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08.COLINÉRGICOS E COLINESTERÁSICOS

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FARMACOLOGIA I
COLINÉRGICOS E COLINESTERÁSICOS
SNPS - Colinomiméticos: fármacos utilizados quando se deseja reproduzir os efeitos fisiológicos do sistema PS, utilizando colinérgicos (de ação direta e indireta) e anticolinesterásicos
Neurotransmissor: Acetilcolina - não pode ser utilizada clinicamente devido à rapidez com que é degradada pelas AchE
Colina + Acetato = Ach → entra na vesícula por contratransporte com H+. Este processo pode ser inibido por ação do Vesamicol
Influxo de Ca++ → dá início ao processo de exocitose vesicular, processo este que pode ser inibido por ação da Toxina Butolínica
Liberada a Ach, esta atuará em receptores colinérgicos, produzindo os efeitos fisiológicos do PS.
Receptores Colinérgicos:
Receptores Muscarínicos M1 a M7 (efetuadores): metabotrópicos; associados a ptn G
→ M1, M3 e M5: ativação da ptn Gq → ativação fosfolipase C → produção de DAG e IGP → ↑Ca++ intra → Efeito excitatório
→ M2 e M4: ativação da ptn Gi → ↓AMPc e ↑ da permeabilidade do K+ → Efeito Inibitório 
Receptores Nicotínicos: → N1: gânglios autônomos
			 → N2: placa motora (SN Somático)
 
