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FARMACOLOGIA I COLINÉRGICOS E COLINESTERÁSICOS SNPS - Colinomiméticos: fármacos utilizados quando se deseja reproduzir os efeitos fisiológicos do sistema PS, utilizando colinérgicos (de ação direta e indireta) e anticolinesterásicos Neurotransmissor: Acetilcolina - não pode ser utilizada clinicamente devido à rapidez com que é degradada pelas AchE Colina + Acetato = Ach → entra na vesícula por contratransporte com H+. Este processo pode ser inibido por ação do Vesamicol Influxo de Ca++ → dá início ao processo de exocitose vesicular, processo este que pode ser inibido por ação da Toxina Butolínica Liberada a Ach, esta atuará em receptores colinérgicos, produzindo os efeitos fisiológicos do PS. Receptores Colinérgicos: Receptores Muscarínicos M1 a M7 (efetuadores): metabotrópicos; associados a ptn G → M1, M3 e M5: ativação da ptn Gq → ativação fosfolipase C → produção de DAG e IGP → ↑Ca++ intra → Efeito excitatório → M2 e M4: ativação da ptn Gi → ↓AMPc e ↑ da permeabilidade do K+ → Efeito Inibitório Receptores Nicotínicos: → N1: gânglios autônomos → N2: placa motora (SN Somático) Colinomiméticos: De Ação Direta: atuação direta nos receptores da Ach → Ativação dos receptores = Agonistas colinérgicos → Para reproduzir um efeito colinérgico, pode-se utilizar agonistas de receptores muscarínicos De Ação Indireta: Inibem a degradação enzimática da Ach na fenda sináptica = Anticolinesterásicos → A utilização da Ach endógena também reproduz efeito PS através do bloqueio da AchE (anticolinesterásicos), que ↑[ ] de Ach na fenda sináptica, aumentando o efeito colinérgico através da maior interação Ach-Receptor. ** A dose terapêutica de um colinérgico ou de um anticolinesterásico provoca efeito em receptor muscarínico, porém, a elevação desta dose pode surtir efeito nicotínico!! AGONISTAS MUSCARÍNICOS: Apresentam semelhança estrutural com a Ach, desta maneira conseguem se ligar a receptores muscarínicos. → Ach e estéres sintéticos da colina: METACOLINA; CARBACOL; BETANECOL → Alcalóides naturais: PILOCARPINA; MUSCARINA; ARECOLINA; OXOTREMORINA OBS.: Qual a vantagem do agonista?? ↑duração de efeito; seletividade muscarínica; resistem a hidrólise Efeitos Colinomiméticos Globo Ocular M3 Contração: m. esficteriano e ciliar - miose e acomodação visual p/ perto ↑secreção lacrimal Coração M2 Bradicardia e Redução da condução A-V Vasos Sanguíneos M3 endotelial libera NO Vasodilatação (↓RVP) Bronquios M3 Broncoconstricção (m. lisa) = reação asmatiforme ↑secreções brônquicas TGI M3 ↑peristalse e ↑secreções Vesícula Biliar M3 Contração da vesícula e vias biliares Bexiga M3 Contração do m. Detrusor e Relaxamento esfincteriano Órgãos Sexuais Masculinos M3 endotelial libera NO Ereção do pênis Glândulas Sudoríparas M3 ↑Secreção generalizadas para perda de calor Pâncreas Exócrin M3 ↑Secreção Medula Adrenal M1 N1 Secreção de adrenalina Glds. Nasofaringeas M3 ↑Secreção Glds. Salivares M3 ↑Secreção (rica em K+ e H2O) OBS. 1: Em pacientes portadores de glaucoma, deve-se provocar a miose, afim de favorecer a drenagem do humor aquoso e diminuir a pressão intraocular. OBS. 2: Na musculatura lisa de vasos não existe inervação PS, porém, o endotélio vascular possui receptores M3. A Ach endógena não realiza efeito sobre esses receptores, esta ação só é possível com a utilização de agonista muscarínico. Como consequência, temos, por ação indireta, uma diminuição da PA. Usos Terapêuticos: Indicação Agonista Atonia gástrica pós-operatória Betanecol (primeira escolha) Íleo paralítico (adinâmico) Betanecol Retenção urinária pós-operatória e pós-parto Betanecol Xerostomia após radiação de cabeça e pescoço Síndrome de Sjögrens (síndrome da secura) Pilocarpina Cevimeline Tratamento do glaucoma de ângulo aberto Crise do glaucoma de ângulo fechado Pilocarpina Doença de Alzheimer estudos para agonistas M1 seletivos CONTRA-INDICAÇÕES EFEITOS ADVERSOS Asma Hipertireoidismo Insuficiência coronariana Doença acidopéptica Rubor Sudorese Cólicas abdominais Salivação Cefaléia (vasodilatação) Dificuldade de acomodação visual OBS. 1: • O hipertireoidismo por si só já favorece arritmias cardíacas e sudorese, se utilizarmos esses agonistas, podemos agravar o quadro. • Insuficiência Coronariana: piora na perfusão coronariana. OBS. 2: Em caso de intoxicação por agonista muscarínico, utilizar ATROPINA, um antagonista muscarínico. ANTICOLINESTERÁSICOS: Tipos de Colinesterase: Colinesterase do Plasma (pseudocolinesterase/butirilcolinesterase): hidrolisa os ésteres da colina, sem função fisiológica conhecida Acetilcolinesterase: ligada à membrana basal na fenda sináptica. Realiza rápida hidrólise da acetilcolina liberada nas sinapses colinérgicas REVERSÍVEIS - menor afinidade IRREVERSÍVEIS (ligação estável) (ORGANOFOSFORADOS)-(VÁRIOS DIAS) AMINAS QUATERNÁRIAS (AÇÃO CURTA) Edrofônio Ambemônio (quase não utilizado mais) CARBAMATOS: (VÁRIAS HORAS) Neostigmina Fisostigmina Piridostigmina Rivastigmina Inseticida Carbamato Aldicarb (chumbinho) DFP Tabun, Sarin, Soman (“gases dos nervos”) Paration Malation TEPP Pesticidas organoclorados: DDT, HCH, BHC Ecotiofato (único com aplicação clínica) OBS.: aminas quaternárias sã usadas no teste de miastenia gravis Carbamato: tem importância farmacológica e toxicológica - sítio de ação: esterásico e aniônico Organofosforado: com exceção do ecotiofato, tem maior importância toxicológica - sítio de ação: esterásico - têm um átomo de P que forma uma ligação estável em sítio esterásico. Esta ligação é praticamente covalente, difícil de ser desfeita espontaneamente. Com o tempo essa ligação pode se tornar covalente. - Em um quadro de intoxicação, deve-se utilizar OXIMAS, pois somente a atropina não consegue reverter o quadro. Mecanismo de Ação: - bloqueia a enzima que degrada a Ach Uso Terapêutico: FÁRMACOS USO ÁLCOOL: Edrofônio Diagnóstico da Miastenia CARBAMATOS: Neostigmina Miastenia e íleo paralítico Piridostigmina Miastenia Ambenônio Miastenia Fisostigmina Glaucoma Demecário Glaucoma ORGANOFOSFORADOS: Ecotiofato Glaucoma * escolher pelo tempo de ação Organofosforados: São derivados orgânicos do Ác. Fosfórico de baixo PM e alta lipossolubilidade. Fosforilam o sítio esteárico. - Compostos lipossolúveis absorvíveis pelo organismo por via cutânea, respiratória e digestiva; Qual a característica do organofosforado que justifique seu efeito sobre o SNC??? Sua lipossolubilidade!! - Exposição inalatória: sintomatologia mais precoce (até 3h após exposição) - Exposição cutânea: sintomatologia em até 12h - Presença de solvente orgânico intensifica a absorção dos anticolinesterásicos Anticolinesterásicos irreversíveis - enzima fosforilada com lenta capacidade de regeneração espontânea. Quanto maior o tempo de exposição, mais estável é o complexo, e mais difícil a regeneração da enzima. “Fenômeno do Aging” Intoxicação por Anticolinesterásicos: - Ach MUITO aumentada na fenda sináptica - exacerbação de efeito fisiológico do sistema PS!! Primeiramente temos os efeitos muscarínicos, posteriormente, os nicotínicos. - Além de ↑Ach, o Anti-AchE pode levar a neurotoxicidade, levando a desmielinização grave de nervos periféricos, culminando em desenvolvimento de fraqueza e perda sensorial. Isso é explicado por uma interação com a esterase específica da mielina. Muscarínicos → Miose; Lacrimejamento; Visão turva; Sudorese; Broncospasmo; Secreções bronquicas; Salivação; Bradicardia; BAV; Incontinência urinária /fecal; Cólicas; Hipotensão Nicotínicos: N2 – Fasciculações, fraqueza muscular , paralisia diafragmática , parada respiratória. N1 – Amento da secreção de catecolaminas pela adrenal (efeito ganglionar não é tão importante)SNC → Ansiedade, fala empastada, delírio, convulsão, coma, depressão respiratória. - Em Relação ao tempo de aparecimento dos sintomas: Síndrome Colinérgica Aguda → Muscarínicos e Nicotínicos Síndrome Intermediária (24 - 96h) → fraqueza muscular da cintura escapular; excitotoxicidade de placa motora; down regulation de N2 Síndrome tardia (após 1 mês de exposição) → neuropatia sensitivo-motora Tratamento da Intoxicação por