09.BLOQUEADORES MUSCARÍNICOS

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FARMACOLOGIA I
BLOQUEADORES COLINÉRGICOS - ANTIMUSCARÍNICOS (PS)
Protótipo dos antimuscarínicos: ATROPINA! Alguns antidepressivos, antipsicóticos, opióides, anti-histamínicos e afins podem apresentar EFEITO atropínico → efeito adverso.
	ALCALÓIDES NATURAIS
	DERIVADOS SEMI-SINTÉTICOS E SINTÉTICOS
	Atropina (Atropa belladona e Datura stramonium) 
Escopolamina (Hyocyanmus niger) 
*derivam de plantas
	Homatropina; Tropicamida; Ciclopentolato; Pirenzepina (M1); Diciclomina Ipratrópio; Metilatropina; Tiotrópio – (M1/M3); Tolterodina; Benztropina
Atropa - "deusa do destino", uso excessivo pode levar a morte
Belladona - a midríase era considerado padrão de beleza (Itália)
*Sintético - função de alterar algo para melhor. Modificado de acordo com a necessidade/intenção do farmacêutico: ↑ou↓ t1/2; penetração na BHE; seletividade por receptores, lipossolubilidade, etc. 
Mecanismo de Ação:
Bloqueio da atividade colinérgica!
Escopolamina ("soro da verdade") é muito mais lipossolúvel que a Atropina → efeito mais prolongado; sedação 
Como a Atropina atravessa menos a barreira hematoencefálica (BHE), apresenta inicialmente um estado excitatório. Para produzir depressão do SNC, é necessário doses mais elevadas (intoxicação).
Local de Ação: sinapse colinérgica 
Após serem liberadas, a Ach vai interagir com receptores M e N.
	A ATROPINA, sendo um antimuscarínico, vai bloquear competitivamente os receptores muscarínicos. Exercendo um impedimento ao acesso da Ach a esses receptores.
	Desta maneira, o antimuscarínico bloqueia as ações parassimpáticas (parassimpáticolítico).
A Ach continua sendo liberada, porém, não consegue exercer seu efeito.
*Ao pensar em Muscarínicos, não devemos apenas lembrar do parassimpático (via eferente motora visceral), pois também temos estes receptores no SNC, nos núcleos da base, nas áreas do ciclo sono/vigília - sinapses muscarínicas não PS.
Para ter efeito central, é preciso atravessar a BHE (aminas terciárias).
Efeitos:
Um bloqueador não produz efeito (não tem atividade intrínseca), ele IMPEDE que a Ach produza seu efeito! Quanto maior o tônus colinérgico para uma patologia, maior será o efeito do bloqueio (retira-se algo que está aumentado).
Ex.: bradicardia de tônus vagal aumentado, a resposta clínica à atropina será maravilhosa.
Ex. 2: nos órgãos inervados pelo S e PS, o bloqueio PS acaba por exacerbar o tônus S, devido a quebra do equilíbro S/PS. Desta maneira, os efeitos a seguir decorrem do bloqueio do PS e suas consequências.
 
• No Coração: 
O receptor M2 está relacionado com a ptn Gi - inibitório. Quando a Ach é liberada para realizar efeito em receptor pós-sináptico, ela interage com M2 pré-sináptico, que é inibitório e tem efeito de reduzir a liberação de Ach. 
Ao usar o inibidor muscarínico em baixas doses, inicialmente predominará o bloqueio M2 pré-sináptico. Assim pode-se aumentar a liberação de Ach (efeito transitório), enquanto os receptores pós não forem bloqueados.
→ Em Baixas Doses (<0,5mg): bloqueio M2 pré-sináptico; ↑liberação de Ach e bradicardia transitória.
**Cuidado com pacientes bradicárdicos!!
→ Efeito Terapêutico: bloqueio M2 pós-sináptico; taquicardia sinusal; aceleração da condução AV; sem relevância na contratilidade (↓tônus PS) **Efeitos Nodais!
• Nos Vasos Sanguíneos: 
	- Não há efeitos vasculares importantes (vasos não tem inervação PS) 
	- Rubor facial pele quente 
	- Vasodilatação compensatória pelo aumento da temperatura (febre atropínica), em decorrência da redução da sudorese. 
• Nas Glândulas Exócrinas: bloqueio M3
	- Redução das Secreções (xerostomia, xeroftalmia) "a Ach abre o chuveiro e a Atropina fecha"
	- Sudoríparas (redução dos mecanismos de perda de calor – febre atropínica) 
	- Digestivas (HCl - M1)
Quando se interfere com receptor M3 afim de tratar problemas relacionados com a secreção gástrica temos muito efeito colateral, incluindo diminuição da peristalse e gastroparesia, levando a uma estase gástrica e desencadeando outras patologias no TGI. Desta maneira se buscou um fármaco com seletividade para receptor M1 para diminuir a secreção gástrica (Simetidina, Ranitidina). 
