inacessibilidade técnica, permanece como instrumento de pesquisa. 
    Métodos sorológicos como o ELISA e a imunofluorescência indireta não têm papel no diagnóstico da Malária aguda. Recentes avanços nos testes para diagnóstico são a PCR real-time, extração de DNA, a coloração com Acridina laranja e a citometria de fluxo.
TRATAMENTO E CONTROLE DA MALÁRIA 
    A malária quando detectada correta e precocemente é uma doença de tratamento bastante simples. Para cada espécie do plasmódio é utilizado medicamento ou associações de medicamentos específicos em dosagens adequadas à situação particular de cada doente, e que deve considerar os padrões de resistência do plasmódio nas diversas regiões endêmicas do mundo. Quando há retardo no diagnóstico, em especial em um caso de infecção por Plasmodium falciparum, graves complicações podem surgir, culminando com o óbito do doente. As drogas utilizadas são a Cloroquina, Atovaquona, Sulfato de quinino, Quinidina, Doxiciclina, Clindamicina, Mefloquina, Primaquina e as  recentes Artemether e Artesunato.
    Os trabalhos de investigação epidemiológica são realizados após o diagnóstico do caso e são baseados na tomada de informações do paciente para que seja possível identificar o local provável de infecção, bem como avaliar a possibilidade de aquisição da Malária pela forma não natural de transmissão. Caso haja a indicação de tratar-se de um caso autóctone no estado de São Paulo, o controle do foco é competência da SUCEN, que realiza o reconhecimento e delimitação da área de foco, pesquisas entomológicas para identificar a espécie de anofelino envolvida, a busca ativa de casos, com coleta de sangue, para exame laboratorial de pessoas que estejam com sintomas da doença.  O uso de inseticidas é avaliado e depende sempre da espécie de vetor, da espécie de plasmódio e do número de casos registrados. Isto tem possibilitado a aplicação racional destas substâncias. 
    Apesar de vários estudos, ainda hoje não existe uma vacina que confira proteção satisfatória contra a malária, devido aos mecanismos genéticos de escape do parasita, como o polimorfismo e a variação clonal de antígenos vacinais. Para se obter algum grau de proteção contra a malária, restam as  medidas de ordem pessoal, como a utilização de repelentes químicos sobre a pele, mosquiteiros sobre as camas ou redes de dormir, telas nas janelas e portas das habitações e evitar a permanência ao ar livre nos horários em que os mosquitos se apresentam em maior quantidade, como o amanhecer (crepúsculo matutino) e o anoitecer (crepúsculo vespertino).
    A Organização Mundial da Saúde e o C.D.C. dos Estados Unidos recomendam a utilização de medicamentos profiláticos para evitar a Malária, aos viajantes antes mesmo da chegada e durante a estadia em áreas malarigênicas. Porém, os medicamentos antimaláricos utilizados para o tratamento da doença, são aplicados em doses menores, e em intervalos semanais, podendo não evitar a aquisição da infecção, além de levar à falsa idéia de segurança, aumentando a chance de exposição aos vetores e, ainda, dificultar a hipótese diagnóstica de malária quando surgirem os sintomas, efeitos colaterais e o desenvolvimento de resistência às drogas de tratamento.
    O "Roll Back Malaria Program ", uma parceria entre  a Organização Mundial de Saúde, o Banco Mundial, o "United Nations Development Programme" e a UNICEF , tem atuado junto aos governos de países endêmicos, ONGs, setores privados e pesquisadores para controlar a Malária, reduzindo a morbidade e mortalidade atribuída. Os 4 componentes principais do programa incluem acesso ao tratamento efetivo, prevenção da Malária durante a gestação, disseminação do uso de mosquiteiros com inseticidas, prevenindo o contato noturno com os vetores, e ações rápidas e efetivas em caso de epidemias.O "Malaria Genome Project"  tem o objetivo de sequenciar  todo o genoma do P.falciparum, que deverá ser útil para identificar alvos antigênicos para o desenvolvimento de vacinas, testes diagnósticos e novas drogas antimaláricas.