Colinomiméticos:
De Ação Direta: atuação direta nos receptores da Ach → Ativação dos receptores = Agonistas colinérgicos
→ Para reproduzir um efeito colinérgico, pode-se utilizar agonistas de receptores muscarínicos
De Ação Indireta: Inibem a degradação enzimática da Ach na fenda sináptica = Anticolinesterásicos 
→ A utilização da Ach endógena também reproduz efeito PS através do bloqueio da AchE (anticolinesterásicos), que ↑[ ] de Ach na fenda sináptica, aumentando o efeito colinérgico através da maior interação Ach-Receptor. 
** A dose terapêutica de um colinérgico ou de um anticolinesterásico provoca efeito em receptor muscarínico, porém, a elevação desta dose pode surtir efeito nicotínico!!
AGONISTAS MUSCARÍNICOS: 
Apresentam semelhança estrutural com a Ach, desta maneira conseguem se ligar a receptores muscarínicos. 
→ Ach e estéres sintéticos da colina: METACOLINA; CARBACOL; BETANECOL
→ Alcalóides naturais: PILOCARPINA; MUSCARINA; ARECOLINA; OXOTREMORINA 
OBS.: Qual a vantagem do agonista?? ↑duração de efeito; seletividade muscarínica; resistem a hidrólise
Efeitos Colinomiméticos
	Globo Ocular
	M3
	Contração: m. esficteriano e ciliar - miose e acomodação visual p/ perto
↑secreção lacrimal
	Coração
	M2
	Bradicardia e Redução da condução A-V
	Vasos Sanguíneos
	M3 endotelial libera NO
	Vasodilatação (↓RVP)
	Bronquios
	M3
	Broncoconstricção (m. lisa) = reação asmatiforme
↑secreções brônquicas
	TGI
	M3
	↑peristalse e ↑secreções
	Vesícula Biliar
	M3
	Contração da vesícula e vias biliares
	Bexiga
	M3
	Contração do m. Detrusor e Relaxamento esfincteriano
	Órgãos Sexuais Masculinos
	M3 endotelial libera NO
	Ereção do pênis
	Glândulas Sudoríparas
	M3
	↑Secreção generalizadas para perda de calor
	Pâncreas Exócrin
	M3
	↑Secreção
	Medula Adrenal
	M1 N1
	Secreção de adrenalina
	Glds. Nasofaringeas
	M3
	↑Secreção
	Glds. Salivares
	M3
	↑Secreção (rica em K+ e H2O) 
OBS. 1: Em pacientes portadores de glaucoma, deve-se provocar a miose, afim de favorecer a drenagem do humor aquoso e diminuir a pressão intraocular. 
OBS. 2: Na musculatura lisa de vasos não existe inervação PS, porém, o endotélio vascular possui receptores M3. A Ach endógena não realiza efeito sobre esses receptores, esta ação só é possível com a utilização de agonista muscarínico. Como consequência, temos, por ação indireta, uma diminuição da PA.
Usos Terapêuticos:
	Indicação
	Agonista 
	Atonia gástrica pós-operatória
	Betanecol (primeira escolha)
	Íleo paralítico (adinâmico)
	Betanecol 
	Retenção urinária pós-operatória e pós-parto
	Betanecol 
	Xerostomia após radiação de cabeça e pescoço
Síndrome de Sjögrens (síndrome da secura)
	Pilocarpina
Cevimeline 
	Tratamento do glaucoma de ângulo aberto
Crise do glaucoma de ângulo fechado 
	Pilocarpina 
	Doença de Alzheimer 
	estudos para agonistas M1 seletivos 
	CONTRA-INDICAÇÕES 
	EFEITOS ADVERSOS 
	Asma 
Hipertireoidismo 
Insuficiência coronariana 
Doença acidopéptica 
	Rubor 
Sudorese 
Cólicas abdominais 
Salivação 
Cefaléia (vasodilatação)
Dificuldade de acomodação visual 
OBS. 1: • O hipertireoidismo por si só já favorece arritmias cardíacas e sudorese, se utilizarmos esses agonistas, podemos agravar o quadro.
	• Insuficiência Coronariana: piora na perfusão coronariana.
OBS. 2: Em caso de intoxicação por agonista muscarínico, utilizar ATROPINA, um antagonista muscarínico.
ANTICOLINESTERÁSICOS: 
Tipos de Colinesterase:
Colinesterase do Plasma (pseudocolinesterase/butirilcolinesterase): hidrolisa os ésteres da colina, sem função fisiológica conhecida
Acetilcolinesterase: ligada à membrana basal na fenda sináptica. Realiza rápida hidrólise da acetilcolina liberada nas sinapses colinérgicas 
	REVERSÍVEIS 
- menor afinidade
	IRREVERSÍVEIS (ligação estável)
(ORGANOFOSFORADOS)-(VÁRIOS DIAS)
	AMINAS QUATERNÁRIAS (AÇÃO CURTA)
Edrofônio 
Ambemônio (quase não utilizado mais)
CARBAMATOS: (VÁRIAS HORAS)
Neostigmina 
Fisostigmina 
Piridostigmina 
Rivastigmina 
Inseticida Carbamato Aldicarb (chumbinho)
	DFP
Tabun, Sarin, Soman (“gases dos nervos”)
Paration 
Malation 
TEPP 
Pesticidas organoclorados: DDT, HCH, BHC 
Ecotiofato (único com aplicação clínica)
OBS.: aminas quaternárias sã usadas no teste de miastenia gravis
Carbamato: tem importância farmacológica e toxicológica
- sítio de ação: esterásico e aniônico
Organofosforado: com exceção do ecotiofato, tem maior importância toxicológica 
- sítio de ação: esterásico
- têm um átomo de P que forma uma ligação estável em sítio esterásico. Esta ligação é praticamente covalente, difícil de ser desfeita espontaneamente. Com o tempo essa ligação pode se tornar covalente.
- Em um quadro de intoxicação, deve-se utilizar OXIMAS, pois somente a atropina não consegue reverter o quadro. 
Mecanismo de Ação: 
- bloqueia a enzima que degrada a Ach
Uso Terapêutico:
	
	FÁRMACOS
	USO
	ÁLCOOL:
	Edrofônio
	Diagnóstico da Miastenia
	CARBAMATOS:
	Neostigmina
	Miastenia e íleo paralítico
	