• No Aparelho Urinário: bloqueio M3 (predomínio do tônus Simpático)
	- relaxamento do detrussor e aumento do tônus do esfíncter vesical (fase de enchimento)
	- redução do esvaziamento da bexiga; retenção urinária 
	- relaxamento discreto dos ureteres (ef. desejado na litíase/cólica renal, associado a AINES)
O uso de atropina bloqueia a hiperatividade do PS quando o m. detrussor se distende - reflexo miccional fica diminuído - a bexiga pode alcançar volumes elevados.
- Efeito desejado para pcts com incontinência urinária/enurese
- Efeito indesejado para pcts com hiperplasia prostática; pcts inconciêntes, com confusão mental - pct pode fazer bexigoma, tendo necessidade de sonda vesical para esvaziar a bexiga.
• No TGI: bloqueio M3 
	- Redução da motilidade e secreção: constipação; atonia gástrica; íleo adinâmico
• No Globo Ocular: bloqueio M3
	- midríase - bloqueio da contração esfincteriana da íris (PS). Desejado em exames de fundo de olho, porém causa fotofobia.
	- cicloplegia - bloqueio da contração do m. ciliar = dificuldade da acomodação visual. 
	- aumento da pressão intraocular - ↓ drenagem do humor aquoso
*Colírios midriáticos produzem midríase sem cicloplegia!
• Nos Brônquios: bloqueio M3 = - relaxamento da musculatura lisa bronquiolar → broncodilatação 
• No SNC: mais proeminentes com os fármacos amônio terciário (vários receptores)
	- Ação anti-tremor (antiparkinsoniano) 
	- Sedação (Escopolamina - “soro da verdade”) 
	- Redução da memória e cognição
	EFEITOS DOSE-DEPENDENTES DA ATROPINA
	DOSE (mg)
	EFEITO
	0,5
	Bradicardia discreta, leve xerostomia, ↓sudorese
	1,0
	Intensa xerostomia, sede, taquicardia, discreta midríase
	2,0
	Taquicardia, palpitações, intensa xerostomia, midríase moderada, ciclopegia
	5,0
	Todos os sintomas anteriores exacerbados + dificuldade para deglutir e falar, agitação e fadiga, cefaléia, pele seca e quente, ↓peristaltismo intestinal, dificuldade de micção
	>10,0
	Todos os sintomas anteriores exacerbados + pulso rápido e fraco, turvamento visual intenso, inquietação e excitação, alucinações e delírios, coma
	Efeitos Colaterais:
	Contra-indicação:
	- Taquicardia, aumento do MVO2 
- Anidrose – febre atropinica 
- Xerostomia 
- Xeroftalmia/conjuntivite 
- ↑ viscosidade secreções brônquicas e ↓atividade mucociliar - infecção respiratória 
- Constipação – íleo adinâmico 
- Retenção urinária
- Midríase - ↓ reflexo fotomotor = fotofobia 
- Cicloplegia 
- Efeitos centrais – comprometimento cognitivo
	- Taquiarritmias 
- Angina Pectoris 
- Fibrilação Atrial
- Hiperplasia Prostática 
- Constipação 
- Estenose Pilórica 
- Xerostomia/Xeroftalmia 
- Glaucoma 
- Pacientes com Comprometimento de Memória 
Escolha Do Antimuscarínico: 
	GRUPAMENTO AMÔNIO QUATERNÁRIO 
	FÁRMACOS:
	Baixa Absorção Oral 
Baixa Penetração no SNC 
Baixa Penetração Conjuntival 
Ação Mais Prolongada 
Maior Eficácia no TGI
↓efeito sistêmico e colateral!
	IPRATRÓPIO *asma - inalatória
TIOTRÓPIO *asma - inalatória
HOMATOPRINA *diarreia
METANTELINA *diarreia
PROPANTELIN
	GRUPAMENTO AMÔNIO TERCIÁRIO
	FÁRMACOS:
	Grande Penetração Conjuntival 
Usos em Oftalmologia 
Grande Penetração no SNC 
Usos e Pacientes com Parkinson
	CICLOPENTOLATO TROPICAMIDA 
BENZTROPINA TRIEXIFENIDIL 
DICICLOMINA
FLAVOXATO
	SELETIVOS M1
	SELETIVOS M2
	SELETIVOS M3* (↓efeito central)
	PIRENZEPINA 
TELENZEPINA
	TRIPITRAMINA
	ZAMIFENACINA DARIFENACINA 
OXIBUTININA TOLTERODINA 
SOLIFENACINA MEBEVERINA 
DICICLOMINA
Indicações clínicas: Atropina para bradicardia sinusal pós-IAM. Atividade M2 produz tremor parkinsoniano. Se bloquear esse receptor (droga anti-muscarinica que tem efeito no SNC, Biperideno (Akineton ®)), temosum efeito anti Parkinson, reduzindo tremor e rigidez muscular. Esse bloqueio serve para alivio dos sintomas e não para tratar o Parkinson. Administração de Atropina provoca midríase, útil para exames oftalmológicos como o fundo de olho, além de cicloplegia, não acomodando a visão para perto. Em caso de espasmo (cólica) no TGI, usa-se escopolamina (anti-cinetose). Diarréia se faz atropina ou escopolamina se não for infecciosa. Se for infecciosa, retém material infeccioso e a infecção aumenta. Usa-se ipatróprio (Atrovent ®) na Asma. Usa-se na rinite, para redução de secreção nasal, ou so pré anestésico para evitar o aumento de secreção traqueo-bronquica. Usado na incontinência urinária também, com o nome de Tolterodina Por fim, usa-se atropina para reverter envenenamento por agentes colinesterásicos (fisostigmina, por exemplo). 
