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FARMACOLOGIA I BLOQUEADORES COLINÉRGICOS - ANTIMUSCARÍNICOS (PS) Protótipo dos antimuscarínicos: ATROPINA! Alguns antidepressivos, antipsicóticos, opióides, anti-histamínicos e afins podem apresentar EFEITO atropínico → efeito adverso. ALCALÓIDES NATURAIS DERIVADOS SEMI-SINTÉTICOS E SINTÉTICOS Atropina (Atropa belladona e Datura stramonium) Escopolamina (Hyocyanmus niger) *derivam de plantas Homatropina; Tropicamida; Ciclopentolato; Pirenzepina (M1); Diciclomina Ipratrópio; Metilatropina; Tiotrópio – (M1/M3); Tolterodina; Benztropina Atropa - "deusa do destino", uso excessivo pode levar a morte Belladona - a midríase era considerado padrão de beleza (Itália) *Sintético - função de alterar algo para melhor. Modificado de acordo com a necessidade/intenção do farmacêutico: ↑ou↓ t1/2; penetração na BHE; seletividade por receptores, lipossolubilidade, etc. Mecanismo de Ação: Bloqueio da atividade colinérgica! Escopolamina ("soro da verdade") é muito mais lipossolúvel que a Atropina → efeito mais prolongado; sedação Como a Atropina atravessa menos a barreira hematoencefálica (BHE), apresenta inicialmente um estado excitatório. Para produzir depressão do SNC, é necessário doses mais elevadas (intoxicação). Local de Ação: sinapse colinérgica Após serem liberadas, a Ach vai interagir com receptores M e N. A ATROPINA, sendo um antimuscarínico, vai bloquear competitivamente os receptores muscarínicos. Exercendo um impedimento ao acesso da Ach a esses receptores. Desta maneira, o antimuscarínico bloqueia as ações parassimpáticas (parassimpáticolítico). A Ach continua sendo liberada, porém, não consegue exercer seu efeito. *Ao pensar em Muscarínicos, não devemos apenas lembrar do parassimpático (via eferente motora visceral), pois também temos estes receptores no SNC, nos núcleos da base, nas áreas do ciclo sono/vigília - sinapses muscarínicas não PS. Para ter efeito central, é preciso atravessar a BHE (aminas terciárias). Efeitos: Um bloqueador não produz efeito (não tem atividade intrínseca), ele IMPEDE que a Ach produza seu efeito! Quanto maior o tônus colinérgico para uma patologia, maior será o efeito do bloqueio (retira-se algo que está aumentado). Ex.: bradicardia de tônus vagal aumentado, a resposta clínica à atropina será maravilhosa. Ex. 2: nos órgãos inervados pelo S e PS, o bloqueio PS acaba por exacerbar o tônus S, devido a quebra do equilíbro S/PS. Desta maneira, os efeitos a seguir decorrem do bloqueio do PS e suas consequências. • No Coração: O receptor M2 está relacionado com a ptn Gi - inibitório. Quando a Ach é liberada para realizar efeito em receptor pós-sináptico, ela interage com M2 pré-sináptico, que é inibitório e tem efeito de reduzir a liberação de Ach. Ao usar o inibidor muscarínico em baixas doses, inicialmente predominará o bloqueio M2 pré-sináptico. Assim pode-se aumentar a liberação de Ach (efeito transitório), enquanto os receptores pós não forem bloqueados. → Em Baixas Doses (<0,5mg): bloqueio M2 pré-sináptico; ↑liberação de Ach e bradicardia transitória. **Cuidado com pacientes bradicárdicos!! → Efeito Terapêutico: bloqueio M2 pós-sináptico; taquicardia sinusal; aceleração da condução AV; sem relevância na contratilidade (↓tônus PS) **Efeitos Nodais! • Nos Vasos Sanguíneos: - Não há efeitos vasculares importantes (vasos não tem inervação PS) - Rubor facial pele quente - Vasodilatação compensatória pelo aumento da temperatura (febre atropínica), em decorrência da redução da sudorese. • Nas Glândulas Exócrinas: bloqueio M3 - Redução das Secreções (xerostomia, xeroftalmia) "a Ach abre o chuveiro e a Atropina fecha" - Sudoríparas (redução dos mecanismos de perda de calor – febre atropínica) - Digestivas (HCl - M1) Quando se interfere com receptor M3 afim de tratar problemas relacionados com a secreção gástrica temos muito efeito colateral, incluindo diminuição da peristalse e gastroparesia, levando a uma estase gástrica