Revisão sobre hormônios tireoidianos

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Revisão sobre hormônios tireoidianos
Introdução
A glândula tireoide exerce efeitos variados e importantes sobre muitos aspectos da homeostasia metabólica. A maior parte do tecido da tireoide é constituída por células foliculares da tireoide, que produzem e secretam os hormônios tireoidianos clássicos: tiroxina (T4), tri-iodotironina (T3) e triiodotironina reversa (rT3). Estes regulam crescimento, metabolismo e gasto de energia, desde o consumo de oxigênio até a contratilidade cardíaca. As células C parafoliculares da glândula tireoide secretam calcitonina, reguladora da homeostasia mineral do osso. A calcitonina é discutida no Capítulo 31.
As principais doenças da glândula tireoide envolvem o comprometimento do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide normal (ver Capítulo 26). A reposição do hormônio tireoidiano deficiente constitui terapia efetiva e estabelecida para o hipotireoidismo. O tratamento do hipertireoidismo é mais complexo, com opções que incluem fármacos antitireoidianos, iodo radioativo e excisão cirúrgica do tecido anormal. O conhecimento de vias e mecanismos de regulação por retroalimentação da síntese do hormônio da tireoide, bem como das ações deste, possibilita explicar o fundamento lógico do tratamento farmacológico efetivo das doenças da tireoide.
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Fisiologia da glândula tireoide
Síntese e secreção dos hormônios da tireoide
A tireoide é uma glândula endócrina localizada no pescoço, inferior à laringe, e cuja superfície ventral se estende sobre a traqueia. Sua principal função é produzir hormônios tireoidianos, T3 e T4. Estruturalmente, tais hormônios são constituídos por um arcabouço de duas moléculas de tirosina iodadas e unidas por uma ligação éter (Figura 27.1). Uma importante característica estrutural dos hormônios tireoidianos é a posição dos iodos nesse arcabouço. A posição e a orientação relativa dos iodos fixados aos resíduos de tirosina determinam a forma específica do hormônio tireoidiano. A 3, 5, 3′, 5′-tetraiodotironina (tiroxina, T4) tem quatro iodos fixados aos arcabouços de tirosina e constitui a principal forma de hormônio tireoidiano secretado pela glândula tireoide. A 3, 5, 3′-tri-iodotironina (T3) apresenta três iodos. A maior parte da T3 é produzida por 5′ desiodação periférica de T4 (ver adiante). Uma maneira biologicamente inativa de hormônio tireoidiano é a 3, 3′, 5′-tri-iodotironina, também conhecida como tri-iodotironina reversa (rT3) por estar o iodo isolado na tirosina oposta no arcabouço, em relação à T3. No indivíduo normal, o hormônio tireoidiano circulante consiste em cerca de 90% de T4, 9% de T3 e 1% de rT3, estando a maior parte ligada a proteínas plasmáticas (tanto a proteínas de ligação específicas quanto à albumina).
FIGURA 27.1 Estrutura e metabolismo periférico de hormônios da tireoide.Os hormônios tireoidianos são sintetizados a partir de duas moléculas de tirosina fixadas por uma ligação éter. O anel externo é hidroxilado, enquanto o interno liga-se covalentemente à tireoglobulina durante a síntese do hormônio tireoidiano. O iodo é ligado a três ou quatro posições do arcabouço de tirosina, criando vários padrões diferentes de substituição. A tiroxina (T4) apresenta quatro iodos fixados, dois em cada anel. É o hormônio tireoidiano predominante sintetizado pela glândula tireoide. A tri-iodotironina (T3) exibe dois iodos fixados no anel interno, porém apenas um ligado ao externo. Ao contrário, a tri-iodotironina reversa (rT3) tem dois iodos no anel externo, porém apenas um no interno. Durante o metabolismo periférico, a tiroxina sofre desiodação por 5′- desiodases presentes nos tecidos-alvo e no fígado. O padrão de desiodação produz T3 ou rT3. Se o iodo for removido do anel externo, ocorrerá produção de T3 biologicamente ativa. Se for removido do anel interno, será formada a rT3 biologicamente inativa.
O iodeto é um oligoelemento e componente crucial da estrutura do hormônio tireoidiano. As células foliculares da tireoide, que sintetizam e secretam os hormônios tireoidianos, concentram seletivamente o iodeto (I–) por um simportador de Na+/I– localizado na membrana basolateral da célula (Figura 27.2). Esse mecanismo de transporte ativo tem a capacidade de manter o iodeto em concentrações intracelulares de até 500 vezes a concentração do plasma; a maioria dos indivíduos apresenta uma razão entre iodetos da glândula tireoide e do plasma de cerca de 30.
