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Fisiologia e Fisiopatologia do Sistema Endócrino Março - 2015 Prescrição farmacêu:ca e farmácia clínica Administração estratégica de drogarias e farmácias Gestão de farmácia magistral Prof. Dr. Fabrício Luiz Assini Farmacêu:co – UFSC/2000 Mestre em Farmacologia – UFSC/2005 Aprofundamento em Farmácia Clínica – Universidade do Chile/ 2007 Doutor em Farmacologia – UFSC/2011 Professor de Fisiologia e Farmacologia desde 2005 Diretor de Conteúdo do Blog Farmacêu:co Responsável Obje:vos da aula Discu:r os aspectos fisiopatológicos de diferentes desordens endócrinas, correlacionando-‐as com os tratamentos medicamentosos e o papel do farmacêu:co no acompanhamento deste paciente. Cenário atual O uso de hormônios, em especial a terapia de reposição hormonal, deve respeitar as bases racionais da fisiologia do sistema endócrino. E não, seguir modismos e tendências. Aspectos gerais do sistema endócrino Hormônio: substancia química, liberada por uma célula especializada, conduzida pela circulação e atua em células alvos-‐ distantes. Origens bioquímicas dos hormônios • Aminoácidos – Adrenalina, hormônios da :reóide, melatonina. • Pep]deos – Insulina, GH • Prostanoides – Prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos. • Esteróides – Cor:sol, estrogênios, progestogenios, androgênios Mecanismos de sinalização celular envolvendo hormônios Endócrina: o sinal é transmitido para um alvo distante através da circulação; Neuroendócrina: o sinal hormonal tem origem em um neurônio e, após o transporte axonal ate a circulação sanguínea , conduzido para uma célula alvo distante; Paracrina: o sinal hormonal é transmitido para uma célula alvo adjacente, com distancias pequenas através do liquido intersticial; Autocrina: o sinal hormonal atua na própria célula de origem ou em células idênticas adjacentes. Berne, Fisiologia, 5ed. Liberação hormonal -‐ exocitose Mecanismo molecular de secreção da insulina a partir da célula B-pancreatica. Acima é mostrado o mecanismo de ação dos hipoglicemiantes orais representados pelas sulfonilureias. Perfil de secreção hormonal Oscilatório; Pulsá:l; Diário; Ciclo sono-‐vigília; Menstrual; Desenvolvimento; Controle da secreção hormonal Feedback = retroalimentação – Tipos de feedback: • Posi:vo • Nega:vo – Controle do feedback: • Hormônio-‐hormônio; • Substrato-‐hormônio; • Mineral-‐hormônio. Principais glândulas endócrinas Os receptores para a ação hormonal Hang e Dale, Farmacologia, 4ed. Sistema endócrino e Mulheres TPM e MIPS Os MIPs são u:lizados para o alivio dos sintomas da TPM, especialmente as dores relacionadas as cólicas. Tensão pré-‐menstrual Condição caracterizada por sintomas fsicos e alterações de humor que, em geral, começa 7 a 10 dias antes e desaparece poucas horas após a mens t ruação . O s s i n tomas podem se r inconsistentes, variando de mulher para mulher, e mudar de ciclo a ciclo em uma mesma pessoa. A causa exata é desconhecida, mas está associada à flutuação hormonal mensal que desencadeia eventos bioquímicos anômalos no SNC e em outros tecidos alvo, causando desequilíbrio entre hormônios sexuais e neurotransmissores. Tensão pré-‐menstrual: sinais e sintomas Dor ou cólica abdominal; Sensibilidade nas mamas; Cefaléia; Fadiga; Alterações de humor; Fissura por alimentos; Retenção de água. Medidas não farmacológicas • Repouso; • Exercício; • Evitar as seguintes substâncias 3 a 4 dias antes da menstruação: alimentos salgados, drogas de abuso, nico:na, cafeína, carne vermelha e bebidas alcoólicas. Contracep:vos orais O ciclo reprodutor feminino e o mecanismo de ação dos an:concepcionais. Ciclo reprodutor sem a presença de anticoncepcionais. Contracep:vos orais combinados: considerações gerais sobre o mecanismo de ação. • o estrogênio inibe a secreção de FSH através do feedback negativo sobre a adeno-hipófise e, portanto, suprime o desenvolvimento do folículo ovariano; • o progestogênio inibe a secreção de LH e, portanto, impede a ovulação; além disso, torna o muco cervical menos apropriado a passagem dos espermatozoides; • o estrogênio e o progestogênio atuam em conjunto, alterando o endométrio de modo a não favorecer a implantação. Contracep:vos orais combinados Contracep:vos orais combinados Comentário sobre a dose: Preparações contendo 35µg ou menos são considerados de baixa dose; As doses do progestogenio soa mais variáveis devido as suas diferenças de potencia; As preparações de primeira geração continham cerca de 50-100µg de um estrogenio e 2-10 mg de uma progesterona; Contracep:vos orais combinados: efeito adversos • Efeitos cardiovasculares; – O risco é rela:vamente maior em mulheres que fumam ou que tem outros fatores predisponentes ao tromboembolismo; • Câncer; – Há um aumento no risco de câncer de mama entre as mulheres que usaram e as que nunca usaram contracep:vos orais. • Efeitos metabólicos e endócrinos; Os estrogênios regulam diretamente os osteoblastos e aumentam a síntese de colágeno :po I, osteocalcina, osteopon:na, osteonec:na, fosfatase alcalina e de outros marcadores da diferenciação de osteoblastos. Também aumentam a sobrevida de osteocitos. Entretanto, o principal efeito dos estrogênios é diminuir o numero e a a:vidade dos osteoclastos. Efeitos dos estrogênios sobre o metabolismo ósseo Colocar aqui uma figura basica do osso Berne, Fisiologia,5ed. Os estrogênios elevam levemente os triglicerídeos séricos e reduzem ligeiramente os níveis séricos de colesterol total. Mais importante, eles elevam os níveis de HDL e diminuem os níveis de LDL e lipoproteina A. Os estrogênios também alteram a composição da bile, aumentando a secreção de colesterol e reduzindo a secreção de acido biliar. Efeitos dos estrogênios sobre o metabolismo lipídico Goodman e Gilman, Farmacologia, 12ed. Mecanismos relacionados ao estrogênio na formação de litíase biliar. Outros efeitos metabólicos dos estrogênios Os estrogênios alteram a produção hepá:ca de algumas proteínas, entre elas os fatores da coagulação II, VII, IX, X e XII (aumentados) e dos fatores an:coagulacao: proteína C, proteína S e an:trombina III (diminuídos); Os estrogênios alteram as vias metabólicas que afetam a cascata da coagulação, aumentando a a:vidade tanto das vias da coagulação quanto fibrinolí:ca. Goodman e Gilman, Farmacologia, 12ed. Contracep:vos orais combinados: contra-‐indicações. Absolutas: • Presença ou historia de doença tromboembólica; • Doença cerebrovascular; • Infarto do miocárdio; • Doença coronariana; • Hiperlipidemia congênita; • Carcinoma de mama conhecido ou suspeito; • Carcinoma do trato reprodutor feminino; • Sangramento vaginal anormal não diagnos:cado; • Gravidez conhecida ou suspeita; • Comprome:mento hepá:co. Rela:vas: • Enxaqueca; • Hipertensão; • Diabetes; • Doença de vesícula biliar; O risco de sérios efeitos cardiovasculares é particularmente marcante em mulheres maiores do que 35 anos e fumantes. Relação entre o uso de anticoncepcionais orais e risco de câncer de ovário. Relação entre o uso de anticoncepcionais orais e risco de câncer de mama. Orientações para uso de ATC orais combinados com 30 a 50 microgramas de e:nilestradiol • Iniciar no 5º dia do ciclo menstrual, exceto para a primeira cartela dos ATC que contem gestodeno, desogestrel ou drospirenona, a qual se inicia no 1º dia da menstruação; • Tomar ininterruptamente, no mesmo horário do dia, por 21 dias; • Para por 7 dias para que haja a menstruação, o que geralmente ocorre entre o 2º e o 4º dias da pausa; • Reiniciar no 8º dia da pausa, mesmo na vigência do fluxo menstrual; • Não reiniciar o uso se não houver fluxo menstrual, pelo risco de gestação em curso, cujo diagnos:co deve ser estabelecido; • Procurar aconselhamento medico em caso de aumento da pressão arterial, surgimento de enxaqueca importante, dores ou edema em membros inferiores ou outras manifestações de doenças importantes; • Não suspender os ATC devido ao aparecimento de sintoma menores no inicio do uso, pois há tolerância a esses efeitos após 1 a 2 ciclos; • Não é necessário fazer a pausa anual para a ovulação, pois mesmo em uso prolongado a pílula é medida reversível; • Subs:tuir durante 3 ciclos as formulações de menor para as de maior dosagem quando houver ausência de fluxo menstrual (excluída gravidez) ou sangramento intermenstrual. Fonte: Fuchs, Wannmacher e Ferreira: Farmacologia Clinica, 3ed) Orientações para uso de ATC orais combinados com 15 microgramas de e:nilestradiol e 60 microgramas de gestodeno • Iniciar no 1º dia do ciclo menstrual (1º dia da menstruação); se es:ver trocando de contracep:vo, iniciar no dia posterior ao termino da cartela anterior (não fazer a pausa); • Tomar ininterruptamente, no mesmo horário do dia, por 24 dias; • Parar por 4 dias para