Anti Inflamatórios Não-Esteroidais

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Anti-inflamatórios não-esteroidais.
CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS AINEs
Várias são as ações terapêuticas dos AINEs; estas podem ser de caráter periférico, como no caso das ações anti-inflamatórias, analgésicas, antitrombóticas e antiendotóxicas, ou podem atuar sobre o sistema nervoso central (SNC), promovendo ação antipirética e também analgésica. Estas ações decorrem, em grande parte, da ação inibitória sobre as enzimas que degradam o ácido araquidônico: a ciclo-oxigenase (COX) e a lipo-oxigenase (LOX).
Os AINEs têm como vantagem sobre os analgésicos opioides o fato de não produzirem sedação ou ataxia, além de permitirem a recuperação mais rápida da anestesia; também não são passíveis de promover tolerância ou dependência farmacológica. 
A ação anti-inflamatória dos AINEs é particularmente importante em processos inflamatórios de tecidos moles, sobretudo o muscular, que, em geral, são os principais responsáveis pela resistência ao movimento das articulações; portanto, são muito utilizados no tratamento dos distúrbios musculoesqueléticos.
Os AINEs são, na maioria, ácidos fracos, possuindo como característica grande afinidade por locais inflamados, cujo pH (baixo), de maneira geral, favorece a alta concentração local destas substâncias. 
O que diferencia as várias formulações comerciais dos AINEs, no que se refere à potência de inibição nos processos inflamatórios, febris e dolorosos, é a sua ação nos diferentes mediadores químicos inflamatórios, a biodisponibilidade, a biotransformação e a eliminação, nas diferentes espécies animais. 
Existem pelo menos dois tipos de COX, que determinam no organismo diferentes funções fisiológicas: a ciclo-oxigenase 1 (COX-1) e a ciclo-oxigenase 2 (COX-2). Os produtos da quebra do ácido araquidônico pela COX-1 levam, preferencialmente, à formação de PG relacionadas com reações fisiológicas renais, gastrintestinais e vasculares, enquanto os produtos originados pela cisão através da COX-2 levam à formação de PG que participam dos eventos inflamatórios, álgicos e térmicos, e no endotélio, atua produzindo PG de ação antitrombótica (PGI2). Mais recentemente, pesquisadores que analisavam cérebros de cães propuseram a existência de uma outra isoforma desta enzima, denominada de ciclo-oxigenase 3 (COX-3).
PRINCIPAIS AINEs UTILIZADOS EM MEDICINA VETERINÁRIA
Derivados do ácido carboxílico
Salicilatos
Ácido acetilsalicílico (AAS) 
O ácido acetilsalicílico apresenta propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas, além de também promover a inibição da agregação plaquetária; não possui ação sobre a produção de superóxidos, atuando somente sobre a dor induzida pela liberação de PGs.
O ácido acetilsalicílico é bem absorvido pelo trato gastrintestinal, pois se apresenta na forma não ionizada no estômago. acterísticas farmacocinéticas distintas nas diferentes espécies animais.
Recomenda-se sua utilização nos casos de dores leves ou moderadas, devido a lesões ou inflamações de pele, dentes ou sistema musculoesquelético. 
Quando administrado por longos períodos, o ácido acetilsalicílico demonstra ação anticancerígena sobre células tumorais colorretais; este efeito está relacionado à ação pró-apoptótica, que ocorre via estimulação do fator kappa B nuclear (NF-κB), o qual se sabe estar envolvido em processos inflamatórios e autoimunes. Por outro lado, a administração prolongada deste medicamento é desaconselhada em animais que apresentam osteoartrite, pois a COX-1 é importante para manter a homeostase do condrócito; portanto, o uso prolongado deste AINE poderá levar à piora do quadro, devido à degradação articular.