Usos Terapêuticos:
- Efeitos mais evidentes em pacientes com tônus colinérgico aumentado 
- Muitos efeitos colaterais pelo bloqueio inespecífico de receptores muscarínicos 
- Tenta-se uma seletividade pela via de introdução (ex.: via inalatória para efeito brônquico; colírio para efeito conjuntival)
- PARKINSON								- CINETOSE
- MEDICAÇÃO PRÉ-ANESTÉSICA (QUASE NÃO SE USA MAIS) 		- CÓLON IRRITÁVEL 
- ULCERA PÉPTICA (QUASE NÃO SE USA MAIS) 				- DIARRÉIA 
- CÓLICA BILIAR 							- CÓLICA RENAL 
- ENURESE NOTURNA 							- INCONTINÊNCIA URINÁRIA
- EXAME DE FUNDO DE OLHO (MIDRÍASE) 				- ASMA BRÔNQUICA /DPOC 
- BRADICARDIA SINUSAL 						- BLOQUEIO AV 
- DESCURARIZAÇÃO							- SIALORRÉIA 
- MEDICAÇÃO PRÉ-ANESTÉSICA 					- TRABALHO DE PARTO PEMATURO 
- INTOXICAÇÃO POR ANTICOLINESTERÁSICOS 				- INTOXICAÇÃO POR COGUMELOS
ASMA BRÔNQUICA /DPOC
Ipratrópio/Tiotrópio: 
- Grupamento amônio quaternário são menos absorvidos produzem menos efeitos sistêmicos 
- Menor interferência com a motilidade ciliar
- Usados por via inalatória 
- Bloqueio M3 do M. Liso bronquiolar - redução do tônus colinérgico broncoconstrictor 
- Sempre associados à agonistas β2
Asma:	- Brometo de Ipratrópio 
	- Ipratrópio + Fenoterol 
	- Ipratrópio + Salbutamol 
	- Brometo de Tiotrópio (Menor efeito M2, Maior T1/2)
CÓLICA RENAL
Hioscina (Escopolamina)
- Hidratação; anti-eméticos; inibidores da COX; opióides 
- Antimuscarínicos (drogas de 2ª linha pela pequena participação do tônus colinérgico no espasmo da musculatura lisa ureteral)
ENURESE NOTURNA/INCONTINÊNCIA URINÁRIA
Antimuscarínicos Seletivos M3: Tolterodina; Oxibutinina; Solifenacina 	
- redução da atividade do detrussor e contração do esfíncter vesical, aumentando a capacidade da vesícula e retenção urinária
CÓLICA BILIAR
AINES, antimuscarínicos (muito pouco eficazes)
HIPERMOTILIDADE DO TGI/DIARRÉIA/CÓLON IRRITÁVEL
1ª linha: opióides (loperamida e difenoxilato) Buscopam
2ª linha: antimuscarínicos: Escopolamina; Antimuscarinicos seletivos M3
DISMENORRÉIA
1ª linha: AINES; ibuprofeno (Buscofem)
2ª linha: anitmuscarínicos (Buscopam)
TRATAMENTO DAS CONTRAÇÕES UTERINAS PREMATURAS
Piperidolato; antimuscarínico; amônio 3 ario
Reduz as contrações uterinas. Usado na prevenção do trabalho de parto prematuro VO
DESCURARIZAÇÃO
Atropina 0,25 mg/ml 
1 mg (4 ampolas) IV 
Usada para proteger contra a hiperatividade muscarínica induzida pela prostigmine
Prostigmine 0,50 mg/ml 
2 mg (4 ampolas) IV 
Usada para ↑concentrações de acetilcolina nas fendas sinápticas e deslocar o curare por competição
SIALORRÉIA: Escopolamina transdérmica (↓secreção)
MEDICAÇÃO PRÉANESTÉSICA: Atropina IV; Escopolamina IV (↓secreção salivar e traqueobrônquica)
Intoxicação: Com a atropina, pode-se intoxicar bebendo chá de trombeta (alucinógeno). Excitação, inquietação, desorientação, irritabilidade, alucinação, delírio, seguido de depressão, coma, paralisia medular e morte. A intoxicação pode durar uma semana, pela alta meia vida da atropina. Pode levar a febre atropínica (por causa da inibição da sudorese, pele vermelha e quente); O resumo da intoxicação pode ser dito como “Seco como osso, cego como morcego, vermelho como beterraba, louco como o chapeleiro.” Trata-se com fisostigmina, amina terciária que atravessa a BHE.
• Intoxicação por Cogumelo Selvagens (geralmente tem muscarina)
- crise colinérgica muscarínica
- tto: atropina IV