que haja a menstruação, o que geralmente ocorre no 2º dia da pausa; • Reiniciar no 5º dia da pausa, mesmo na vigência de fluxo menstrual; • Se não houver fluxo menstrual, procurar atendimento para excluir gestação em curso, cujo diagnos:co deve ser estabelecido; lembrar que pode ser apenas efeito da supressão endometrial, se houver uso regular; Fonte: Fuchs, Wannmacher e Ferreira: Farmacologia Clinica, 3ed) ATC orais combinados: efeitos adversos • Náusea e mastalgia (alta dose de estrogênio); • Sangramento inesperado (baixas doses); • Alterações de proteínas séricas e endócrinas; • Cefaléia; • Enxaqueca; • Ganho de peso, acne, hirsu:smo (progesteronas com ação androgênica); • Manchas na pele; • Infecções vaginais; Contracep:vos de proges:na pura • Minipilula; • Implantes subdérmicos de 216 mg de norgestrel para a ação contracep:va de longo prazo (ate 5 anos); • Injeção IM de acetato de medroxiproesterona que proporciona contracepção por ate 3 meses. • Pílula do dia seguinte. • Bloqueiam a ovulação em apenas 60-‐80% dos ciclos; • Acredita-‐se que sua eficácia deva-‐se em grande parte ao espessamento do muco cervical, que diminuía a penetração de espermatozóides, e as alterações endometriais que comprometem a implantação. Contracep:vos de proges:na pura: mecanismo de ação. Contracep:vos de proges:na pura: efeitos adversos • Pequenos sangramento irregulares e imprevisíveis; • Nas preparações de longo prazo a amenorréia torna-‐se comum após um ano de tratamento; • Acne; • Cefaleia (especialmentepara o acetato de medroxiprogesterona). • Presença de sangramento vaginal sem diagnos:co; • Doença hepá:ca benigna ou maligna; • Câncer de mama conhecido ou suspeitado; Contracep:vos de proges:na pura: contra-‐indicações • O acetato de medroxiprogesterona em deposito e os implantes de levonorgestrel são contra-‐indicados em mulheres com historia ou predisposição a tromboflebite ou desordens tromboembólicas. • CO contendo as progesteronas com menos atividade androgênica possuam um perfil lipídico mais favorável em comparação com os mais antigos; • CO contendo estrogênios naturais (17β-estradiol ou valerato de estradiol) induzem menos efeitos metabólicos do que aqueles com etinilestradiol. • Reduzindo a dose do etinilestradiol para valores abaixo de 20ug e utilizando os estrogênios citados acima, parece haver uma diminuição dos efeitos adversos tromboembólicos; • Etinilestradiol influencia nos níveis de enzimas hepáticas. Não importa a via! • Obesidade e tabagismo aumentam os riscos cardiovasculares; • Minipilulas não aumentam o risco de desenvolvimento de doenças tromboembólicas. Considerações finais An:concepcionais e acne Clinics in Dermatology (2010) 28; 17-23 Desordens menstruais Sangramentos Inesperados Menstruação • O conteúdo menstrual é rico em células estromais e glandulares, vasos sanguineos, sangue 75% arterial e 25% venoso, prostaglandinas, leucócitos e fibrinolisina; • Duração média 3-‐5 dias, aceitável 1-‐8 dias; Os diferentes padrões menstruais segundo a OMS: • Sem sangramento: nenhuma menstruação durante o período de referência (90 dias); • Sangramento prolongado: ≥ 10 dias em um único episódio; • Sangramento frequente: > do que 4 episódios no período de referência (90 dias); • Sangramento infrequente: menos do que 2 episódios no período de referência (90 dias); • Sangramento irregular: uma gama de períodos sem sangramento maiores do que 17 dias, em um período de 90 dias. Fonte: Contracep:on, 1986; 34(3):253-‐60. Sangramentos inesperados • Normais durante os primeiros anos após a menarca e durante a transição menopausal; • Em outros períodos da vida da mulher pode indicar patologias do trato genital ou efeitos indesejado de terapias contracep:vas hormonais; • Produz consequencias sociais, financeiras e prá:cas. “Breakthrough bleeding” Sangramentos inesperados: causas Pólipos Adenomiose Leiomioma Malignas (hiperplasias) Coagulopa:as Ovulatorias (desordens) Endometriose Iatrogenias Não classificadas Fonte: The FIGO menstrual disorders working group Podem ser iden:ficados com procedimentos de imagem, com ou sem mudanças histopatológicas. Não iden:ficados por imagem ou histopatologia. Sangramentos inesperados induzidos por diferentes terapias • DIU (com e sem hormônios); • Estrogênios, androgênios e progestogênios sistêmicos isolados ou em combinação; • An:coagulantes: heparina e warfarina; • An:depressivos tricíclicos; • Feno:azidas. Sangramentos irregulares: O que fazer? • Mifepristona; • Suplementos de estrogênio (1 a 2 mg E2 oral micronizado) (100 ug E2 adesivos); • Aumentar a concentração de estrogênio para um valor próximo de 35 ug (diminui o tamanho mas não a frequência do sangramento). • Concentrações de estrogênio próximas de 50ug são efe:vas para abolir o sangramento. Hipo:reoidismo Via de síntese dos hormônios da tireóide Ações não genomicas dos hormônios da tireóide. Levo:roxina • Pode ser u:lizada na gravidez e na lactação; • Aproximadamente 80% da levo:roxina absorvida são conver:das em T3 no fgado, rins e outros tecidos. • Podem ser necessários 6-‐8 semanas para a melhora dos sintomas; • Evitar a interrupção abrupta dos tratamento; • Ingerir com o estomago vazio com 180mL de agua; Evitar o uso de an:ácidos e ferro ate 2 horas após o uso do medicamento. EFEITOS DA METFORMINA SOBRE OS NIVEIS DE TSH Sistema Hiper:reoidismo Hipo:reoidismo Pele Quente e úmida, sudorese, intolerância ao frio. Pele pálida, fria, cabelos secos e quebradiços, unhas quebradiças; Sistema gastrintes:nal Aumento do ape:te, aumento da velocidade de transito intes:nal Diminuição do ape:te, diminuição da velocidade de transito intes:nal Sistema nervoso central Nervosismo, hipercinesia, labilidade emocional Letargia, diminuição geral dos processos mentais; Sistema Músculo esquelé:co Fraqueza e fadiga muscular Rigidez e fadiga muscular Fonte: Katzung – Farmacologia Básica e Clinica, 10ed, pg 563 Farmacologia da homeostasia do Mineral Ósseo 206 ossos Ossos • Ossos são cons:tuídos por 25% de componentes orgânicos (osteoblastos, osteoclastos, osteócitos, células de reves:mento, fibras de colágeno do :po I) e 75% de componentes inorgânicos: Hidroxiapa:ta – (Ca)5(PO4)3OH; • 99% do Cálcio no corpo está armazenado no esqueleto; Equilíbrio do Cálcio Mecanismos de absorção: 1) Transporte facilitado no intes:no delgado (300mg); 2) Transporte a:vo dependente de vitamina D (+300mg); Todavia, apesar do acordo entre os países desenvolvidos quanto às recomendações dietéticas de cálcio, existem algu- mas dúvidas quanto à sua aplicação em países em desenvol- vimento, como o Brasil, pois todas as tabelas são baseadas em dados sobre população branca de países desenvolvidos, desconsiderandoas diferenças de etnia, hábitos culturais e alimentares e geográficas observadas nos países10. Salienta- mos, assim, a necessidade de desenvolver recomendações dietéticas específicas para nossa população, considerando as variações regionais tão diversas do nosso país. Por não ser produzido endogenamente, o cálcio é somente adquirido através da ingestão diária de alimentos que o con- tenham14. Como alimentos ricos em cálcio, destacam-se o leite e seus derivados (iogurte e queijo) com baixo teor de gorduras16. A alta biodisponibilidade do cálcio nos produtos lácteos está relacionada com o conteúdo de vitamina D e com a pre- sença de lactose, que aumentam a sua absorção no intesti- no17. Além disso, como o pH do leite é alcalino, o cálcio se mantémemsuspensão pela formação de caseinato de cálcio, de citrato de cálcio e de um complexo com a lactose. Assim, a lactose, caseinato e citrato presentes no leite e derivados parecem explicar a melhor absorção de cálcio destas fontes em relação a outras14. Apesar dos queijos conterem pouca lactose, o cálcio está prontamente disponível neste alimento10. Tabela 2 - Recomendação nutricional para cálcio – Dietary Reference Intake15 Faixa etária* AI (mg/dia) Infância 0 a 6 meses 210 7 a 12 meses 270 Crianças 1 a 3 anos 500 4 a 8 anos 800 Adolescentes 9 a 13 anos 1.300 14 a 18 anos 1.300 Adultos 19 a 30 anos 1.000 31 a 50 anos 1.000 51 a 70 anos 1.200 > 70 anos 1.200 Gestação ≤ 18 anos 1.300 19 a 50 anos 1.000 Lactação ≤ 18 anos 1.300 19 a 50 anos 1.000 AI = consumo adequado. É a estimação determinada experimentalmente do consumo de nutrientes por grupos definidos de pessoas saudáveis. A AI é utilizada se investigações cientificas não são suficientes para estabelecer o requerimento médio estimado (EAR). Avalia a prevalência de consumo ina- dequado em um grupo. Para lactentes saudáveis alimentados com leite materno, a AI é um consumomédio estimado. * Todos os grupos, exceto gestação e lactação, são masculino e feminino. 