Uma vez no interior das células foliculares da tireoide, o iodeto é transportado através da membrana apical da célula e oxidado concomitantemente pela enzima tireoide peroxidase (Figura 27.2). Essa reação produz um iodeto reativo intermediário, que se acopla a resíduos de tirosina específicos na tireoglobulina. Esta é uma proteína sintetizada pelas células foliculares da tireoide e secretada pela superfície apical no espaço coloide. A tireoide peroxidase também está concentrada na superfície apical, e acredita-se que a geração de iodeto oxidado nessa superfície torne possível a reação do iodeto com resíduos de tirosina nas moléculas de tireoglobulina recém-secretadas. O processo de iodação da tireoglobulina é conhecido como organificação. Esta resulta em moléculas de tireoglobulina que contêm resíduos de monoiodotirosina (MIT) e di-iodotirosina (DIT); esses resíduos de tirosina apresentam um ou dois iodos ligados de modo covalente, respectivamente.
Após a geração de MIT e DIT no interior da tireoglobulina, a tireoide peroxidase também catalisa o acoplamento entre esses resíduos. A ligação de uma MIT com DIT produz T3, enquanto a ligação de duas DIT dá origem a T4. Observe que a maior parte da T3 plasmática é produzida pelo metabolismo de T4 na circulação (ver Metabolismo dos hormônios da tireoide, adiante), e que T3 e T4 nascentes fazem parte da proteína tireoglobulina por meio de ligações covalentes. A seguir, essas moléculas de tireoglobulina são armazenadas no lúmen do folículo, sob forma de coloide.
FIGURA 27.2 Síntese, armazenamento e liberação de hormônio da tireoide. As células foliculares da glândula tireoide concentram iodeto (I–) a partir do plasma, por meio de um simportador de Na+/I– na membrana basolateral. Em reação (denominada organificação) catalisada pela tireoide peroxidase, o iodeto intracelular reage de modo covalente com resíduos de tirosina nas moléculas de tireoglobulina (TG) que se encontram na membrana apical. A adição de um I– à tirosina ocasiona a formação de tirosina monoiodada (MIT); a adição de dois I– à tirosina determina a formação de tirosina di-iodada (DIT). MIT e DIT associam-se de maneira covalente na tireoglobulina, por mecanismo conhecido como acoplamento, também catalisado pela tireoide peroxidase. A tireoglobulina derivada é armazenada sob a forma de coloide no interior dos folículos da glândula tireoide. Ao serem estimuladas pelo TSH, as células foliculares da tireoide efetuam a endocitose do coloide em compartimentos lisossômicos, onde tireoglobulina é degradada, produzindo T4 livre, T3 livre e MIT e DIT desacopladas. T3 e T4 são secretadas no plasma, enquanto MIT e DIT sofrem desiodação intracelular, liberando iodeto livre para uso em nova síntese de hormônios tireoidianos (não ilustrada). A glândula tireoide secreta mais T4 do que T3, embora T4 seja convertida em T3 nos tecidos periféricos.
Quando o hormônio tireoestimulante (discutido adiante) estimula a secreção de hormônio tireoidiano pela glândula tireoide, ocorre endocitose do coloide pelas células foliculares. A tireoglobulina ingerida penetra em lisossomos, onde é digerida por proteases. A digestão proteolítica libera T3, T4, MIT e DIT livres. T3 e T4 são transportadas através da membrana basolateral da célula folicular e penetram no sangue. MIT e DIT livres sofrem rápida desiodação no interior da célula, possibilitando a reciclagem do iodeto para a síntese de novo hormônio tireoidiano.
A maioria dos órgãos endócrinos concomitantemente sintetiza e libera novos hormônios quando ativada, em vez de armazenar grandes quantidades de hormônio precursor. A glândula tireoideé singular entre outras glândulas endócrinas, visto que armazena grandes quantidades de pró-hormônio tireoidiano na forma da tireoglobulina. Não se sabe por que a glândula tireoide mantém essa complexa via de síntese e liberação hormonais; entretanto, por esse processo, é possível manter os hormônios tireoidianos em nível constante no plasma, a despeito das flutuações na disponibilidade de iodeto na dieta.