Organofosforado: • Vias aéreas/ventilação/oxigênio • Retirada das roupas e descontaminação cutânea • Atropina: 4mg ataque IV → 2mg 10/10 min; monitorando a FC e espaçando gradualmente as doses e, finalmente, manter atropinização leve. • Retirar quando passar 2 horas ou mais sem bradicardia • Internar por 72 horas (o quadro pode regredir) PRALIDOXIMA: capaz de regenerar a AchE ligada ao organofosforado. Age deslocando o anticolinesterásico pelo grupamento P, diretamente. Assim, não exercendo função sobre o Carbamato (não apresenta grupamento P). - Se liga ao P, diminuindo sua afinidade pelo sítio esterásico. - Não deve ser administrada sem a realização concomitante da ATROPINA. Intoxicação por Carbamatos: Lavagem gástrica 6-10l de SF 0,9% Carvão ativado 25g em SF 0,9% 4/4 h Atropinização Não usar oximas Geralmente internar por 24 h Uso Terapêutico de Carbamatos: Íleo paralítico e atonia de bexiga Neostigmina Glaucoma Fisostigmina; Ecotiofato Descurarização Neostigmina (prostigmina) Miastenia Gravis Neostigmina; Piridostigmina Ambemônio; Edrofônio (diagnóstico) Intoxicação com drogas anticolinérgicas Fisostigmina Doença de Alzheimer Donepezil; Rivastigmina; Galantamina Tratamento da Miastenia Gravis: - Diagnóstico: Edrofônio para teste (utilizar a atropina ao final) - Doença autoimune em que autoanticorpos destroem receptores N2 da placa motora, resultando em fraqueza na musculatura dos olhos (ptosis), diplopia além de fraqueza muscular generalizada. - Uso Crônico: Piridostugmine 60mg VO 3Xdia (pode associar à atropina para amenizar os efeitos muscarínicos) - Outros tratamentos: corticoide (iminossupressão) e timectomia (tratamento cirúrgico para ↓produção de anticorpos) Glaucoma: Doença crônica causada pelo aumento da pressão intraocular. A elevação da pio (>18mmHg) decorre da redução dos processos de drenagem e/ou do aumento da produção do humor aquoso. - Alteração do campo visual, podendo chegar a cegueira. O humor aquoso é produzido pelo corpo ciliar e drenado nas veias aquosas, pelo canal de Schelemm, onde pode-se apresentar problemas que levarão ao glaucoma. - Glaucoma de âng aberto: aumento na produção de humor aquoso - Glaucoma de âng fechado: drenagem de humor aquoso reduzida (obliteração na íris) Tratamento: ÂNGULO FECHADO ÂNGULO ABERTO: necessita de ↑drenagem CIRÚRGICO (iridectomia a laser) FASE AGUDA: PILOCARPINA (2%) MANITOL(efeito osmótico- IV) INIBIDORES DA ANIDRASE CARBONICA TIMOLOL(colirio,0,5%, 1 gt de 12/12 horas ) CORTICOIDE: colirio, 1 gt 2/2h nas primeiras 24h TIMOLOL INIBIDOR DA ANIDRASE CARBÔNICA (DORZOLAMIDA, BRINZOLAMIDA - colirio 3x dia) PROSTANOIDES: latanoprost, travoprost - colirios, aplicação única diária CANABINÓIDES - TIMOLOL: bloqueador β1 → ↓AMPc → ↓humor aquoso → ↓Pressão Intraocular (PI) Na impossibilidade de utilizar timolol, fazer agonista α2! - APRACONIDINA; BRIMODININA → agonistas α2 → ↓AMPc → ↓humor aquoso → ↓ PI - PILOCARPINA: miose → aumenta o ângulo de drenagem → ↑drenagem do humor aquoso → ↓ PI - MANITOL: diurético osmótico → puxa água dos vasos oculares → ↓humor aquoso → ↓Pressão Intraocular Dentro do Corpo Ciliar há formação constante de ác. carbônico, estimulado pela anidrase carbônica tipo II. Formando então bicarbonato, que vai para o lúmem por meio de um transportador, onde este se acumulará, aumentando a força osmótica e favorecendo a passagem de água → Humor Aquoso - INIBIDOR DA ANIDRASE CARBÔNICA → inibição da produção de humor aquoso. - CANABINÓIDES: agem em receptores CB1 Descurarização: Bloqueador neuromuscular competitivo – grupo dos curares (bloqueio competitivo dos receptores N2 da placa motora). Ao fim do procedimento cirúrgico o paciente está em apnéia devido a paralisia da musculatura respiratória. Faz-se necessário descurarizar o paciente. Anticolinesterásico →↑Ach →desloca curare = descurarização Prostigmine® - Neostigmina (ampola de 1 ml - 0,5 mg/ml) Associada com atropina (0,01 a 0,02 mg/kg) para impedir efeitos muscarínicos sem interferir com o efeito nicotínico
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