388 Jornal de Pediatria - Vol. 84, Nº 5, 2008 Consumo de cálcio e vitamina D no crescimento - Bueno AL & Czepielewski MA388 Então, como o crescimento normal depende da interação entre vários fatores, a baixa estatura pode ser resultante de diversas causas, entre elas as causas genéticas, endócrinas, secundárias a doenças crônicas e as causas nutricionais. Infecções e consumo alimentar inadequado estão bem estabelecidos como causas de baixa estatura6,7. Contudo, a possibilidade da deficiência de algum micronutriente ter algum papel na etiologia do retardo de crescimento tem des- pertado atenção recentemente. Isso porque algunsmicronu- trientes são requisitos para promoção do crescimento físico, para a maturação sexual, para o desenvolvimento neuromo- tor e para a integridade e o funcionamento do sistema imune. Assim, o completo potencial genético de uma criança para o crescimento físico e desenvolvimento mental pode também ser comprometido devido a deficiências subclínicas de micronutrientes8. Comocausadietética debaixa estatura caracterizadapela deficiência de um micronutriente, destacamos o raquitismo causado pela deficiência de vitamina D, doença que resulta em retardo de crescimento, fraqueza muscular, deformidade esquelética, hipocalcemia e tetania. Epidemia no século XIX foi quase completamente erradicada com o encorajamento da exposição solar e com a fortificação do leite em vitamina D. Mas a deficiência desta vitamina voltou a ser uma epide- mia entre crianças, e o raquitismo tornou-se assuntode saúde em todo o mundo. Além da deficiência de vitamina D, a defi- ciência de cálcio causa raquitismo9. Contudo, acreditamos que, mesmo antes do desenvolvi- mento do raquitismo, a deficiência dietética de cálcio e vita- mina D pode prejudicar o crescimento e desenvolvimento. Assim, esta revisão sumariza o papel do cálcio e da vitamina D e sua importância na manutenção da saúde geral, cresci- mento e desenvolvimento de crianças e adolescentes. Cálcio O cálcio é um elemento fundamental ao organismo, e sua importância está relacionada às funções que desempenha na mineralização óssea, principalmente na saúde óssea, desde a formação, manutenção da estrutura e rigidez do esqueleto10,11. O cálcio absorvido da dieta depende do balanço entre a ingestão, a absorção (ingestãomenosaperda fecal) e aexcre- ção. Vários fatores influenciam estesmecanismos, conforme apresentado na Tabela 111,12. Recomendações nutricionais de cálcio As recomendações nutricionais de cálcio variam durante avidados indivíduos, commaioresnecessidadesduranteperí- odos de rápido crescimento, comona infância e na adolescên- cia, durante a gravidez e lactação, na deficiência de cálcio, na prática de exercícios que resultem emalta densidade óssea e aumentamaabsorçãodecálcio enavelhice13.A ingestão ideal de cálcio é aquela que conduza aumpico demassa óssea ade- quadona criançaeadolescente,mantenha-onoadulto emini- mize a perda na senilidade14. O Standing Commitee on the Scientific Evaluation of Die- tary Reference Intakes, o Food and Nutrition Boarde o Insti- tute of Medicine - National Academy Science estabeleceram recomendações dietéticas para cálcio em vários grupos etá- rios. Os requerimentos de cálcio foram estabelecidos basea- dos emtrês indicadores: riscode fratura,medidores demassa muscular e retenção máxima de cálcio12,15 (Tabela 2). Tabela 1 - Fatores dietéticos que afetam o balanço de cálcio Diminui Aumenta Absorção Fibra Alimentação Fitato Lactose Oxalato Carboidratos Cafeína Lisina Gordura Gordura Fósforo - Ferro - Excreção Fósforo Proteína Cinza alcalina Sódio - Cloreto - Cinza ácida Consumo de cálcio e vitamina D no crescimento - Bueno AL & Czepielewski MA Jornal de Pediatria - Vol. 84, Nº 5, 2008 387387 Recentemente, comodiagnósticomais freqüente de into- lerância a lactose, esta situação exige cuidado especial na manutenção da ingestão adequada de cálcio nestes pacien- tes. Esta hipótese é reforçada pelos resultados de Medei- ros17, que encontrarammenor ingestão de cálcio (p< 0,001) entre crianças que consumiam dieta isenta de leite de vaca e derivados18. Entretanto, não somente o consumo de leite e derivados contribui para a ingestão de cálcio dos indivíduos. São fontes de cálcio vegetais de folhas verdes escuras, tais como couve, couve-manteiga, folhas de mostarda, de brócolis e de nabo, mas o cálcio está pouco biodisponível nesses alimentos. Sar- dinha, moluscos bivalves, ostras, salmão e leguminosas, como a soja, também contêm cálcio em quantidades descri- tas na Tabela 310,19,20. Consumo dietético de cálcio Até recentemente, não se acreditava que o baixo con- sumo de cálcio resultasse em prejuízos à saúde. Atualmente se considera que variações mundiais na prevalência da defi- ciência de cálcio podem influenciar a distribuição óssea e os hábitos alimentares nas diferentes populações, emdecorrên- cia de diferenças genéticas, étnicas, geográficas (latitudes), e relacionadas a fatores culturais e estilo de vida11. Podemos citar alguns estudosquedemonstrambaixo con- sumo de alimentos que contenham cálcio, especialmente em idade de desenvolvimento físico, fato que pode futuramente causar déficit de crescimento ou até doenças ósseas. Rajeshwari et al. acompanharamcrianças dos 10 anos até a vida adulta, demonstrando que o consumo de cálcio está diminuído durante este período, apesar do aumento do con- sumoenergético.Alémdisso, verificouquehádiminuição con- siderável no consumo total de cálcio na infância (54% abaixo da recomendação) à idade adulta (77% abaixo da recomendação)21. Em outro estudo, Salamoun et al. avaliaram o consumo de cálcio e vitamina D entre crianças e adolescentes de paí- ses do mediterrâneo e encontraram consumo subótimo de ambos os nutrientes (consumomédio de cálcio de816±776,8 mg/diae de vitamina D de 129±116,1 UI/dia). Apenas 12% Tabela 3 - Fontes alimentares ricas em cálcio Alimento Porção Cálcio (mg) Leite integral 1 xícara de chá 290 Leite semidesnatado 1 xícara de chá 297 Leite desnatado 1 xícara de chá 302 Queijo branco Fatia (30 g) 205 Queijo mozarela Fatia (20 g) 120 Requeijão Colher de sopa rasa (15 g) 84,75 Iogurte natural Pote (200 g) 228 Coalhada Pote (200 g) 130 Sardinha em conserva 100 g 402 Peixe Filé ou posta 50-60 Feijão de soja cozido 1 xícara 175 Brócolis cozido 100 g 113 Couve cozida 1 xícara 148 Repolho picado 1 xícara 94 Batata assada 1 unidade média 115 Laranja 1 unidade 96 Mamão 1 unidade média 62 Melancia 1 fatia grande 22 Consumo de cálcio e vitamina D no crescimento - Bueno AL & Czepielewski MA Jornal de Pediatria - Vol. 84, Nº 5, 2008 389389 Então, como o crescimento normal depende da interação entre vários fatores, a baixa estatura pode ser resultante de diversas causas, entre elas as causas genéticas, endócrinas, secundárias a doenças crônicas e as causas nutricionais. Infecções e consumo alimentar inadequado estão bem estabelecidos como causas de baixa estatura6,7. Contudo, a possibilidade da deficiência de algum micronutriente ter algum papel na etiologia do retardo de crescimento tem des- pertado atenção recentemente. Isso porque algunsmicronu- trientes são requisitos para promoção do crescimento físico, para a maturação sexual, para o desenvolvimento neuromo- tor e para a integridade e o funcionamento do sistema imune. Assim, o completo potencial genético de uma criança para o crescimento físico e desenvolvimento mental pode também ser comprometido devido a deficiências subclínicas de micronutrientes8. Comocausadietética debaixa estatura caracterizadapela deficiência de um micronutriente, destacamos o raquitismo causado pela deficiência de vitamina D, doença que resulta em retardo de crescimento, fraqueza muscular, deformidade esquelética, hipocalcemia e tetania. Epidemia no século XIX foi quase completamente erradicada com o encorajamento da exposição solar e com a fortificação do leite em vitamina D. Mas a deficiência desta vitamina voltou a ser uma epide- mia entre crianças, e o raquitismo tornou-se assuntode saúde em todo o mundo. Além da deficiência de vitamina D, a defi- ciência de cálcio causa raquitismo9. Contudo, acreditamos que, mesmo antes do desenvolvi- mento do raquitismo, a deficiência dietética de cálcio e vita- mina D pode prejudicar o crescimento e desenvolvimento. Assim, esta revisão sumariza o papel do cálcio e da vitamina D e sua importância na manutenção da saúde geral, cresci- mento e desenvolvimento de crianças e adolescentes. Cálcio O cálcio é um elemento fundamental ao organismo, e sua importância está relacionada às funções que desempenha na mineralização óssea, principalmente na saúde óssea, desde a formação, manutenção da estrutura e rigidez do esqueleto10,11. O cálcio absorvido da dieta depende do balanço entre a ingestão, a absorção (ingestãomenosaperda fecal) e aexcre- ção. Vários fatores