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1 Desenvolvimento dos Linfócitos e Rearranjo dos genes dos receptores de antígenos 2 Maturação dos linfócitos Céls precursoras: não apresentam receptores para Ag LB e LT: durante a maturação: receptores para Ag 3 Comprometimento com as linhagens de LB e LT Células tronco pluripotentes na MO: Todas as linhagens de células sanguíneas Recombinação e expressão de genes do receptor de Ag: ● Recombinação somática: grande variabilidade de TCR e Ig ● Sinais de transdução gerados pelos receptores de Ag nos linfócitos Ativação, o que impede a apoptose 4 TCR H H IMUNOGLOBULINAS IgA, IgG, IgD, IgM, IgE V J C D V J C C 5 Variabilidade do TCR A região variável é formada por recombinação somática de segmentos gênicos: V e J (cadeia ) ou V, D e J (cadeia ) 6 Variabilidade do Anticorpo A região variável é formada por recombinação somática de segmentos gênicos: V e J (cadeia leve) ou V, D e J (cadeia pesada) 7 Formação dos genes dos receptores funcionais de Ag dos LB Receptores de Ag ● codificados por genes: ◦ formados por recombinação somática ◦ de nº limitado de segmentos gênicos 8 Variabilidade do TCR Variabilidade do Anticorpo A hipótese de Dreyer e Bennett O controle genético da produção da cadeia leve do Ac é feito por dois genes para o domínio variável e um gene para o domínio constante. Então, VL CL região codificada pelo gene V – existe entre 100 e 200 diferentes genes V. região codificada pelo gene J – existem entre 5 e 10 diferentes genes J. região controlada pelo gene C – pode ser Ck ou Cl. Fonte: www.labimuno.org.br Variabilidade do Anticorpo O controle genético da produção da cadeia pesada do Ac é feito por três genes para o domínio variável e um gene para o domínio constante. Então, VH CH região codificada pelo gene V (45 genes) região codificada pelo gene J (06 genes) região controlada pelo gene C – pode ser Ck ou Cl. Fonte: www.labimuno.org.br região codificada pelo gene D (23 genes) O "truque" por trás da diversidade é a escolha de três segmentos de gene para formar o gene final, a partir de três conjuntos de segmentos, cada um com múltiplas opções de escolha. Fonte: www.labimuno.org.br Rag1 Rag2 O locus responsável pela codificação das regiões variáveis das cadeias leves e pesadas de anticorpos possuem diversos segmentos gênicos, agrupados em regiões denominadas V (variável) e J (junção) na cadeia leve e V, D (diversidade) e J na cadeia pesada Fonte: www.labimuno.org.br 13 Formação dos genes dos receptores funcionais de Ag dos LB e LT clones de linfócitos: combinações dos genes V, D e J Enzimas V(D)J recombinases, RAG1, RAG2 e outras, reparam o DNA Animais que não possuem qualquer dessas enzimas: não produzem linfócitos maduros 14 Maturação dos LB 15 Estágios de maturação dos LT seleção 16 Estágios de maturação dos LT 17 Seleção tímica Seleção positiva Eliminação de receptores não restritos ao MHC Seleção negativa Elimina receptores que interagem com grande avidez com Ag próprios 18 Seleção tímica 19 Seleção tímica Tolerância central Timócitos cujos receptores reconhecem com alta afinidade complexos de Ag-MHC no timo: * Apoptose * Desenvolvimento de LT-Reguladores 20 Tolerância induzida por LTregulatórios (CD4+) LTregulatórios: Expressam CD4 Expressam CD25 (cadeia alfa do receptor de IL-2) Gerados a/p do reconhecimento de Ag próprios (timo e O.L.Periféricos) Não se conhecem as condições especiais que levam à sua geração Impedem a auto-imunidade Ação supressora dessas células: ligada à secreção de citocinas imunossupressoras
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