Ácidos acéticos
Diclofenaco
Anti-inflamatório de ação equipotente sobre a COX-1 e a COX-2. Possui alta potência anti-inflamatória e analgésica, sendo esses efeitos semelhantes àqueles dos “coxibes”, grupo de AINEs que agem como inibidores seletivos da COX-2. É menos ulcerogênico que o ácido acetilsalicílico e a indometacina nas doses anti-inflamatórias. Experimentalmente, demonstrou ser eficaz quando utilizado no tratamento de miosites e artrite não infecciosa em bovinos e bubalinos, na dose de 1 mg/kg. O diclofenaco também tem demonstrado ação condroprotetora, porém seu uso em cães tem sido restrito, devido ao desenvolvimento de sérios efeitos colaterais, principalmente os relacionados com sangramentos gástricos.
Ácidos propiônicos
Ibuprofeno
Foi a primeira substância do grupo do ácido propiônico a ser desenvolvida e avaliada clinicamente. Em geral, esta classe de anti-inflamatório apresenta propriedades farmacológicas melhores do que as obtidas com a utilização dos derivados do ácido acético. Inibe a COX-1 e a COX-2, além de também inibir a ativação e a agregação de neutrófilos, a geração de radicais livres e a liberação de enzimas lisossomais. Em processos inflamatórios agudos, o ibuprofeno demonstra potência semelhante à fenilbutazona, porém esta característica não ocorre nos processos crônicos. É utilizado no tratamento de infecções de bovinos, principalmente aquelas relacionadas com choques endotóxicos e mastites, e no alívio de dores associadas a processos inflamatórios e adesões pós-cirúrgicas. Não é indicado para uso em pequenos animais, já que possui baixa margem de segurança, devido à longa meia-vida da substância, mesmo em doses terapêuticas, que pode desencadear problemas gastrintestinais e nefrotoxicidade. Recomenda-se que a administração seja realizada por via oral, mas também existem no mercado formulações para uso humano, em forma de gel. Este anti-inflamatório também não é indicado para o tratamento de osteoartroses.
Naproxeno
Este medicamento é indicado para uso em Medicina Veterinária, possuindo propriedades antipiréticas, com ações analgésicas e anti-inflamatórias particularmente potentes; possui como característica valores de doses anti-inflamatórias muito semelhantes às analgésicas. É muito utilizado em equinos, com larga margem de segurança, sendo mais indicado para o tratamento de miosites que a fenilbutazona. Em equinos e suínos, confere meia-vida de cerca de 5 a 6 h. É menos ulcerogênico que o ácido acetilsalicílico e a indometacina nas doses anti-inflamatórias, porém foram observados efeitos colaterais graves em cães, em especial os da raça Beagle e Mongrel. Este fato pode estar relacionado com a meia-vida do anti-inflamatório – que realiza reciclagem êntero-hepática –, cuja duração de 35 a 74 h (dependendo da raça de cão) é longa, quando comparada com a meia-vida de outros AINEs do grupo do ácido carboxílico. Sua utilização em cães deve ser realizada com cautela, recomendando-se a administração da suspensão comercial, pois facilita o cálculo da dose por via oral. Aparentemente também está relacionada com desenvolvimento de fotossensibilização, formação de radicais livres e piora de quadros condrodegenerativos.
Cetoprofeno
É classificado como um inibidor de dupla ação, atuando tanto sobre a COX quanto sobre a LOX, levando ao bloqueio das respostas inflamatórias celulares e vasculares. Esta substância é capaz de antagonizar a ação da bradicinina e exerce ação estabilizadora de membranas. Pode ser tão potente quanto a indometacina em modelos animais, no que diz respeito à atividade anti-inflamatória; entretanto, também se assemelha a esta nos efeitos colaterais. Tem-se mostrado um pouco menos ulcerogênico que o flunixino e a fenilbutazona, porém seu uso não deverá ultrapassar mais de 5 dias consecutivos. Atua rapidamente na obtenção de analgesia e redução do edema, sendo cerca de 50 a 100 vezes mais potente como analgésico que a fenilbutazona; experimentalmente não mostrou ser eficaz no tratamento de edemas cerebrais em gatos. É aprovado para utilização em equinos, para alívio de inflamações e dores relacionadas com problemas musculoesqueléticos e nos casos de cólica, devendo ser administrado por via intravenosa; como é um composto de curta duração, têm sido desenvolvidas formulações de liberação lenta. É uma substância bem tolerada nesta espécie animal. Como este composto tem apresentado pouca ação degenerativasobre as cartilagens, tem sido indicado para uso neste tipo de patologia. O cetoprofeno é outro exemplo de AINE que vem sendo formulado conjuntamente com óxido nítrico, com o objetivo de diminuir os efeitos colaterais normalmente associados a este anti-inflamatório.