influenciam estesmecanismos, conforme apresentado na Tabela 111,12. Recomendações nutricionais de cálcio As recomendações nutricionais de cálcio variam durante avidados indivíduos, commaioresnecessidadesduranteperí- odos de rápido crescimento, comona infância e na adolescên- cia, durante a gravidez e lactação, na deficiência de cálcio, na prática de exercícios que resultem emalta densidade óssea e aumentamaabsorçãodecálcio enavelhice13.A ingestão ideal de cálcio é aquela que conduza aumpico demassa óssea ade- quadona criançaeadolescente,mantenha-onoadulto emini- mize a perda na senilidade14. O Standing Commitee on the Scientific Evaluation of Die- tary Reference Intakes, o Food and Nutrition Boarde o Insti- tute of Medicine - National Academy Science estabeleceram recomendações dietéticas para cálcio em vários grupos etá- rios. Os requerimentos de cálcio foram estabelecidos basea- dos emtrês indicadores: riscode fratura,medidores demassa muscular e retenção máxima de cálcio12,15 (Tabela 2). Tabela 1 - Fatores dietéticos que afetam o balanço de cálcio Diminui Aumenta Absorção Fibra Alimentação Fitato Lactose Oxalato Carboidratos Cafeína Lisina Gordura Gordura Fósforo - Ferro - Excreção Fósforo Proteína Cinza alcalina Sódio - Cloreto - Cinza ácida Consumo de cálcio e vitamina D no crescimento - Bueno AL & Czepielewski MA Jornal de Pediatria - Vol. 84, Nº 5, 2008 387387 Então, como o crescimento normal depende da interação entre vários fatores, a baixa estatura pode ser resultante de diversas causas, entre elas as causas genéticas, endócrinas, secundárias a doenças crônicas e as causas nutricionais. Infecções e consumo alimentar inadequado estão bem estabelecidos como causas de baixa estatura6,7. Contudo, a possibilidade da deficiência de algum micronutriente ter algum papel na etiologia do retardo de crescimento tem des- pertado atenção recentemente. Isso porque algunsmicronu- trientes são requisitos para promoção do crescimento físico, para a maturação sexual, para o desenvolvimento neuromo- tor e para a integridade e o funcionamento do sistema imune. Assim, o completo potencial genético de uma criança para o crescimento físico e desenvolvimento mental pode também ser comprometido devido a deficiências subclínicas de micronutrientes8. Comocausadietética debaixa estatura caracterizadapela deficiência de um micronutriente, destacamos o raquitismo causado pela deficiência de vitamina D, doença que resulta em retardo de crescimento, fraqueza muscular, deformidade esquelética, hipocalcemia e tetania. Epidemia no século XIX foi quase completamente erradicada com o encorajamento da exposição solar e com a fortificação do leite em vitamina D. Mas a deficiência desta vitamina voltou a ser uma epide- mia entre crianças, e o raquitismo tornou-se assuntode saúde em todo o mundo. Além da deficiência de vitamina D, a defi- ciência de cálcio causa raquitismo9. Contudo, acreditamos que, mesmo antes do desenvolvi- mento do raquitismo, a deficiência dietética de cálcio e vita- mina D pode prejudicar o crescimento e desenvolvimento. Assim, esta revisão sumariza o papel do cálcio e da vitamina D e sua importância na manutenção da saúde geral, cresci- mento e desenvolvimento de crianças e adolescentes. Cálcio O cálcio é um elemento fundamental ao organismo, e sua importância está relacionada às funções que desempenha na mineralização óssea, principalmente na saúde óssea, desde a formação, manutenção da estrutura e rigidez do esqueleto10,11. O cálcio absorvido da dieta depende do balanço entre a ingestão, a absorção (ingestãomenosaperda fecal) e aexcre- ção. Vários fatores influenciam estesmecanismos, conforme apresentado na Tabela 111,12. Recomendações nutricionais de cálcio As recomendações nutricionais de cálcio variam durante avidados indivíduos, commaioresnecessidadesduranteperí- odos de rápido crescimento, comona infância e na adolescên- cia, durante a gravidez e lactação, na deficiência de cálcio, na prática de exercícios que resultem emalta densidade óssea e aumentamaabsorçãodecálcio enavelhice13.A ingestão ideal de cálcio é aquela que conduza aumpico demassa óssea ade- quadona criançaeadolescente,mantenha-onoadulto emini- mize a perda na senilidade14. O Standing Commitee on the Scientific Evaluation of Die- tary Reference Intakes, o Food and Nutrition Boarde o Insti- tute of Medicine - National Academy Science estabeleceram recomendações dietéticas para cálcio em vários grupos etá- rios. Os requerimentos de cálcio foram estabelecidos basea- dos emtrês indicadores: riscode fratura,medidores demassa muscular e retenção máxima de cálcio12,15 (Tabela 2). Tabela 1 - Fatores dietéticos que afetam o balanço de cálcio Diminui Aumenta Absorção Fibra Alimentação FitatoLactose Oxalato Carboidratos Cafeína Lisina Gordura Gordura Fósforo - Ferro - Excreção Fósforo Proteína Cinza alcalina Sódio - Cloreto - Cinza ácida Consumo de cálcio e vitamina D no crescimento - Bueno AL & Czepielewski MA Jornal de Pediatria - Vol. 84, Nº 5, 2008 387387 Então, como o crescimento normal depende da interação entre vários fatores, a baixa estatura pode ser resultante de diversas causas, entre elas as causas genéticas, endócrinas, secundárias a doenças crônicas e as causas nutricionais. Infecções e consumo alimentar inadequado estão bem estabelecidos como causas de baixa estatura6,7. Contudo, a possibilidade da deficiência de algum micronutriente ter algum papel na etiologia do retardo de crescimento tem des- pertado atenção recentemente. Isso porque algunsmicronu- trientes são requisitos para promoção do crescimento físico, para a maturação sexual, para o desenvolvimento neuromo- tor e para a integridade e o funcionamento do sistema imune. Assim, o completo potencial genético de uma criança para o crescimento físico e desenvolvimento mental pode também ser comprometido devido a deficiências subclínicas de micronutrientes8. Comocausadietética debaixa estatura caracterizadapela deficiência de um micronutriente, destacamos o raquitismo causado pela deficiência de vitamina D, doença que resulta em retardo de crescimento, fraqueza muscular, deformidade esquelética, hipocalcemia e tetania. Epidemia no século XIX foi quase completamente erradicada com o encorajamento da exposição solar e com a fortificação do leite em vitamina D. Mas a deficiência desta vitamina voltou a ser uma epide- mia entre crianças, e o raquitismo tornou-se assuntode saúde em todo o mundo. Além da deficiência de vitamina D, a defi- ciência de cálcio causa raquitismo9. Contudo, acreditamos que, mesmo antes do desenvolvi- mento do raquitismo, a deficiência dietética de cálcio e vita- mina D pode prejudicar o crescimento e desenvolvimento. Assim, esta revisão sumariza o papel do cálcio e da vitamina D e sua importância na manutenção da saúde geral, cresci- mento e desenvolvimento de crianças e adolescentes. Cálcio O cálcio é um elemento fundamental ao organismo, e sua importância está relacionada às funções que desempenha na mineralização óssea, principalmente na saúde óssea, desde a formação, manutenção da estrutura e rigidez do esqueleto10,11. O cálcio absorvido da dieta depende do balanço entre a ingestão, a absorção (ingestãomenosaperda fecal) e aexcre- ção. Vários fatores influenciam estesmecanismos, conforme apresentado na Tabela 111,12. Recomendações nutricionais de cálcio As recomendações nutricionais de cálcio variam durante avidados indivíduos, commaioresnecessidadesduranteperí- odos de rápido crescimento, comona infância e na adolescên- cia, durante a gravidez e lactação, na deficiência de cálcio, na prática de exercícios que resultem emalta densidade óssea e aumentamaabsorçãodecálcio enavelhice13.A ingestão ideal de cálcio é aquela que conduza aumpico demassa óssea ade- quadona criançaeadolescente,mantenha-onoadulto emini- mize a perda na senilidade14. O Standing Commitee on the Scientific Evaluation of Die- tary Reference Intakes, o Food and Nutrition Boarde o Insti- tute of Medicine - National Academy Science estabeleceram recomendações dietéticas para cálcio em vários grupos etá- rios. Os requerimentos de cálcio foram estabelecidos basea- dos emtrês indicadores: riscode fratura,medidores demassa muscular e retenção máxima de cálcio12,15 (Tabela 2). Tabela 1 - Fatores dietéticos que afetam o balanço de cálcio Diminui Aumenta Absorção Fibra Alimentação Fitato Lactose Oxalato Carboidratos Cafeína Lisina Gordura Gordura Fósforo - Ferro - Excreção Fósforo Proteína Cinza alcalina Sódio - Cloreto - Cinza ácida Consumo de cálcio e vitamina D no crescimento - Bueno AL & Czepielewski MA Jornal de Pediatria - Vol. 84, Nº 5, 2008 387387 Ther Adv Drug Saf (2013) 4(5) 199 –210 DOI: 10.1177/ 2042098613499790 © The Author(s), 2013. Reprints and permissions: http://www.sagepub.co.uk/ journalsPermissions.nav Therapeutic Advances in Drug Safety Review http://taw.sagepub.com 199 Introduction In 2001, a National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Panel on osteoporosis concluded that calcium intake is crucial to main- tain bone mass and should be maintained at 1000–1500 mg/day in older adults [NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy, 2001]. The panel acknowledged that the majority of older adults did not meet the recommended intake from dietary sources alone, and therefore would require calcium supplementation. Calcium sup- plements are one of the most commonly used dietary supplements, and population-based sur- veys have shown that they are used by the major- ity of older men and women in the USA [Bailey et al. 2010; Xiao et al. 2013]. In the last decade, several large randomized controlled trials (RCTs) of calcium supplements have been reported, and their results have led to concerns about fracture efficacy and safety of calcium. Five years ago, we reported that calcium supplements increased the rate of cardiovascular events in healthy older women and suggested that their role in osteopo- rosis management be reconsidered [Bolland et al. 2008]. More recently, the US Preventive Services Task Force recommended against calcium sup- plements for the primary prevention of fractures in noninstitutionalized postmenopausal women [Moyer, 2013]. Here, we review the evidence underpinning this substantial shift in recommen- dations, over only 12 years. We briefly review the data on fracture efficacy with calcium supple- ments, and then review the evidence for adverse effects of calcium, with a particular focus on car- diovascular risk. Calcium supplements and cardiovascular risk: 5 years on Mark J. Bolland, Andrew Grey and Ian R. Reid Abstract: Calcium supplements have been widely used by older men and women. However, in little more than a decade, authoritative recommendations have changed from encouraging the widespread use of calcium supplements to stating that they should not be used for primary prevention of fractures. This substantial shift in recommendations has occurred as a result of accumulated evidence of marginal antifracture efficacy, and important adverse effects from large randomized controlled trials of calcium or coadministered calcium and vitamin D supplements. In this review, we discuss this evidence, with a particular focus on increased cardiovascular risk with calcium supplements, which we first described 5 years ago. Calcium supplements with or without vitamin D marginally reduce total fractures but do not prevent hip fractures in community-dwelling individuals. They also cause kidney stones, acute gastrointestinal events, and increase the risk of myocardial infarction and stroke. Any benefit of calcium supplements on preventing fracture is outweighed by increased cardiovascular events. While there is little evidence to suggest that dietary calcium intake is associated with cardiovascular risk, there is also little evidence that it is associated with fracture risk. Therefore, for the majority of people, dietary calcium intake does not require close scrutiny. Because of the unfavorable risk/benefit profile, widespread prescribing of calcium supplements to prevent fractures should be abandoned. Patients at high risk of fracture should be encouraged to take agents with proven efficacy in preventing vertebral and nonvertebral fractures. Keywords: Calcium supplements, cerebrovascular disease, ischemic heart disease, myocardial infarction, osteoporosis Correspondence to: Mark J. Bolland, MBChB, PhD Bone and Joint Research Group, Department of Medicine, Universityof Auckland, Private Bag 92019, Auckland, 1142, New Zealand m.bolland@auckland. ac.nz Andrew Grey, MD Ian R. Reid, MD Department of Medicine, University of Auckland, Auckland, New Zealand 499790 TAW4510.1177/2042098613499790MJ BOLLAND, LR REID 2013499790 Ther Adv Drug Saf (2013) 4(5) 199 –210 DOI: 10.1177/ 2042098613499790 © The Author(s), 2013. Reprints and permissions: http://www.sagepub.co.uk/ journalsPermissions.nav Therapeutic Advances in Drug Safety Review http://taw.sagepub.com 199 Introduction In 2001, a National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Panel on osteoporosis concluded that calcium intake is crucial to main- tain bone mass and should be maintained at 1000–1500 mg/day in older adults [NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy, 2001]. The panel acknowledged that the majority of older adults did not meet the recommended intake from dietary sources alone, and therefore would require calcium supplementation. Calcium sup- plements are one of the most commonly used dietary supplements, and population-based sur- veys have shown that they are used by the major- ity of older men and women in the USA [Bailey et al. 2010; Xiao et al. 2013]. In the last decade, several large randomized controlled trials (RCTs) of calcium supplements have been reported, and their results have led to concerns about fracture efficacy and safety of calcium. Five years ago, we reported that calcium supplements increased the rate of cardiovascular events in healthy older women and suggested that their role in osteopo- rosis management be reconsidered [Bolland et al. 2008]. More recently, the US Preventive Services Task Force recommended against calcium sup- plements for the primary prevention of fractures in noninstitutionalized postmenopausal women [Moyer, 2013]. Here, we review the evidence underpinning this substantial shift in recommen- dations, over only 12 years. We briefly review the data on fracture efficacy with calcium supple- ments, and then review the evidence for adverse effects of calcium, with a particular focus on car- diovascular risk. Calcium supplements and cardiovascular risk: 5 years on Mark J. Bolland, Andrew Grey and Ian R. Reid Abstract: Calcium supplements have been widely used by older men and women. However, in little more than a decade, authoritative recommendations have changed from encouraging the widespread use of calcium supplements to stating that they should not be used for primary prevention of fractures. This substantial shift in recommendations has occurred as a result of accumulated evidence of marginal antifracture efficacy, and important adverse effects from large randomized controlled trials of calcium or coadministered calcium and vitamin D supplements. In this review, we discuss this evidence, with a particular focus on increased cardiovascular risk with calcium supplements, which we first described 5 years ago. Calcium supplements with or without vitamin D marginally reduce total fractures but do not prevent hip fractures in community-dwelling individuals. They also cause kidney stones, acute gastrointestinal events, and increase the risk of myocardial infarction and stroke. Any benefit of calcium supplements on preventing fracture is outweighed by increased cardiovascular events. While there is little evidence to suggest that dietary calcium intake is associated with cardiovascular risk, there is also little evidence that it is associated with fracture risk. Therefore, for the majority of people, dietary calcium intake does not require close scrutiny. Because of the unfavorable risk/benefit profile, widespread prescribing of calcium supplements to prevent fractures should be abandoned. Patients at high risk of fracture should be encouraged to take agents with proven efficacy in preventing vertebral and nonvertebral fractures. Keywords: Calcium supplements, cerebrovascular disease, ischemic heart disease, myocardial infarction, osteoporosis Correspondence to: Mark J. Bolland, MBChB, PhD Bone and Joint Research Group, Department of Medicine, University of Auckland, Private Bag 92019, Auckland, 1142, New Zealand m.bolland@auckland. ac.nz Andrew Grey, MD Ian R. Reid, MD Department of Medicine, University of Auckland, Auckland, New Zealand 499790 TAW4510.1177/2042098613499790MJ BOLLAND, LR REID 2013499790 Ther Adv Drug Saf (2013) 4(5) 199 –210 DOI: 10.1177/ 2042098613499790 © The Author(s), 2013. Reprints and permissions: http://www.sagepub.co.uk/ journalsPermissions.nav Therapeutic Advances in Drug Safety Review http://taw.sagepub.com 199 Introduction In 2001, a National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Panel on osteoporosis concluded that calcium intake is crucial to main- tain bone mass and should be maintained at 1000–1500 mg/day in older adults [NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy, 2001]. The panel acknowledged that the majority of older adults did not meet the recommended intake from dietary sources alone, and therefore would require calcium