e desencadeando outras patologias no TGI. Desta maneira se buscou um fármaco com seletividade para receptor M1 para diminuir a secreção gástrica (Simetidina, Ranitidina). • No Aparelho Urinário: bloqueio M3 (predomínio do tônus Simpático) - relaxamento do detrussor e aumento do tônus do esfíncter vesical (fase de enchimento) - redução do esvaziamento da bexiga; retenção urinária - relaxamento discreto dos ureteres (ef. desejado na litíase/cólica renal, associado a AINES) O uso de atropina bloqueia a hiperatividade do PS quando o m. detrussor se distende - reflexo miccional fica diminuído - a bexiga pode alcançar volumes elevados. - Efeito desejado para pcts com incontinência urinária/enurese - Efeito indesejado para pcts com hiperplasia prostática; pcts inconciêntes, com confusão mental - pct pode fazer bexigoma, tendo necessidade de sonda vesical para esvaziar a bexiga. • No TGI: bloqueio M3 - Redução da motilidade e secreção: constipação; atonia gástrica; íleo adinâmico • No Globo Ocular: bloqueio M3 - midríase - bloqueio da contração esfincteriana da íris (PS). Desejado em exames de fundo de olho, porém causa fotofobia. - cicloplegia - bloqueio da contração do m. ciliar = dificuldade da acomodação visual. - aumento da pressão intraocular - ↓ drenagem do humor aquoso *Colírios midriáticos produzem midríase sem cicloplegia! • Nos Brônquios: bloqueio M3 = - relaxamento da musculatura lisa bronquiolar → broncodilatação • No SNC: mais proeminentes com os fármacos amônio terciário (vários receptores) - Ação anti-tremor (antiparkinsoniano) - Sedação (Escopolamina - “soro da verdade”) - Redução da memória e cognição EFEITOS DOSE-DEPENDENTES DA ATROPINA DOSE (mg) EFEITO 0,5 Bradicardia discreta, leve xerostomia, ↓sudorese 1,0 Intensa xerostomia, sede, taquicardia, discreta midríase 2,0 Taquicardia, palpitações, intensa xerostomia, midríase moderada, ciclopegia 5,0 Todos os sintomas anteriores exacerbados + dificuldade para deglutir e falar, agitação e fadiga, cefaléia, pele seca e quente, ↓peristaltismo intestinal, dificuldade de micção >10,0 Todos os sintomas anteriores exacerbados + pulso rápido e fraco, turvamento visual intenso, inquietação e excitação, alucinações e delírios, coma Efeitos Colaterais: Contra-indicação: - Taquicardia, aumento do MVO2 - Anidrose – febre atropinica - Xerostomia - Xeroftalmia/conjuntivite - ↑ viscosidade secreções brônquicas e ↓atividade mucociliar - infecção respiratória - Constipação – íleo adinâmico - Retenção urinária - Midríase - ↓ reflexo fotomotor = fotofobia - Cicloplegia - Efeitos centrais – comprometimento cognitivo - Taquiarritmias - Angina Pectoris - Fibrilação Atrial - Hiperplasia Prostática - Constipação - Estenose Pilórica - Xerostomia/Xeroftalmia - Glaucoma - Pacientes com Comprometimento de Memória Escolha Do Antimuscarínico: GRUPAMENTO AMÔNIO QUATERNÁRIO FÁRMACOS: Baixa Absorção Oral Baixa Penetração no SNC Baixa Penetração Conjuntival Ação Mais Prolongada Maior Eficácia no TGI ↓efeito sistêmico e colateral! IPRATRÓPIO *asma - inalatória TIOTRÓPIO *asma - inalatória HOMATOPRINA *diarreia METANTELINA *diarreia PROPANTELIN GRUPAMENTO AMÔNIO TERCIÁRIO FÁRMACOS: Grande Penetração Conjuntival Usos em Oftalmologia Grande Penetração no SNC Usos e Pacientes com Parkinson CICLOPENTOLATO TROPICAMIDA BENZTROPINA TRIEXIFENIDIL DICICLOMINA FLAVOXATO SELETIVOS M1 SELETIVOS M2 SELETIVOS M3* (↓efeito central) PIRENZEPINA TELENZEPINA TRIPITRAMINA ZAMIFENACINA DARIFENACINA OXIBUTININA TOLTERODINA SOLIFENACINA MEBEVERINA DICICLOMINA Indicações clínicas: Atropina para bradicardia sinusal pós-IAM. Atividade M2 produz tremor parkinsoniano. Se bloquear esse receptor (droga anti-muscarinica que tem efeito no SNC, Biperideno (Akineton ®)), temosum efeito anti Parkinson, reduzindo tremor e rigidez muscular. Esse bloqueio serve para alivio dos sintomas e não para tratar o Parkinson. Administração de Atropina provoca midríase, útil para exames oftalmológicos como o