aula 9 - Ativacao de Linfócito T

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Ativação de LT 
 
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Ativação de LT 
 
 
 Objetivo: 
 
 A partir de LTnaive ou LTmemória (pequeno número): 
 
proliferação, diferenciação => resposta imunológica 
 
 
 
 
 □ Reconhecimento específico 
 
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LT 
 
 Quando um LTvirgem de especificidade correta reconhece 
os complexos peptídeos-MHC e recebe sinais co-
estimuladores concomitantes: LT virgem é ativado 
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Reconhecimento do Ag 
 O reconhecimento do Ag e outros estímulos ativadores 
induzem várias respostas: 
 
 Secreção de citocinas nas células T 
 
 Expansão clonal 
 
 Diferenciação (LTefetores e LTmemória) 
 
 
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Ativação de LT 
 LTnaive reconhecem Ag apresentados por Células Dendríticas 
 
 (Macrófagos, céls dendríticas e LB: ativação de LTefetores) 
 
 Naive: São ativados em órgãos linfóides periféricos (LTefetores 
podem ser ativados fora destes) 
 
 Expansão clonal 
 
 Diferenciação em céls efetoras e de memória 
 
 Migração para o sítio da infecção/inflamação 
 
 P/ativação: 2 sinais + citocinas (APC e LT) 
 (IL15 e IL2) 
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Ativação de LT 
 
 Proliferação de LT em resposta ao Ag: principalmente por 
via de crescimento autócrino (IL-2) 
 
 Mas também por IL-15 (APC) 
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Papel dos co-estimuladores na ativação 
dos LT 
 A via co-estimuladora mais conhecida envolve o B7(1e2) – CD28 
 
 A expressão dos co-estimuladores B7 é regulada e assegura que 
as respostas dos LT sejam iniciadas no tempo e lugar corretos 
 * Expressão do B7: principalmente em APCs ativadas 
 estimulada por adjuvantes 
 
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Co-estimuladores e ativação de LT 
Principal co-estimulador: CD28  B7-1 e B7-2 
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Papel dos co-estimuladores na ativação 
dos LT 
 
 O resultado da ativação do LT é influenciado por um equilíbrio 
entre o acoplamento dos receptores ativadores e inibidores da 
família CD28 (CD28, CTLA-4 e PD-1) 
 
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Outras vias co-estimuladoras 
 A interação do CD40L com o CD40 amplifica as respostas dos 
LT, ativando as APCs. 
• Induz  da expressão de B7 nas APCs 
• Induz  da secreção de citocinas nos LT (principalmente IL-2) 
• Constitui fator estimulador para o LB 
 
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Co-estimuladores e ativação de LT 
 CD40L-CD40: 
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Secreção de IL-2 
A citocina mais importante produzida pelo LT logo após sua 
ativação (2 a 4h após) é a Interleucina 2 
 
É um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação 
 para LT 
 
• Importante na regulação das respostas auto-imunes 
(manutenção dos LTreguladores) 
 
 
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Diferenciação de LTCD4
+ 
• TH1, TH2, TH17 
 
Grupos de citocinas diferenciados 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fatores que influenciam na diferenciação de LTH0 em TH1, TH2, TH17 : 
• citocinas produzidas pelas APCs 
• tipos diferentes de APCs 
• constituição genética do hospedeiro 
 
 
 
TH0 
TH1: 
IFN- 
TH2: 
IL4, IL5, IL10, IL13 
TH17: 
IL17, IL21, IL22 
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Diferenciação de LTCD4
+ 
 
Cada subtipo de célula efetora diferenciada produz citocinas que 
promovem seu próprio desenvolvimento e podem suprimir o 
desenvolvimento de outros subtipos. 
• TH1: IFN- 
 
• TH2: IL4, IL5, IL10, IL13 
 
• TH17: IL17, IL21, IL22 
 
• A diferenciação de cada subtipo é induzida pelos tipos de patógenos 
que cada subtipo possa combater melhor. 
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Diferenciação de LTCD4
+ 
Antígeno 
Céls.Dendríticas 
Macrófagos 
NK 
IL-12 
IFN- 
TH1 
Mastócitos??? 
IL-4 
TH2 
Céls.Dendríticas 
IL-6 
IL-1 
TGF- 
TH17 
microrganismos bactérias 
fungos 
IL-6 
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Diferenciação de LTCD4
+ 
Diferenciação de TH1 
 
A diferenciação do fenótipo TH1 é induzida principalmente pelas 
citocinas IL-12 e IFN- e ocorrem em resposta aos microrganismos que 
ativam as células dendríticas, macrófagos e células NK 
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Diferenciação de LTCD4
+ 
Diferenciação de TH2 
 
A diferenciação do fenótipo TH2 é induzida principalmente pela citocina 
IL-4 e ocorre em resposta a helmintos e alérgenos 
 
Mastócitos??? 
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Diferenciação de LTCD4
+ 
Diferenciação de TH17 
 
Resposta a diversas bactérias e fungos extracelulares 
 
IL6 e IL1 produzida por células dendríticas induz produção de TGF- 
por várias células 
 
TGF-  + IL6 => Diferenciação do LTH0 em TH17 
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Diferenciação de LTCD8
+ 
A ativação completa das células TCD8+ virgens e a sua diferenciação 
em CTLefetores e de memória pode exigir a participação de LTCD4+ 
 
 
Então, LTCD4+ pode fornecer o segundo sinal para a ativação do LTCD8+ 
 
 
A diferenciação em CTLefetor envolve a aquisição de maquinaria para 
destruir as células-alvo 
 
 
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Células T de memória 
Não requer presença de Ag para sobrevivência 
 
CD8: manutenção dependente de IL-15 e IL-7 
 
CD4: manutenção dependente de IL-7 
 
Acumulam-se com a idade 
 
Acumulam-se principalmente no tecido imune associado a 
mucosas 
 
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Células T de memória 
Nº de células de memória é maior do que o Nº de células 
virgens para um mesmo Ag 
 
Expressam níveis elevados de proteínas antiapoptóticas, que 
podem ser responsáveis pela sua sobrevivência prolongada 
 
 
Diferentes níveis de expressão de CCR7: 
• Linfonodos 
• Sítio da infecção/inflamação 
 
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Declínio das respostas da célula T 
 
A eliminação do Ag leva à contração da resposta do LT 
 
Homeostasia do sistema imune