supplementation. Calcium sup- plements are one of the most commonly used dietary supplements, and population-based sur- veys have shown that they are used by the major- ity of older men and women in the USA [Bailey et al. 2010; Xiao et al. 2013]. In the last decade, several large randomized controlled trials (RCTs) of calcium supplements have been reported, and their results have led to concerns about fracture efficacy and safety of calcium. Five years ago, we reported that calcium supplements increased the rate of cardiovascular events in healthy older women and suggested that their role in osteopo- rosis management be reconsidered [Bolland et al. 2008]. More recently, the US Preventive Services Task Force recommended against calcium sup- plements for the primary prevention of fractures in noninstitutionalized postmenopausal women [Moyer, 2013]. Here, we review the evidence underpinning this substantial shift in recommen- dations, over only 12 years. We briefly review the data on fracture efficacy with calcium supple- ments, and then review the evidence for adverse effects of calcium, with a particular focus on car- diovascular risk. Calcium supplements and cardiovascular risk: 5 years on Mark J. Bolland, Andrew Grey and Ian R. Reid Abstract: Calcium supplements have been widely used by older men and women. However, in little more than a decade, authoritative recommendations have changed from encouraging the widespread use of calcium supplements to stating that they should not be used for primary prevention of fractures. This substantial shift in recommendations has occurred as a result of accumulated evidence of marginal antifracture efficacy, and important adverse effects from large randomized controlled trials of calcium or coadministered calcium and vitamin D supplements. In this review, we discuss this evidence, with a particular focus on increased cardiovascular risk with calcium supplements, which we first described 5 years ago. Calcium supplements with or without vitamin D marginally reduce total fractures but do not prevent hip fractures in community-dwelling individuals. They also cause kidney stones, acute gastrointestinal events, and increase the risk of myocardial infarction and stroke. Any benefit of calcium supplements on preventing fracture is outweighed by increased cardiovascular events. While there is little evidence to suggest that dietary calcium intake is associated with cardiovascular risk, there is also little evidence that it is associated with fracture risk. Therefore, for the majority of people, dietary calcium intake does not require close scrutiny. Becauseof the unfavorable risk/benefit profile, widespread prescribing of calcium supplements to prevent fractures should be abandoned. Patients at high risk of fracture should be encouraged to take agents with proven efficacy in preventing vertebral and nonvertebral fractures. Keywords: Calcium supplements, cerebrovascular disease, ischemic heart disease, myocardial infarction, osteoporosis Correspondence to: Mark J. Bolland, MBChB, PhD Bone and Joint Research Group, Department of Medicine, University of Auckland, Private Bag 92019, Auckland, 1142, New Zealand m.bolland@auckland. ac.nz Andrew Grey, MD Ian R. Reid, MD Department of Medicine, University of Auckland, Auckland, New Zealand 499790 TAW4510.1177/2042098613499790MJ BOLLAND, LR REID 2013499790 Regulação de remodelagem óssea Interação dos osteoblastos e dos osteoclastos na remodelagem do osso. A remodelagem óssea é um equilíbrio dinâmico entre a a:vidade catabólica dos osteoclastos e a anabólica dos osteoblastos. Fatores mecânicos associadas à remodelação óssea. Physical activity when young provides lifelong benefits to cortical bone size and strength in men Stuart J. Wardena,b,1, Sara M. Mantila Roosaa, Mariana E. Kershc, Andrea L. Hurda, Glenn S. Fleisigd, Marcus G. Pandyc, and Robyn K. Fuchsa,b aCenter for Translational Musculoskeletal Research and bDepartment of Physical Therapy, School of Health and Rehabilitation Sciences, Indiana University, Indianapolis, IN 46202; cDepartment of Mechanical Engineering, University of Melbourne, Parkville, VIC 3010, Australia; and dAmerican Sports Medicine Institute, Birmingham, AL 35205 Edited by Christopher B. Ruff, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, and accepted by the Editorial Board February 21, 2014 (received for review November 22, 2013) The skeleton shows greatest plasticity to physical activity-related mechanical loads during youth but is more at risk for failure during aging. Do the skeletal benefits of physical activity during youth persist with aging? To address this question, we used a uniquely controlled cross-sectional study design in which we compared the throwing-to-nonthrowing arm differences in humeral diaphysis bone properties in professional baseball players at different stages of their careers (n = 103) with dominant-to-nondominant arm dif- ferences in controls (n = 94). Throwing-related physical activity introduced extreme loading to the humeral diaphysis and nearly doubled its strength. Once throwing activities ceased, the cortical bone mass, area, and thickness benefits of physical activity during youth were gradually lost because of greater medullary expansion and cortical trabecularization. However, half of the bone size (to- tal cross-sectional area) and one-third of the bone strength (polar moment of inertia) benefits of throwing-related physical activity during youth were maintained lifelong. In players who continued throwing during aging, some cortical bone mass and more strength benefits of the physical activity during youth were main- tained as a result of less medullary expansion and cortical trabe- cularization. These data indicate that the old adage of “use it or lose it” is not entirely applicable to the skeleton and that physical activity during youth should be encouraged for lifelong bone health, with the focus being optimization of bone size and strength rather than the current paradigm of increasing mass. The data also indicate that physical activity should be encouraged during aging to reduce skeletal structural decay. exercise | intracortical remodeling | osteoporosis | peak bone mass Physical activity is recommended for skeletal health becausebones adapt to elevated mechanical loading. However, a disparity exists between the time when the skeleton shows greatest plasticity to mechanical loads (during youth) and when it is most at risk for failure (during aging) (1, 2). Do the skeletal benefits derived from physical activity-related loading during youth persist with aging? A popular hypothesis is that physical activity increases peak bone mass to prime the skeleton against the bone loss occurring during aging (3). Prospective observa- tional studies suggest some of the benefits in bone mass gener- ated through physical activity during youth persist into early adulthood (4–9); however, the prospective assessment of lifelong benefits is not practically feasible. Instead, the lifelong skeletal benefits of physical activity during youth can be explored using cross-sectional studies comparing former athletes with controls. Although cross-sectional studies typically do not control for se- lection bias and secular variations in activity levels, current data suggest that cessation of physical activity after youth is associated with the eventual return of bone mass to control levels (10). Although the benefits in bone mass acquired through physical activity during youth may be lost, some of the benefits in bone size and strength may persist throughout life. For the purposes of the current work, “bone size” refers to total cross-sectional area, and “bone strength” refers to torsional rigidity. The torsional rigidity of a tubular bone is dependent on its polar moment of inertia, which is calculated from the radii of its outer periosteal (rp) and inner endocortical (re) surfaces as π(rp4 − re4)/2. This relationship demonstrates that a bone is stronger if its material is distributed further from its central axis and that periosteal sur- face changes have a greater influence on strength than changes on the endocortical surface. For example, assuming constant bone material properties and a typical rp: re ratio of 1.8, a 5% increase in rp (equating to 10% and 15% increases in bone size and mass, respectively) results in a 24% increase in strength. If the same mass of bone added to the periosteal surface was si- multaneously removed from the endocortical surface, re would increase by 15%, but the bone would still be 16% stronger be- cause of its 5% greater rp (i.e., size). Because physical activity during youth preferentially deposits new bone on the