Ácido aminonicotínico
Flunixino meglumina
É uma substância aprovada para uso veterinário pela Food and Drug Administration (FDA), podendo ser administrada por via oral ou na forma injetável; apresenta grande ação analgésica e anti-inflamatória em cavalos, sendo o AINE de escolha nos casos de cólica e distúrbios musculoesqueléticos; nestas situações, esta substância se revela, muitas vezes, tão eficaz que poderá dar a falsa sensação de recuperação do animal. Tal fato é relevante no caso do tratamento do estado de choque endotóxico, quando então deve ser utilizada com cautela, e somente no início da terapia. No caso de endotoxemia ou dores de origem desconhecida, a dose preconizada deve ser diminuída para um quarto daquela utilizada no tratamento de processos inflamatórios; este procedimento permite a inibição da produção de eicosanoides, sem mascarar todos os sintomas clínicos. A utilização de AINE nos casos de choque endotóxico é explicada por promover a diminuição dos níveis de eicosanoides, tais como a PGI2 e o TXA2, responsáveis por algumas das alterações cardiovasculares e metabólicas presentes nesta enfermidade. O flunixino meglumina demonstra bons resultados com relação às inflamações oculares. É indicado na terapia de afecções pulmonares como a pneumonia e quando ocorre endotoxemia, em associação com antimicrobianos, aumentando, nesses casos, a sobrevida, principalmente de bezerros doentes. Nesta espécie animal também é indicado no tratamento de mastites por E. coli, gastrenterites, reações anafiláticas e artropatias.
Já foram relatados casos de toxicidade renal aguda em cães que receberam doses terapêuticas, o que demonstra a baixa margem de segurança; nesta espécie animal, o flunixino não deve ser administrado quando o paciente estiver inconsciente, para obtenção de efeitos analgésicos, ou se o animal estiver em recuperação cirúrgica, pois pode causar falha renal em pacientes com diminuição de pressão sanguínea. Em gatos, o flunixino parece estimular indução enzimática, devido à ocorrência de tolerância. Não deve ser administrado junto com alimentos, quando se utiliza a via oral, e, aparentemente, não se mostra tão efetivo como analgésico quando administrado por via intravenosa, podendo mesmo, por esta via, levar a efeitos tóxicos, como ataxia e incoordenação. Aparentemente, parte da ação anti-inflamatória deste AINE se deve à sua ação estimulatória da NF- B, e não somente da inibição da via da COX.