Metabolismo dos hormônios da tireoide
Em sua maior parte, o hormônio tireoidiano circula ligado a proteínas plasmáticas, notavelmente à globulina de ligação da tireoide (TBG) e à transtiretina. Embora T4 seja o hormônio tireoidiano predominantemente encontrado no sangue, T3 apresenta quatro vezes a atividade fisiológica de T4 nos tecidos-alvo. Parte da T4 sérica é inativada por desaminação, descarboxilação ou conjugação e excreção pelo fígado. Entretanto, a maior parte é desiodada à forma mais ativa T3 em vários locais do corpo. Essa reação é catalisada pela enzima iodotironina 5′-desiodase (Figura 27.1)
Existem três subtipos de desiodase. A 5′-desiodase tipo I, expressa no fígado e nos rins, é importante para converter T4 na maior parte da T3 sérica. A 5′-desiodase tipo II é expressa primariamente na hipófise, no cérebro e na gordura marrom. Essa enzima de localização intracelular converte T4 em T3 localmente. A 5-desiodase tipo III é amplamente responsável pela conversão de T4 em rT3, biologicamente inativa.
A presença de T4 no sangue proporciona um tampão ou reservatório para os efeitos do hormônio tireoidiano. A maior parte da conversão de T4 em T3 ocorre no fígado, e muitos agentes farmacológicos que aumentam a atividade das enzimas hepáticas do citocromo P450 também aumentam a conversão de T4 em T3. Além disso, T4 tem meia-vida plasmática de cerca de 6 dias, enquanto T3, de apenas 1. Como T4 apresenta meia-vida plasmática longa, as alterações nas funções reguladas pelo hormônio tireoidiano, causadas por intervenção farmacológica, são geralmente observadas apenas depois de um período de 1 a 2 semanas, como no caso da Sra. L, descrito na introdução.
Efeitos dos hormônios da tireoide sobre os tecidos-alvo
Os hormônios da tireoide exercem efeitos em praticamente todas as células do organismo. Embora a maioria desses efeitos provavelmente ocorra em nível de transcrição gênica, há evidências crescentes de que tais hormônios também atuam na membrana plasmática. Ambos os modos de ação são mediados pela ligação do hormônio a receptores de hormônio tireoidiano (TR). O hormônio livre penetra na célula por difusão passiva e transporte ativo, sendo este último mediado por carreadores específicos e inespecíficos do hormônio, como ânion orgânico e transportadores monocarboxilados.
Os TR são proteínas que contêm domínios de ligação de hormônio tireoidiano, DNA e dimerização. Existem duas classes de receptores de hormônio tireoidiano, TRα e TRβ. Além disso, tanto TRα quanto TRβ podem ser expressos como múltiplas isoformas. Monômeros de TR podem interagir em reação de dimerização, produzindo homodímeros, ou com outro fator de transcrição, o receptor retinoide X (RXR), formando heterodímeros. Esses dímeros de TR ligam-se a regiões promotoras gênicas e são ativados pela ligação a hormônio tireoidiano. Em seu conjunto, as múltiplas combinações diferentes de TR e a variabilidade de sua distribuição tecidual criam especificidade tecidual para os efeitos dos hormônios tireoidianos.
Na ausência de hormônio, os dímeros de receptores de hormônio tireoidiano associam-se a moléculas correpressoras e ligam-se de modo constitutivo a genes estimulados pelo hormônio tireoidiano (inativando-os). A ligação do hormônio tireoidiano a dímeros TR: RXR ou TR:TR promove a dissociação dos correpressores e o recrutamento de coativadores para o DNA. Por conseguinte, a ligação do hormônio tireoidiano a dímeros TR serve como mecanismo de mudança molecular de inibição para ativação de transcrição gênica (Figura 27.3). O hormônio tireoidiano também atua mediante infrarregulação da expressão gênica por mecanismo dependente de TR, cuja exata natureza ainda não está totalmente elucidada. Por exemplo, esse hormônio é capaz de infrarregular a expressão gênica de TSH, produzindo retroalimentação negativa do hormônio tireoidiano sobre o eixo hipotálamo-hipófise-tireoide (ver Capítulo 26). Evidências crescentes sugerem que o hormônio tireoidiano tem efeitos não genômicos sobre o metabolismo mitocondrial e interage com receptores de membrana plasmática, estimulando a transdução de sinais intracelulares.
