Aula 06_Sistema complemento

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Sistema Complemento
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Sistema Complemento
Abrange mais de 30 proteínas circulantes e fixadas na membrana que interagem uma com as outras ou com outras moléculas do sistema imune proporcionando muitas das atividades efetoras da imunidade humoral e da inflamação.
Foi descoberto muitos anos atrás como um componente termosensível do plasma normal que aumenta a opsonização de bactérias pelos Ac. 
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Sistema Complemento
Essas proteínas são proteases que se auto-ativam por clivagem proteolítica.
São chamadas de zimógenos e foram primeiramente encontradas no intestino.
Durante a primeira metade do século XX vários laboratórios dedicaram seus esforços para purificar os componentes do complemento e a medida que iam surgindo eram designados pelo símbolo C com um dígito marcando a ordem de sua descoberta.
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1. opsonização
2. lise
3. quimiotaxia
 As principais funções desempenhadas pelo sistema complemento ativado são:
1. opsonização de partículas;
2. lise de células-alvo;
3. atração de fagócitos (quimiotaxia)
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Vias de Ativação e suas proteínas
A ativação do complemento pode ser considerada como um processo em três etapas: 
		1- Reconhecimento, 
		2- Ativação enzimática, 
		3- expressão de atividades biológicas.
Cada via apresenta proteínas e enzimas exclusivas para as duas primeiras etapas , mas as atividades resultantes são as mesmas para todas as três.
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Vias Alternativa
Foi descoberta como uma segunda via ou via alternativa para a ativação do complemento após a via clássica ter sido definida.
É ativada na ausência do anticorpo e, portanto, é um mecanismo da imunidade inata.
Para ser ativada requer a presença da pré-formada C3b.
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 A ativação do complemento pela Via Alternativa se inicia pela clivagem espontânea do componente C3 sobre as membranas dos microorganismos.
C3
bactéria
C3  C3a + C3b
C3b
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Via Alternativa
C3 é abundante no plasma e o C3b é produzido a uma taxa significativa por clivagem espontânea.
Isto ocorre pela hidrólise espontânea da ligação tioéster em C3 para formar C3 (H2O) que tem uma conformação alterada, permitindo sua união à proteína plasmática fator B.
O fator B é clivado pelo fator D gerando: Ba e Bb 
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Via Alternativa
Bb permanece associado ao C3(H2O) originando o complexo C3(H2O)Bb, esse complexo é uma C3 convertase em fase fluida e embora seja formado em pequenas quantidades pode clivar muitas moléculas de C3 em C3a e C3b.
A maioria do C3b é inativada por hidrólise outros podem se ligar a grupos tioéster nas células hospedeiras ou nos patógenos.
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Via Alternativa
Quando C3b se liga às células do hospedeiro inúmeras proteínas reguladoras presentes no plasma e nas células hospedeiras combinam-se para prevenir as etapas posteriores de ativação do complemento.
Essas proteínas interagem com C3b e previnem a formação da C3 convertase ou promovem sua rápida dissociação.
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Via Alternativa
Proteínas protetoras do hospedeiro:
receptor do complemento 1 (CR1)
fator de aceleração do decaimento( DAF ou CD55)- compete com B pelo C3b e desloca Bb
Fator I- cliva C3b gerando iC3b (inativo) na presença de co-fatores como CR1, cofator de proteólise de membrana (MCP ou CD46), fator H.
Fator H- compete com Bb pelo C3b e desloca Bb.
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Via Alternativa
Pelo fato do patógeno não apresentar essas proteínas reguladoras a convertase pode se formar e persistir.
Esse processo pode ser favorecido pelo fator P ou properdina que se une a superfície dos patógenos e estabiliza a convertase.
Uma vez formada a C3 convertase pode clivar mais C3 gerando C3b que pode se ligar ao patógeno e atuar como opsonina.
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Via Alternativa
O próximo passo da cascata é a formação de C5 convertase.
É formada pela união de C3b à convertase C3 para formar C3bBbC3b.
A C5 convertase cliva C5 e gera C5a e C5b, C5a vai para a circulação e C5b se liga à proteína mais próxima da cascata C6 que depois se ligam a C7.