	Piridostigmina
	Miastenia 
	
	Ambenônio
	Miastenia
	
	Fisostigmina
	Glaucoma
	
	Demecário
	Glaucoma
	ORGANOFOSFORADOS:
	Ecotiofato
	Glaucoma
* escolher pelo tempo de ação
Organofosforados:
São derivados orgânicos do Ác. Fosfórico de baixo PM e alta lipossolubilidade. Fosforilam o sítio esteárico. 
- Compostos lipossolúveis absorvíveis pelo organismo por via cutânea, respiratória e digestiva;
Qual a característica do organofosforado que justifique seu efeito sobre o SNC??? Sua lipossolubilidade!!
- Exposição inalatória: sintomatologia mais precoce (até 3h após exposição)
- Exposição cutânea: sintomatologia em até 12h
- Presença de solvente orgânico intensifica a absorção dos anticolinesterásicos
Anticolinesterásicos irreversíveis - enzima fosforilada com lenta capacidade de regeneração espontânea. Quanto maior o tempo de exposição, mais estável é o complexo, e mais difícil a regeneração da enzima.
“Fenômeno do Aging” 
Intoxicação por Anticolinesterásicos:
- Ach MUITO aumentada na fenda sináptica - exacerbação de efeito fisiológico do sistema PS!! Primeiramente temos os efeitos muscarínicos, posteriormente, os nicotínicos.
- Além de ↑Ach, o Anti-AchE pode levar a neurotoxicidade, levando a desmielinização grave de nervos periféricos, culminando em desenvolvimento de fraqueza e perda sensorial. Isso é explicado por uma interação com a esterase específica da mielina. 
Muscarínicos → Miose; Lacrimejamento; Visão turva; Sudorese; Broncospasmo; Secreções bronquicas; Salivação; Bradicardia; BAV; Incontinência urinária /fecal; Cólicas; Hipotensão
Nicotínicos:	
	N2 – Fasciculações, fraqueza muscular , paralisia diafragmática , parada respiratória.
	N1 – Amento da secreção de catecolaminas pela adrenal (efeito ganglionar não é tão importante)SNC → Ansiedade, fala empastada, delírio, convulsão, coma, depressão respiratória. 
- Em Relação ao tempo de aparecimento dos sintomas: 
Síndrome Colinérgica Aguda → Muscarínicos e Nicotínicos
Síndrome Intermediária (24 - 96h) → fraqueza muscular da cintura escapular; excitotoxicidade de placa 					 motora; down regulation de N2 
Síndrome tardia (após 1 mês de exposição) → neuropatia sensitivo-motora
Tratamento da Intoxicação por Organofosforado:
• Vias aéreas/ventilação/oxigênio
• Retirada das roupas e descontaminação cutânea
• Atropina: 4mg ataque IV → 2mg 10/10 min; monitorando a FC e espaçando gradualmente as doses e, finalmente, manter atropinização leve.
• Retirar quando passar 2 horas ou mais sem bradicardia
• Internar por 72 horas (o quadro pode regredir)
PRALIDOXIMA: capaz de regenerar a AchE ligada ao organofosforado. Age deslocando o anticolinesterásico pelo grupamento P, diretamente. Assim, não exercendo função sobre o Carbamato (não apresenta grupamento P).
- Se liga ao P, diminuindo sua afinidade pelo sítio esterásico.
- Não deve ser administrada sem a realização concomitante da ATROPINA. 
Intoxicação por Carbamatos:
Lavagem gástrica 6-10l de SF 0,9%
Carvão ativado 25g em SF 0,9% 4/4 h
Atropinização
Não usar oximas
Geralmente internar por 24 h
Uso Terapêutico de Carbamatos:
	Íleo paralítico e atonia de bexiga 
	Neostigmina 
	Glaucoma 
	Fisostigmina; Ecotiofato 