O hormônio tireoidiano é importante para o crescimento e o desenvolvimento do sistema nervoso em lactentes. A deficiência congênita desse hormônio resulta em cretinismo, forma de retardo mental grave, porém passível de prevenção. No adulto, tal hormônio regula o metabolismo corporal geral e o dispêndio de energia. As enzimas reguladas pelo hormônio tireoidiano incluem a Na+/K+ ATPase e muitas do metabolismo intermediário, tanto anabólico quanto catabólico. Na presença de altos níveis de hormônio tireoidiano, esse efeito pode acarretar ciclicidade ineficaz e consequente aumento da temperatura corporal – este foi o motivo pelo qual a Sra. L começou a desligar o aquecedor em sua casa.
FIGURA 27.3 Ações do receptor de hormônio tireoidiano. Na ausência de hormônio tireoidiano, o heterodímero de receptor de hormônio tireoidiano (TR):receptor retinoide X (RXR) associa-se a um complexo correpressor, que se liga a regiões promotoras de DNA e inibe a expressão gênica. Na presença de hormônio tireoidiano (T3), o complexo correpressor dissocia-se do heterodímero TR:RXR, coativadores são recrutados, e ocorre transcrição gênica. Esse exemplo demonstra a ação da T3 sobre um heterodímero TR: RXR; todavia, é provável a atuação de mecanismos semelhantes para homodímeros TR:TR. Uma estratégia terapêutica útil no futuro poderá envolver agentes farmacológicos que tenham como alvo correpressores ou coativadores teciduais específicos.
Muitos dos efeitos do hormônio tireoidiano assemelham-se àqueles da estimulação neural simpática, incluindo aumento da contratilidade e da frequência cardíacas, excitabilidade, nervosismo e diaforese (sudorese). Esses sintomas também foram observados na Sra. L – sentia-se sempre nervosa e reagia a pequenas provocações. Por outro lado, os baixos níveis desse hormônio produzem mixedema, estado hipometabólico caracterizado por letargia, ressecamento da pele, voz áspera e intolerância ao frio.
Eixo hipotálamo-hipófise-tireoide
A secreção de hormônio tireoidiano segue um esquema regulador de retroalimentação negativa semelhante ao observado em outros eixos hipotálamo-hipófise-órgãos-alvo (Figura 27.4). O hormônio de liberação da tireotrofina (TRH) é um tripeptídio secretado pelo hipotálamo transportado até a adeno-hipófise pela circulação porta hipotalâmico-hipofisária (ver Capítulo 26). TRH liga-se a um receptor acoplado à proteína G, localizado sobre a membrana plasmática dos tireótropos da adeno-hipófise ou de células produtoras de TSH. Essa ligação estimula uma cascata de transdução de sinais que finalmente promove a síntese e a liberação do hormônio tireoestimulante (TSH). 
	O TSH é o mais importante regulador direto da função da glândula tireoide. Ele estimula cada aspecto conhecido da produção de hormônio tireoidiano, incluindo captação de iodeto, organificação, acoplamento, internalização na tireoglobulina e secreção de hormônio tireoidiano. Além disso, o TSH promove aumento da vascularização e crescimento da glândula tireoide. Em condições patológicas, em que TSH ou um simulador de TSH (ver adiante) é secretado em altos níveis, a glândula tireoide pode aumentar até várias vezes seu tamanho normal, acarretando hipertrofia difusa que lhe é característica, conhecida como bócio, percebida pelo médico da Sra. L quando palpou o pescoço dela.
Ocorre retroalimentação negativa do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide por meio de ações reguladoras do hormônio tireoidiano sobre o hipotálamo e a hipófise. O hormônio secretadodifunde-se nos tireótropos da adeno-hipófise, onde se liga a receptores nucleares de hormônio tireoidiano, ativando-os. Esses receptores ligados inibem a transcrição do gene de TSH e, portanto, a síntese de TSH. O hormônio tireoidiano também apresenta importantes efeitos reguladores sobre o hipotálamo; sua ligação a receptores nas células hipotalâmicas inibe a transcrição do gene que codifica a proteína precursora do TRH.
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Fisiopatologia
A fisiopatologia das doenças da tireoide pode ser compreendida como um distúrbio do eixo fisiológico hipotálamo-hipófise-tireoide. Por exemplo, uma diminuição fisiológica dos hormônios tireoidianos normalmente ativa a síntese e a liberação de TSH, provocando liberação aumentada de hormônios tireoidianos pela glândula tireoide e normalização dos níveis desses hormônios. A patologia da glândula tireoide também pode causar insuficiência de hormônio tireoidiano, que, semelhantemente, diminui a retroalimentação negativa de tal hormônio sobre a liberação de TSH. Embora os níveis de TSH estejam consequentemente elevados, não há aumento na liberação de hormônios tireoidianos, uma vez que a glândula tireoide é incapaz de responder.