Derivados do ácido enólico
Pirazolonas
Fenilbutazona
Foi primeiramente sintetizada por Stenzl em 1946, e pode ser gerada a partir da lise da fenacetina. Esta substância tem sido utilizada em equinos desde o começo da década de 1950, principalmente nas inflamações ósseas e de articulação, assim como claudicações (preferido ao flunixino), cólicas agudas causadas por endotoxemia e afecções de tecidos moles, devido a sua eficácia e baixo custo; entretanto, oferece pouca margem de segurança nesta espécie animal. Em cães também tem muita aplicação em distúrbios dolorosos, como espasmos musculares devido a anormalidades de discos vertebrais, espondilite anquilosante, osteoartrite e artrites reumáticas. Entretanto, experimentalmente verificou-se que a fenilbutazona é capaz de diminuir a síntese de glicosaminoglicanos em cultura de células, o que pode sugerir uma ação condrodegenerativa. Durante a biotransformação, a fenilbutazona origina dois metabólitos: a oxifembutazona e a hidroxifenilbutazona, sendo a primeira um metabólito farmacologicamente ativo. Juntos, estes metabólitos correspondem a cerca de 25% do total de medicamento administrado no organismo. A oxifembutazona também tem a propriedade de inibir a taxa de metabolização da fenilbutazona, o que ocasiona o aumento da meia-vida desta substância no plasma. Enquanto a meia-vida deste composto em cães e equinos varia de 3 a 8 h, chega a 37 h em bovinos. Em equinos, a duração dos efeitos farmacológicos é de cerca de 8 a 12 h. Esta substância tem a propriedade de diminuir a produção de superóxidos (ação antioxidante), sendo também um inibidor irreversível da COX. A fenilbutazona realiza uma extensa ligação com as proteínas; este fato retarda a absorção do AINE, que, quando ingerido, em vez de ter uma absorção preferencial no estômago, a tem nas porções de intestino delgado e grosso, levando a ulcerações, principalmente em equinos; esta propriedade também desfavorece sua aplicação intramuscular, já que o medicamento se liga à proteína muscular, retardando sua absorção, além de promover dor local. Não deve ser administrado perivascularmente, sob pena de causar flebites e necroses. A fenilbutazona, embora seja muito potente, seu uso contínuo vem sendo associado a distúrbios do trato gastrintestinal, discrasias sanguíneas (agranulocitose e anemia aplástica), hepatotoxicidade e nefropatias em cães. Também tem a capacidade de aumentar a reabsorção de sódio e cloretos, o que a contraindica para pacientes com problemas renais, hepáticos e cardíacos. O uso deste anti-inflamatório em felinos deve ser feito com muita cautela, pois há grande número de relatos de intoxicação nestes animais. Os pôneis não absorvem bem este tipo de substância quando administrada por via oral.
Oxicans
Piroxicam
É bem absorvido por via oral, podendo ser administrado tanto por via sistêmica como topicamente, não correndo o risco de se acumular no organismo de indivíduos idosos ou com insuficiência renal. Os componentes do grupo dos oxicans apresentam em comum o longo período da ação anti-inflamatória, podendo ser administrados apenas 1 vez/dia.O piroxicam tem a propriedade de inibir a formação de superóxidos, além de impedir ativação e agregação de neutrófilos e liberação de enzimas lisossomais. Aparentemente, produz ação analgésica satisfatória em cães. Tem mostrado ação antitumoral em cães, em alguns tipos de cânceres de bexiga urinária, carcinomas de cavidade oral e de pele, sobretudo, quando combinado com quimioterápicos tradicionais. Entretanto, o piroxicam tem sido relacionado com o surgimento de efeitos colaterais mesmo quando administrado nas doses terapêuticas preconizadas; não se recomenda sua administração a felinos.
Meloxicam
É um potente inibidor de TX e PG, com excelentes propriedades antipirética e analgésica, sendo usado para o tratamento de afecções musculoesqueléticas (osteoartrites), bem como pré-cirurgicamente. É considerado inibidor preferencial da COX-2. Enquanto em cães a meia-vida do composto é de cerca de 12 a 36 h, em equinos é de aproximadamente 3 h, em suínos de 4 h e em bovinos de cerca de 13 h. Há estudos que mostram efeito benéfico do seu uso, em felinos, nos casos de cirurgia ortopédica, porém a aplicação prolongada deste medicamento é desaconselhada nesta espécie animal, por seus efeitos tóxicos; portanto, se o uso for por período longo nesta espécie, deve ser empregado em baixas doses. Pode causar vômito, diarreia e inapetência em alguns animais, mas em doses altas relata-se ocorrência de hepatotoxicidade, perfuração de úlcera duodenal, com consequente peritonite e morte. Este medicamento vem também sendo empregado em suínos, principalmente para o tratamento de mastite-metrite e agalaxia, e em equinos, para o tratamento de dor e inflamação associado com cirurgias.
Tenoxicam
Com a administração do medicamento, obtém-se uma rápida analgesia, por cerca de 1 a 2 h, sendo sua meia-vida no homem de cerca de 40 a 100 h. É bem tolerado quando aplicado localmente ou sistemicamente.
Droxicam
Pró-droga; apresenta atividade anti-inflamatória, antipirética e analgésica, registrando-se casos de hipersensibilidade, além de problemas de aumento de acidez estomacal.