	Descurarização 
	Neostigmina (prostigmina) 
	Miastenia Gravis 
	Neostigmina; Piridostigmina
Ambemônio; Edrofônio (diagnóstico) 
	Intoxicação com drogas anticolinérgicas 
	Fisostigmina 
	Doença de Alzheimer 
	Donepezil; Rivastigmina; Galantamina 
Tratamento da Miastenia Gravis:
- Diagnóstico: Edrofônio para teste (utilizar a atropina ao final) 
- Doença autoimune em que autoanticorpos destroem receptores N2 da placa motora, resultando em fraqueza na musculatura dos olhos (ptosis), diplopia além de fraqueza muscular generalizada.
- Uso Crônico: Piridostugmine 60mg VO 3Xdia (pode associar à atropina para amenizar os efeitos muscarínicos)
- Outros tratamentos: corticoide (iminossupressão) e timectomia (tratamento cirúrgico para ↓produção de anticorpos)
Glaucoma: 
Doença crônica causada pelo aumento da pressão intraocular. A elevação da pio (>18mmHg) decorre da redução dos processos de drenagem e/ou do aumento da produção do humor aquoso. 
- Alteração do campo visual, podendo chegar a cegueira.
O humor aquoso é produzido pelo corpo ciliar e drenado nas veias aquosas, pelo canal de Schelemm, onde pode-se apresentar problemas que levarão ao glaucoma. 
- Glaucoma de âng aberto: aumento na produção de humor aquoso
- Glaucoma de âng fechado: drenagem de humor aquoso reduzida (obliteração na íris)
Tratamento: 
	ÂNGULO FECHADO 
	ÂNGULO ABERTO: necessita de ↑drenagem 
	CIRÚRGICO (iridectomia a laser)
FASE AGUDA:
PILOCARPINA (2%)
MANITOL(efeito osmótico- IV)
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBONICA
TIMOLOL(colirio,0,5%, 1 gt de 12/12 horas )
CORTICOIDE: colirio, 1 gt 2/2h nas primeiras 24h 
	TIMOLOL
INIBIDOR DA ANIDRASE CARBÔNICA (DORZOLAMIDA, BRINZOLAMIDA - colirio 3x dia)
PROSTANOIDES: latanoprost, travoprost - colirios, aplicação única diária
CANABINÓIDES 
- TIMOLOL: bloqueador β1 → ↓AMPc → ↓humor aquoso → ↓Pressão Intraocular (PI)
Na impossibilidade de utilizar timolol, fazer agonista α2!
- APRACONIDINA; BRIMODININA → agonistas α2 → ↓AMPc → ↓humor aquoso → ↓ PI
- PILOCARPINA: miose → aumenta o ângulo de drenagem → ↑drenagem do humor aquoso → ↓ PI
- MANITOL: diurético osmótico → puxa água dos vasos oculares → ↓humor aquoso → ↓Pressão Intraocular
Dentro do Corpo Ciliar há formação constante de ác. carbônico, estimulado pela anidrase carbônica tipo II. Formando então bicarbonato, que vai para o lúmem por meio de um transportador, onde este se acumulará, aumentando a força osmótica e favorecendo a passagem de água → Humor Aquoso
- INIBIDOR DA ANIDRASE CARBÔNICA → inibição da produção de humor aquoso.
- CANABINÓIDES: agem em receptores CB1
Descurarização:
Bloqueador neuromuscular competitivo – grupo dos curares (bloqueio competitivo dos receptores N2 da placa motora). 
Ao fim do procedimento cirúrgico o paciente está em apnéia devido a paralisia da musculatura respiratória. Faz-se necessário descurarizar o paciente.
Anticolinesterásico →↑Ach →desloca curare = descurarização 
Prostigmine® - Neostigmina (ampola de 1 ml - 0,5 mg/ml)
Associada com atropina (0,01 a 0,02 mg/kg) para impedir efeitos muscarínicos sem interferir com o efeito nicotínico

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