FIGURA 27.4 O eixo hipotálamo-hipófise-tireoide na saúde e na doença. A. No eixo normal, o hormônio liberador de tireotrofina (TRH) estimula os tireótropos da adeno-hipófise a liberar o hormônio tireoestimulante (TSH). Este estimula a síntese e a liberação de hormônio tireoidiano pela glândula tireoide. Tal hormônio, além de seus efeitos sobre os tecidos-alvo, inibe a liberação adicional de TRH e TSH pelo hipotálamo e pela adeno-hipófise, respectivamente. B. Na doença de Graves, um autoanticorpo estimulador ativa autonomamente o receptor de TSH na glândula tireoide, resultando em sua sustentada estimulação, aumento dos níveis plasmáticos de hormônio tireoidiano (linhas espessas) e supressão da liberação de TRH e TSH (linhas tracejadas). C. Na tireoidite de Hashimoto, um autoanticorpo destrutivo ataca a glândula tireoide, causando insuficiência desta e diminuição de síntese e secreção de hormônio tireoidiano (linhas tracejadas). Em consequência, não ocorre inibição mediante retroalimentação do hipotálamo e da adeno-hipófise, e os níveis plasmáticos de TSH se elevam (linhas espessas).
As doenças comuns da tireoide são, em sua maioria, mais bem classificadas em afecções que produzem aumento (hipertireoidismo) ou diminuição (hipotireoidismo) da secreção de hormônios tireoidianos. Dentre elas se destacam a doença de Graves e a tireoidite de Hashimoto (Figura 27.4). Acredita-se que ambas tenham origem autoimune; entretanto, a primeira provoca hipertireoidismo, enquanto a segunda, hipotireoidismo.
A doença de Graves demonstra a importância dos níveis plasmáticos de hormônio tireoidiano na regulação da homeostasia do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide. Nessa síndrome, produz-se um autoanticorpo IgG específico para o receptor de TSH, conhecido como imunoglobulina estimulante da tireoide (TsIg). Esse anticorpo atua como agonista, ativando o receptor de TSH e, portanto, estimulando síntese e liberação de hormônio tireoidiano pelas células foliculares da tireoide. Entretanto, ao contrário do TSH, a TsIg não está sujeita a retroalimentação negativa; continua estimulando a função da tireoide, mesmo quando os níveis plasmáticos de hormônio tireoidiano aumentam, atingindo a faixa patológica. Como o autoanticorpo na doença de Graves atua independentemente do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide, ocorre ruptura da homeostasia do hormônio tireoidiano. Surgem os sintomas clínicos de hipertireoidismo, e os exames laboratoriais revelam altos níveis plasmáticos de hormônio tireoidiano, níveis baixos ou indetectáveis de TSH e níveis elevados de TsIg. No caso descrito na introdução, os níveis de TSH da Sra. L estavam baixos, visto que os níveis plasmáticos excessivos de hormônio tireoidiano suprimiram a liberação de TSH pela adeno-hipófise.
Em contrapartida, a tireoidite de Hashimoto provoca destruição seletiva da glândula tireoide. No plasma de pacientes com tireoidite de Hashimoto, podem ser encontrados anticorpos específicos dirigidos contra muitas proteínas da glândula tireoide, incluindo tireoglobulina e tireoide peroxidase. A exemplo da doença de Graves, acredita-se que a etiologia subjacente dessa doença seja autoimune. O curso clínico da tireoidite de Hashimoto envolve destruição inflamatória gradual da glândula tireoide, com consequente desenvolvimento de hipotireoidismo. No início do curso da doença, a destruição das células foliculares da tireoide pode liberar quantidades excessivas de coloide armazenado, ocasionando aumento transitório dos níveis de hormônio tireoidiano. Eventualmente, a glândula é quase totalmente destruída, e surgem sintomas clínicos de hipotireoidismo (p. ex., letargia e diminuição do metabolismo). O tratamento da tireoidite de Hashimoto envolve reposição farmacológica com hormônio tireoidiano sintético oral.
Outras causas de hipotireoidismo e hipertireoidismo são anomalias de desenvolvimento, tireoidite subaguda (de De Quervain) e adenomas e carcinomas da tireoide. Os detalhes das fisiopatologias subjacentes diferem, porém a intervenção farmacológica, em cada caso, baseia-se em determinar se o paciente é hipotireóideo, eutireóideo ou hipertireóideo.
GOLAN, David (ed.). Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia, 3ª edição. Guanabara Koogan, 02/2014. VitalBook file.