Sulfonanilida
Nimesulida
Sua ação farmacológica decorre de sua inibição preferencial da COX-2. Tem sido indicada parautilização em cães e gatos, com administração por via oral ou intravenosa. Atua de forma inibitória sobre as metaloproteinases, sendo indicada para o tratamento de processos osteoartríticos; entretanto, alguns autores citam estar mais relacionada a hepatopatias do que outros AINEs.
Coxibes
O termo coxibes é empregado referindo-se aos AINEs inibidores seletivos da COX-2; esses anti-inflamatórios também apresentam ações analgésicas e antitérmicas; sua comercialização embasou-se, a princípio, no menor potencial ulcerogênico e nefrotóxico em relação aos outros grupos de anti-inflamatórios que inibem indistintamente as várias isoformas da COX. 
Celecoxibe
Composto baseado no 1,5-diaril pirazol, sendo 375 vezes mais seletivo para a COX-2 que para a COX-1. Este produto não tem atuação sobre o TX sérico ou sobre as plaquetas.
Deracoxibe
Tem sido utilizado no tratamento de osteoartrite em cães, porém, diminui as concentrações de líquido sinovial e de PGE2 sanguínea. Efeitos colaterais estão relacionados com a ocorrência de vômito, diarreia e hematoquezia; altas doses podem causar danos renais.
Etoricoxibe
Apresenta alta ação inibitória de COX-2, tendo ação farmacológica comparável ao diclofenaco no alívio de dor na osteoartrite de seres humanos.
Anti-inflamatórios que não atuam pela inibição de eicosanoides
Dimetil sulfóxido (DMSO)
Este é um subproduto do processamento da madeira e da destilação do petróleo. Foi inicialmente empregado como solvente industrial e agora vem sendo muito utilizado como veículo para diversos medicamentos. Após a aplicação tópica ou em mucosas, o DMSO é bem absorvido em cerca de 5 min e distribuído para os diferentes tecidos em um período de 20 min, possuindo a propriedade de carrear consigo substâncias de pequeno peso molecular. Estas características fazem do DMSO uma substância presente em várias formulações farmacológicas. A ação anti-inflamatória do DMSO e do seu metabólito, o dimetil sulfeto, reside na propriedade de remover radicais livres, principalmente hidroxilas. O DMSO também possui propriedades analgésicas (devido à depressão da condução dos impulsos aferentes nervosos, a partir das áreas inflamadas), reduz a agregação plaquetária, protege o endotélio vascular, diminui a formação de trombos, aumenta a perfusão tecidual, melhora a ação estabilizadora de membrana realizada pelos corticosteroides, além de também inibir a quimiotaxia de células inflamatórias. Quando aplicado por via tópica, é rapidamente absorvido, sendo também capaz de penetrar a barreira hematencefálica, diminuindo a produção de PG no SNC. É ainda eficaz quando aplicado por diferentes vias de administração. O DMSO é utilizado principalmente em cães, para alívio de afecções inflamatórias de ouvido, e em equinos, nas afecções inflamatórias de membros, sendo também indicado nos casos de traumas cerebrais e de coluna. Os principais efeitos colaterais descritos para o DMSO são: edema, eritema, desidratação cutânea e prurido, por causa da liberação de histamina. Quando associado a anestésicos, tem sua toxicidade aumentada. Equinos tratados com DMSO poderão apresentar áreas de alopecia, o que poderá predispô-los a infecções cutâneas. Há indícios de que o DMSO realize leve ação inibitória da colinesterase, o que deve alertar o clínico para o perigo do uso concomitante desta substância em animais que tenham sido expostos a agentes organofosforados ou carbamatos. Não se deve usar em animais destinados a consumo, e como também apresenta potencial teratogênico, não deve ser utilizado no primeiro terço da gestação. A utilização prolongada em cães pode levar ao desenvolvimentode cataratas. A aplicação por parte do clínico deve ser cautelosa, com a utilização de luvas de borracha, para evitar absorções cutâneas repetidas do produto.