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Via Alternativa
Esse complexo (C5b, C6 e C7) é altamente lipofílico e atravessa a membrana lipídica e serve como receptor para C8.
Esse complexo (C5b, C6, C7 e C8) se ligam a C9 e formam o MAC.
MAC- apresenta de 12 a 15 moléculas de C9 associadas a um complexo C5b-8 e é chamado de poli-C9.
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 clivagem espontânea do C3
 ligação do C3b à membrana do micróbio; 
 ligação do fator B ao C3b
 clivagem do fator B pelo fator D
 formação do complexo C3bBb (C3 convertase)
 clivagem de C3 pela C3 convertase
 adsorção de C3b sobre a superfície celular;
 formação do complexo C3bBb3b (C5 convertase)
Se solúvel, C3b se torna inativo
 inativação do C3b na fase fluida
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MAC
 A fase final da ativação do sistema complemento consiste na formação do complexo de ataque à membrana (MAC), responsável por formar os poros na membrana da célula - alvo.
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 As proteínas C5, C6, C7, C8 e C9 compõem os complexos de ataque à membrana (MAC), que formam poros na superfície celular.
MAC
poros na superfície de um eritrócito
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Via Clássica
É um dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral, é ativada pela ligação do primeiro componente da via clássica C1 às porções Fc da das moléculas de anticorpo (IgM ou IgG) que tenham se ligado aos antígenos.
Somente os complexos Ag-Ac e não os anticorpos livres ativam o complemento.
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 A ativação do complemento pela Via Clássica se inicia pela ligação entre o complexo C1 e complexos antígeno-anticorpo na superfície de células-alvo.
		6 cadeias C1q Complexo C1:	2 cadeias C1r		2 cadeias C1s
Quando C1q se liga ao anticorpo, ativa o complexo C1r2s2 que funciona como protease capaz de clivar 
 C4 e C2.
C4  C4a + C4b
C2  C2a + C2b
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 ligação do C4 ao C1q associado a anticorpos
 clivagem do C4 pelo C1r2s2; 
 ligação covalente do C4b à superfície celular
 ligação do C2 ao C4b e clivagem pelo C1r2s2;
 formação do complexo C4b2a (C3 onvertase)
 clivagem de C3 pela C3 convertase
 adsorção de C3b sobre a superfície celular;
 formação do complexo C4b2a3b (C5 convertase)
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Via da Lecitina
A via Mb-Lecitina usa uma proteína similar a C1q que induz a cascata do complemento. Esta proteína chamada lectina ligadora de manose (MBL) liga-se a resíduos de manose ou outros açúcares na superfície de muitos patógenos.
Uma vez ativado o complexo MBL cliva C4 e C2 e continua a cascata até a formação do MAC.
Via muito importante na infância, enquanto as respostas adaptativas não estão totalmente maduras.
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Proteínas reguladoras do complemento
CR1
DAF
Fator I
Fator H
Inibidor de C1 (C1INH)- inibe C1r e C1S. A maioria de C1 no sangue está ligada a ele.
CD59 - inibidor do MAC ( se liga a C8 e C9)
Proteína S e clusterina( se ligam a C5b-C7)
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Como o complemento facilita a fagocitose de micróbios, isto é, faz opsonização ?
Receptores para C5a estão presentes na superfície de polimorfonucleares e macrófagos, fazendo ativação metabólica destes tipos celulares.
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Os fragmentos C3b e C4b funcionam como opsoninas, para os quais fagócitos possuem receptores.
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Como o complemento facilita a chegada de células do sistema imunológico ao local da infecção, isto é, faz quimiotaxia ?
Os fragmentos C5a, C3a e C4a funcionam como substâncias vasoativas que aumentam o calibre dos vasos capilares (anafilatoxinas). 
Além disso, C5a é um potente ativador de basófilos e mastócitos.
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receptor para E-selectina
Endotélio
 Além de funcionarem com anafilatoxinas, C5a e C4a induzem o epitélio vascular (endotélio)
a produzir moléculas que superfície que fixam leucócitos circulantes.
 Ocorrida a adesão entre célula e endotélio, a célula migra para o interior do tecido por diapedese.
E-selectina
integrina
adesão
receptor para integrina
diapedese