outer periosteal surface to increase bone size (11–13), and bone loss during aging occurs primarily on the endocortical surface to de- crease mass (14, 15), the benefits in bone size and strength ac- quired through physical activity during youth have the potential to remain independent of the maintenance of benefits in bone mass. Cross-sectional and prospective observational studies have suggested that some of the benefits in bone size and strength acquired through physical activity during youth persist into early adulthood (5, 8, 16, 17), but whether these benefits persist throughout life remains unanswered. We demonstrated that mechanical loading during a period of rapid skeletal growth conferred lifelong benefits in bone size and strength in rodent models (18, 19). To explore whether the same phenomenon occurs in humans, the current study used a uniquely controlled cross-sectional study design that compared differences in humeral Significance Bones adapt to mechanical forces in youth to increase their size and strength but are more at risk for breaking later in life. Do the skeletal benefits of physical activity in youth persist with aging? Here we show at an upper extremity site that half of the benefit in bone size and one-third of the benefit in bone strength obtained from physical activity during youth are maintained throughout life, even though the bone mass ben- efits are lost. When physical activity was continued during aging, some mass and more strength benefits were preserved. These data suggest that physical activity duringyouth should be encouraged for lifelong bone health, with the focus being optimization of bone size rather than increasing mass. Author contributions: S.J.W., M.E.K., M.G.P., and R.K.F. designed research; S.J.W., S.M.M.R., M.E.K., A.L.H., G.S.F., M.G.P., and R.K.F. performed research; S.J.W., S.M.M.R., M.E.K., M.G.P., and R.K.F. analyzed data; and S.J.W., M.E.K., M.G.P., and R.K.F. wrote the paper. The authors declare no conflict of interest. This article is a PNAS Direct Submission. C.B.R. is a guest editor invited by the Editorial Board. 1To whom correspondence should be addressed. E-mail: stwarden@iu.edu. This article contains supporting information online at www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10. 1073/pnas.1321605111/-/DCSupplemental. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1321605111 PNAS | April 8, 2014 | vol. 111 | no. 14 | 5337–5342 M ED IC A L SC IE N CE S Physical activity when young provides lifelong benefits to cortical bone size and strength in men Stuart J. Wardena,b,1, Sara M. Mantila Roosaa, Mariana E. Kershc, Andrea L. Hurda, Glenn S. Fleisigd, Marcus G. Pandyc, and Robyn K. Fuchsa,b aCenter for Translational Musculoskeletal Research and bDepartment of Physical Therapy, School of Health and Rehabilitation Sciences, Indiana University, Indianapolis, IN 46202; cDepartment of Mechanical Engineering, University of Melbourne, Parkville, VIC 3010, Australia; and dAmerican Sports Medicine Institute, Birmingham, AL 35205 Edited by Christopher B. Ruff, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, and accepted by the Editorial Board February 21, 2014 (received for review November 22, 2013) The skeleton shows greatest plasticity to physical activity-related mechanical loads during youth but is more at risk for failure during aging. Do the skeletal benefits of physical activity during youth persist with aging? To address this question, we used a uniquely controlled cross-sectional study design in which we compared the throwing-to-nonthrowing arm differences in humeral diaphysis bone properties in professional baseball players at different stages of their careers (n = 103) with dominant-to-nondominant arm dif- ferences in controls (n = 94). Throwing-related physical activity introduced extreme loading to the humeral diaphysis and nearly doubled its strength. Once throwing activities ceased, the cortical bone mass, area, and thickness benefits of physical activity during youth were gradually lost because of greater medullary expansion and cortical trabecularization. However, half of the bone size (to- tal cross-sectional area) and one-third of the bone strength (polar moment of inertia) benefits of throwing-related physical activity during youth were maintained lifelong. In players who continued throwing during aging, some cortical bone mass and more strength benefits of the physical activity during youth were main- tained as a result of less medullary expansion and cortical trabe- cularization. These data indicate that the old adage of “use it or lose it” is not entirely applicable to the skeleton and that physical activity during youth should be encouraged for lifelong bone health, with the focus being optimization of bone size and strength rather than the current paradigm of increasing mass. The data also indicate that physical activity should be encouraged during aging to reduce skeletal structural decay. exercise | intracortical remodeling | osteoporosis | peak bone mass Physical activity is recommended for skeletal health becausebones adapt to elevated mechanical loading. However, a disparity exists between the time when the skeleton shows greatest plasticity to mechanical loads (during youth) and when it is most at risk for failure (during aging) (1, 2). Do the skeletal benefits derived from physical activity-related loading during youth persist with aging? A popular hypothesis is that physical activity increases peak bone mass to prime the skeleton against the bone loss occurring during aging (3). Prospective observa- tional studies suggest some of the benefits in bone mass gener- ated through physical activity during youth persist into early adulthood (4–9); however, the prospective assessment of lifelong benefits is not practically feasible. Instead, the lifelong skeletal benefits of physical activity during youth can be explored using cross-sectional studies comparing former athletes with controls. Although cross-sectional studies typically do not control for se- lection bias and secular variations in activity levels, current data suggest that cessation of physical activity after youth is associated with the eventual return of bone mass to control levels (10). Although the benefits in bone mass acquired through physical activity during youth may be lost, some of the benefits in bone size and strength may persist throughout life. For the purposes of the current work, “bone size” refers to total cross-sectional area, and “bone strength” refers to torsional rigidity. The torsional rigidity of a tubular bone is dependent on its polar moment of inertia, which is calculated from the radii of its outer periosteal (rp) and inner endocortical (re) surfaces as π(rp4 − re4)/2. This relationship demonstrates that a bone is stronger if its material is distributed further from its central axis and that periosteal sur- face changes have a greater influence on strength than changes on the endocortical surface. For example, assuming constant bone material properties and a typical rp: re ratio of 1.8, a 5% increase in rp (equating to 10% and 15% increases in bone size and mass, respectively) results in a 24% increase in strength. If the same mass of bone added to the periosteal surface was si- multaneously removed from the endocortical surface, re would increase by 15%, but the bone would still be 16% stronger be- cause of its 5% greater rp (i.e., size). Because physical activity during youth preferentially deposits new bone on the outer periosteal surface to increase bone size (11–13), and bone loss during aging occurs primarily on the endocortical surface to de- crease mass (14, 15), the benefits in bone size and strength ac- quired through physical activity during youth have the potential to remain independent of the maintenance of benefits in bone mass. Cross-sectional and prospective observational studies have suggested that some of the benefits in bone size and strength acquired through physical activity during youth persist into early adulthood (5, 8, 16, 17), but whether these benefits persist throughout life remains unanswered. We demonstrated that mechanical loading during a period of rapid skeletal growth conferred lifelong benefits in bone size and strength in rodent models (18, 19). To explore whether the same phenomenon occurs in humans, the current study used a uniquely controlled cross-sectional study design that compared differences in humeral Significance Bones adapt to mechanical forces in youth to increase their size and strength but are more at risk for breaking later in life. Do the skeletal benefits of physical activity in youth persist with aging? Here we show at an upper extremity site that half of the benefit in bone size and one-third of the benefit in bone strength obtained from physical activity during youth are maintained throughout life, even though the bone mass ben- efits are lost. When physical activity was continued during aging, some mass and more strength benefits were preserved. These data suggest that physical activity during youth should be encouraged for lifelong bone health, with the focus being optimization of bone size rather than increasing mass. Author contributions: S.J.W., M.E.K., M.G.P., and R.K.F. designed research; S.J.W., S.M.M.R., M.E.K., A.L.H., G.S.F., M.G.P., and R.K.F. performed research; S.J.W., S.M.M.R., M.E.K., M.G.P., and R.K.F. analyzed data; and S.J.W., M.E.K.,M.G.P., and R.K.F. wrote the paper. The authors declare no conflict of interest. This article is a PNAS Direct Submission. C.B.R. is a guest editor invited by the Editorial Board. 