fundo de olho, além de cicloplegia, não acomodando a visão para perto. Em caso de espasmo (cólica) no TGI, usa-se escopolamina (anti-cinetose). Diarréia se faz atropina ou escopolamina se não for infecciosa. Se for infecciosa, retém material infeccioso e a infecção aumenta. Usa-se ipatróprio (Atrovent ®) na Asma. Usa-se na rinite, para redução de secreção nasal, ou so pré anestésico para evitar o aumento de secreção traqueo-bronquica. Usado na incontinência urinária também, com o nome de Tolterodina Por fim, usa-se atropina para reverter envenenamento por agentes colinesterásicos (fisostigmina, por exemplo). Usos Terapêuticos: - Efeitos mais evidentes em pacientes com tônus colinérgico aumentado - Muitos efeitos colaterais pelo bloqueio inespecífico de receptores muscarínicos - Tenta-se uma seletividade pela via de introdução (ex.: via inalatória para efeito brônquico; colírio para efeito conjuntival) - PARKINSON - CINETOSE - MEDICAÇÃO PRÉ-ANESTÉSICA (QUASE NÃO SE USA MAIS) - CÓLON IRRITÁVEL - ULCERA PÉPTICA (QUASE NÃO SE USA MAIS) - DIARRÉIA - CÓLICA BILIAR - CÓLICA RENAL - ENURESE NOTURNA - INCONTINÊNCIA URINÁRIA - EXAME DE FUNDO DE OLHO (MIDRÍASE) - ASMA BRÔNQUICA /DPOC - BRADICARDIA SINUSAL - BLOQUEIO AV - DESCURARIZAÇÃO - SIALORRÉIA - MEDICAÇÃO PRÉ-ANESTÉSICA - TRABALHO DE PARTO PEMATURO - INTOXICAÇÃO POR ANTICOLINESTERÁSICOS - INTOXICAÇÃO POR COGUMELOS ASMA BRÔNQUICA /DPOC Ipratrópio/Tiotrópio: - Grupamento amônio quaternário são menos absorvidos produzem menos efeitos sistêmicos - Menor interferência com a motilidade ciliar - Usados por via inalatória - Bloqueio M3 do M. Liso bronquiolar - redução do tônus colinérgico broncoconstrictor - Sempre associados à agonistas β2 Asma: - Brometo de Ipratrópio - Ipratrópio + Fenoterol - Ipratrópio + Salbutamol - Brometo de Tiotrópio (Menor efeito M2, Maior T1/2) CÓLICA RENAL Hioscina (Escopolamina) - Hidratação; anti-eméticos; inibidores da COX; opióides - Antimuscarínicos (drogas de 2ª linha pela pequena participação do tônus colinérgico no espasmo da musculatura lisa ureteral) ENURESE NOTURNA/INCONTINÊNCIA URINÁRIA Antimuscarínicos Seletivos M3: Tolterodina; Oxibutinina; Solifenacina - redução da atividade do detrussor e contração do esfíncter vesical, aumentando a capacidade da vesícula e retenção urinária CÓLICA BILIAR AINES, antimuscarínicos (muito pouco eficazes) HIPERMOTILIDADE DO TGI/DIARRÉIA/CÓLON IRRITÁVEL 1ª linha: opióides (loperamida e difenoxilato) Buscopam 2ª linha: antimuscarínicos: Escopolamina; Antimuscarinicos seletivos M3 DISMENORRÉIA 1ª linha: AINES; ibuprofeno (Buscofem) 2ª linha: anitmuscarínicos (Buscopam) TRATAMENTO DAS CONTRAÇÕES UTERINAS PREMATURAS Piperidolato; antimuscarínico; amônio 3 ario Reduz as contrações uterinas. Usado na prevenção do trabalho de parto prematuro VO DESCURARIZAÇÃO Atropina 0,25 mg/ml 1 mg (4 ampolas) IV Usada para proteger contra a hiperatividade muscarínica induzida pela prostigmine Prostigmine 0,50 mg/ml 2 mg (4 ampolas) IV Usada para ↑concentrações de acetilcolina nas fendas sinápticas e deslocar o curare por competição SIALORRÉIA: Escopolamina transdérmica (↓secreção) MEDICAÇÃO PRÉANESTÉSICA: Atropina IV; Escopolamina IV (↓secreção salivar e traqueobrônquica) Intoxicação: Com a atropina, pode-se intoxicar bebendo chá de trombeta (alucinógeno). Excitação, inquietação, desorientação, irritabilidade, alucinação, delírio, seguido de depressão, coma, paralisia medular e morte. A intoxicação pode durar uma semana, pela alta meia vida da atropina. Pode levar a febre atropínica (por causa da inibição da sudorese, pele vermelha e quente); O resumo da intoxicação pode ser dito como “Seco como osso, cego como morcego, vermelho como beterraba, louco como o chapeleiro.” Trata-se com fisostigmina, amina terciária que atravessa a BHE. • Intoxicação por Cogumelo Selvagens (geralmente tem muscarina) - crise colinérgica muscarínica - tto: atropina IV
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