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Aula 09 processamento dos antígenos e ativação dos linfócitos T

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Processamento dos antígenos e apresentação aos linfócitos T 
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Linfócitos T
Reconhecem apenas antígenos protéicos expressos no MHC.
MHC I - T CD8 e MHC II- TCD4
O entendimento acerca das células T e suas funções ajuda a elucidar como o sistema imune responde a diferentes partículas estranhas.
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IMUNIDADE CELULAR
 T auxiliar
 T citotóxico
citocinas
ativação de linfócitos
ativação de macrófagos
inflamação
morte da célula alvo
célula alvo
célula apresentadora de antígeno
(T CD4)
(T CD8)
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Respostas aos linfócitos T
Assim que os linfócitos T reconhecem o antígeno podem:
- Proliferar
- Diferenciar
- Realizar funções efetoras
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 Além do contato com o antígeno (peptídeo), linfócitos T necessitam que APCs apresentem proteínas co-estimulatórias (B7, p.ex.) para iniciar sua ativação.
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T AUXILIARES
peptídeo
O sinal co-estimulatório serve para confirmar que o peptídeo apresentado consiste em material estranho !
1O sinal
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Células Acessórias
Linfócitos T só reconhecem antígenos se estiverem expressos no MHC que se encontra na superfície de células conhecidas como acessórias.
Se em cultura houver a associação de linfócito T com Apcs- resposta imune caso contrário a resposta se anula.
As células acessórias apresentam 2 funções: APCs e co-estimulatórios. 
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 Quando estimulados pelo contato com micróbios, os macrófagos tornam-se secretores de interleucina 12 (IL-12) e fator de necrose tumoral (TNF).
Como são ativados os macrófagos?
macrófago estimulado por micróbios
Estímulos para produção de IL-12
receptor para LPS
micróbio
T CD4
NK
TH1
TH1
T CD4 não ativado
MACROFAGO ATIVADO
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macrófago estimulado por micróbios
Macrófago Ativado
Aumento da expressão de moléculas coestimulatórias (moléculas B7)
Aumento da capacidade microbicida 
Aumento da expressão de moléculas de MHC 
Aumento da secreção de citocinas (TNF, IL-1, IL-12)
T CD4 TH1
 Quando estimulados por interferon gama, os macrófagos aumentam muito sua capacidade fagocítica e microbicida, e tornam-se potentes secretores de IL-12, IL-1 e fator de necrose tumoral (TNF).
Do que são capazes macrófagos ativados? O que e como realizam?
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 Sua atividade microbicida é melhorada pelo aumento da produção de enzimas lisossomais e reativos intermediários de oxigênio (ROI), que podem ser tanto direcionados para suas vesículas digestivas quanto secretadas sobre micróbios extracelulares. Macrófagos ativados também fazem produção citoplasmática de óxido nítrico (NO).
Extermínio de micróbios extracelulares 
Extermínio de micróbios endocitados pelas enzimas lisossomais
lisossomos 
vesícula endocítica
vesícula digestiva
arginina
Extermínio de micróbios endocitados pelos ROIs e NO
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Óxido nítrico
O óxido nítrico é uma molécula instável derivada do aminoácido L-arginina pela ação da enzima óxido nítrico sintetase na presença de co-fatores como calmodulina, oxigênio, FAD, FMN, NADPH e BH4, com produção de óxido nítrico e citrulina.
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Óxido nítrico
Existem 3 isoformas da enzima óxido nítrico sintetase, duas são expressas constitutivamente e dependentes de cálcio, é o caso da óxido nítrico sintetase endotelial (NOSe) e neuronal (NOSn), e uma é induzida por citocinas, produtos bacterianos (LPS), antígenos parasitários, a óxido nítrico sintetase induzível (NOSi), que está presente nas células endoteliais, fibroblastos, macrófagos, neutrófilos e células musculares lisas.
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Óxido nítrico
O óxido nítrico participa de várias funções no organismo, incluindo relaxamento muscular e vascular, agregação plaquetária, transmissão neuronal, atividades microbicidas e tumoricidas, podendo participar também de processos imunopatológicos.
Além de participar das funções regulatórias do organismo também participa da imunidade inata, sendo necessário para a maturação das células NK, que são importantes fontes de IFN- para a ativação dos macrófagos e destruição dos parasitas. 
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Radicais de oxigênio
Além do óxido nítrico, os intermediários reativos de oxigênio produzidos pelos fagócitos têm sido identificados como críticos para controlar a infecção pelos parasitas.
A produção dos intermediários reativos de oxigênio inicia-se pela ação da NADPH oxidase sobre o oxigênio molecular, sendo que a enzima pode ser ativada por produtos microbianos, como LPS, lipoproteínas, e citocinas, como IFN-, IL-8, FNT-, como também pela ligação da IgG aos receptores Fc dos fagócitos.
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Radicais de oxigênio
O produto primário da conversão do oxigênio molecular no tecido é o ânion superóxido, que pode ser convertido a peróxido de hidrogênio pela enzima superóxido dismutase e a radicais hidroxilas e ânions hidroxilas por reações catalisadas pelo ferro. Alternativamente, por meio da dismutação do H2O2 podem ser originados o ácido hipocloroso e cloraminas, tendo a mieloperoxidase como enzima . 
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Formação das radicais microbicidas
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O fator de necrose tumoral secretado por macrófagos estímula o endotélio dos vasos a:
1) produzir moléculas de adesão, que capturam leucócitos que estejam em circulação;
2) reorganizar a membrana basal que delimita o vaso sanguíneo para permitir a diapedese.
Principais moléculas de adesão endoteliais:
E-selectina: selectina expressa no endotélio
ICAM: “intercellular adhesion molecule”
VCAM: “vascular cell adhesion molecule”
Expressão das moléculas de adesão endoteliais
Infiltração leucocitária
HORAS
HORAS
Número de células
Intensidade de expressão
Neutrófilos
Monócitos
Linfócitos
Neutrófilos
Monócitos
Linfócitos
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TNF
pequena quantidade (conc. plasm. < 10-9 M)
quantidade mediana
elevada quantidade (conc. plasm. > 10-7 M)
inflamação local
efeitos sistêmicos
choque séptico
ativação de leucócitos
ativação de endotélios
moléculas de adesão
quimocinas
febre
proteínas de fase aguda
hematopoiese
parada cardíaca
hipoglicemia
trombo
baixa resistência
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A ativação de linfócitos T citotóxicos (CD8) demanda a participação de células apresentadoras de antígeno profissionais (macrófagos, p.ex.), e eventualmente de citocinas produzidas por línfócitos T auxiliares.
Como são ativados os linfócitos T citotóxicos?
IL-2
Dois possíveis mecanismo de ativação de linfócitos T citotóxicos:
em ambos, macrófagos apresentam peptídeos estranhos em contexto de MHC de classe I !
?
linfócitos T CD8 ativados
linfócitos T CD8 ativados
macrófago
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Do que são capazes linfócitos T citotóxicos ativados? 
reconhecimento de peptídeos estranhos e adesão entre células
T CD8
célula alvo
mobilização dos grânulos de granzima e perforina
desgranulação sobre célula alvo (golpe letal)
desprendimento das células
Morte da célula alvo
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