1To whom correspondence should be addressed. E-mail: stwarden@iu.edu. This article contains supporting information online at www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10. 1073/pnas.1321605111/-/DCSupplemental. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1321605111 PNAS | April 8, 2014 | vol. 111 | no. 14 | 5337–5342 M ED IC A L SC IE N CE S Physical activity when young provides lifelong benefits to cortical bone size and strength in men Stuart J. Wardena,b,1, Sara M. Mantila Roosaa, Mariana E. Kershc, Andrea L. Hurda, Glenn S. Fleisigd, Marcus G. Pandyc, and Robyn K. Fuchsa,b aCenter for Translational Musculoskeletal Research and bDepartment of Physical Therapy, School of Health and Rehabilitation Sciences, Indiana University, Indianapolis, IN 46202; cDepartment of Mechanical Engineering, University of Melbourne, Parkville, VIC 3010, Australia; and dAmerican Sports Medicine Institute, Birmingham, AL 35205 Edited by Christopher B. Ruff, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, and accepted by the Editorial Board February 21, 2014 (received for review November 22, 2013) The skeleton shows greatest plasticity to physical activity-related mechanical loads during youth but is more at risk for failure during aging. Do the skeletal benefits of physical activity during youth persist with aging? To address this question, we used a uniquely controlled cross-sectional study design in which we compared the throwing-to-nonthrowing arm differences in humeral diaphysis bone properties in professional baseball players at different stages of their careers (n = 103) with dominant-to-nondominant arm dif- ferences in controls (n = 94). Throwing-related physical activity introduced extreme loading to the humeral diaphysis and nearly doubled its strength. Once throwing activities ceased, the cortical bone mass, area, and thickness benefits of physical activity during youth were gradually lost because of greater medullary expansion and cortical trabecularization. However, half of the bone size (to- tal cross-sectional area) and one-third of the bone strength (polar moment of inertia) benefits of throwing-related physical activity during youth were maintained lifelong. In players who continued throwing during aging, some cortical bone mass and more strength benefits of the physical activity during youth were main- tained as a result of less medullary expansion and cortical trabe- cularization. These data indicate that the old adage of “use it or lose it” is not entirely applicable to the skeleton and that physical activity during youth should be encouraged for lifelong bone health, with the focus being optimization of bone size and strength rather than the current paradigm of increasing mass. The data also indicate that physical activity should be encouraged during aging to reduce skeletal structural decay. exercise | intracortical remodeling | osteoporosis | peak bone mass Physical activity is recommended for skeletal health becausebones adapt to elevated mechanical loading. However, a disparity exists between the time when the skeleton shows greatest plasticity to mechanical loads (during youth) and when it is most at risk for failure (during aging) (1, 2). Do the skeletal benefits derived from physical activity-related loading during youth persist with aging? A popular hypothesis is that physical activity increases peak bone mass to prime the skeleton against the bone loss occurring during aging (3). Prospective observa- tional studies suggest some of the benefits in bone mass gener- ated through physical activity during youth persist into early adulthood (4–9); however, the prospective assessment of lifelong benefits is not practically feasible. Instead, the lifelong skeletal benefits of physical activity during youth can be explored using cross-sectional studies comparing former athletes with controls. Although cross-sectional studies typically do not control for se- lection bias and secular variations in activity levels, current data suggest that cessation of physical activity after youth is associated with the eventual return of bone mass to control levels (10). Although the benefits in bone mass acquired through physical activity during youth may be lost, some of the benefits in bone size and strength may persist throughout life. For the purposes of the current work, “bone size” refers to total cross-sectional area, and “bone strength” refers to torsional rigidity. The torsional rigidity of a tubular bone is dependent on its polar moment of inertia, which is calculated from the radii of its outer periosteal (rp) and inner endocortical (re) surfaces as π(rp4 − re4)/2. This relationship demonstrates that a bone is stronger if its material is distributed further from its central axis and that periosteal sur- face changes have a greater influence on strength than changes on the endocortical surface. For example, assuming constant bone material properties and a typical rp: re ratio of 1.8, a 5% increase in rp (equating to 10% and 15% increases in bone size and mass, respectively) results in a 24% increase in strength. If the same mass of bone added to the periosteal surface was si- multaneously removed from the endocortical surface, re would increase by 15%, but the bone would still be 16% stronger be- cause of its 5% greater rp (i.e., size). Because physical activity during youth preferentially deposits new bone on the outer periosteal surface to increase bone size (11–13), and bone loss during aging occurs primarily on the endocortical surface to de- crease mass (14, 15), the benefits in bone size and strength ac- quired through physical activity during youth have the potential to remain independent of the maintenance of benefits in bone mass. Cross-sectional and prospective observational studies have suggested that some of the benefits in bone size and strength acquired through physical activity during youth persist into early adulthood (5, 8, 16, 17), but whether these benefits persist throughout life remains unanswered. We demonstrated that mechanical loading during a period of rapid skeletal growth conferred lifelong benefits in bone size and strength in rodent models (18, 19). To explore whether the same phenomenon occurs in humans, the current study used a uniquely controlled cross-sectional study design that compared differences in humeral Significance Bones adapt to mechanical forces in youth to increase their size and strength but are more at risk for breaking later in life. Do the skeletal benefits of physical activity in youth persist with aging? Here we show at an upper extremity site that half of the benefit in bone size and one-third of the benefit in bone strength obtained from physical activity during youth are maintained throughout life, even though the bone mass ben- efits are lost. When physical activity was continued during aging, some mass and more strength benefits were preserved. These data suggest that physical activity during youth should be encouraged for lifelong bone health, with the focus being optimization of bone size rather than increasing mass. Author contributions: S.J.W., M.E.K., M.G.P., and R.K.F. designed research; S.J.W., S.M.M.R., M.E.K., A.L.H., G.S.F., M.G.P., and R.K.F. performed research; S.J.W., S.M.M.R., M.E.K., M.G.P., and R.K.F. analyzed data; and S.J.W., M.E.K., M.G.P., and R.K.F. wrote the paper. The authors declare no conflict of interest. This article is a PNAS Direct Submission. C.B.R. is a guest editor invited by the Editorial Board. 1To whom correspondence should be addressed. E-mail: stwarden@iu.edu. This article contains supporting information online at www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10. 1073/pnas.1321605111/-/DCSupplemental.
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