Fisiologia e Fisiopatologia do Sistema Endócrino

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Fisiologia	
  e	
  Fisiopatologia	
  
do	
  Sistema	
  Endócrino	
  
Março - 2015 
Prescrição	
  farmacêu:ca	
  e	
  farmácia	
  clínica	
  
Administração	
  estratégica	
  de	
  drogarias	
  e	
  
farmácias	
  
Gestão	
  de	
  farmácia	
  magistral	
  
Prof.	
  Dr.	
  Fabrício	
  Luiz	
  Assini	
  
Farmacêu:co	
  –	
  UFSC/2000	
  
Mestre	
  em	
  Farmacologia	
  –	
  UFSC/2005	
  
Aprofundamento	
  em	
  Farmácia	
  Clínica	
  –	
  Universidade	
  do	
  Chile/
2007	
  
Doutor	
  em	
  Farmacologia	
  –	
  UFSC/2011	
  
Professor	
  de	
  Fisiologia	
  e	
  Farmacologia	
  desde	
  2005	
  
Diretor	
  de	
  Conteúdo	
  do	
  Blog	
  Farmacêu:co	
  Responsável	
  
Obje:vos	
  da	
  aula	
  
Discu:r	
  os	
  aspectos	
  fisiopatológicos	
  de	
  
diferentes	
  desordens	
  endócrinas,	
  
correlacionando-­‐as	
  com	
  os	
  tratamentos	
  
medicamentosos	
  e	
  o	
  papel	
  do	
  
farmacêu:co	
  no	
  acompanhamento	
  deste	
  
paciente.	
  
Cenário	
  atual	
  
O	
  uso	
  de	
  hormônios,	
  em	
  especial	
  a	
  terapia	
  
de	
  reposição	
  hormonal,	
  deve	
  respeitar	
  as	
  
bases	
  racionais	
  da	
  fisiologia	
  do	
  sistema	
  
endócrino.	
  E	
  não,	
  seguir	
  modismos	
  e	
  
tendências.	
  
Aspectos	
  gerais	
  do	
  sistema	
  endócrino	
  
Hormônio:	
  substancia	
  
química,	
  liberada	
  por	
  
uma	
  célula	
  
especializada,	
  
conduzida	
  pela	
  
circulação	
  e	
  atua	
  em	
  
células	
  alvos-­‐
distantes.	
  	
  
Origens	
  bioquímicas	
  dos	
  hormônios	
  
•  Aminoácidos	
  	
  
– Adrenalina,	
  hormônios	
  da	
  :reóide,	
  melatonina.	
  
•  Pep]deos	
  
–  Insulina,	
  GH	
  
•  Prostanoides	
  
– Prostaglandinas,	
  tromboxanos	
  e	
  leucotrienos.	
  
•  Esteróides	
  	
  	
  
– Cor:sol,	
  estrogênios,	
  progestogenios,	
  
androgênios	
  	
  
Mecanismos	
  de	
  sinalização	
  celular	
  
envolvendo	
  hormônios	
  
Endócrina: o sinal é transmitido para 
um alvo distante através da circulação; 
 
Neuroendócrina: o sinal hormonal tem 
origem em um neurônio e, após o 
transporte axonal ate a circulação 
sanguínea , conduzido para uma célula 
alvo distante; 
 
Paracrina: o sinal hormonal é transmitido 
para uma célula alvo adjacente, com 
distancias pequenas através do liquido 
intersticial; 
 
Autocrina: o sinal hormonal atua na 
própria célula de origem ou em células 
idênticas adjacentes. 
Berne, Fisiologia, 5ed. 
Liberação	
  
hormonal	
  -­‐	
  
exocitose	
  
Mecanismo molecular de 
secreção da insulina a partir da 
célula B-pancreatica. Acima é 
mostrado o mecanismo de ação 
dos hipoglicemiantes orais 
representados pelas 
sulfonilureias. 
 
Perfil	
  de	
  secreção	
  hormonal	
  
Oscilatório;	
  
Pulsá:l;	
  
Diário;	
  
Ciclo	
  sono-­‐vigília;	
  
Menstrual;	
  
Desenvolvimento;	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
Controle	
  da	
  secreção	
  hormonal	
  
Feedback	
  =	
  retroalimentação	
  
– Tipos	
  de	
  feedback:	
  
•  Posi:vo	
  
•  Nega:vo	
  
– Controle	
  do	
  feedback:	
  
•  Hormônio-­‐hormônio;	
  
•  Substrato-­‐hormônio;	
  
•  Mineral-­‐hormônio.	
  
Principais	
  glândulas	
  endócrinas	
  
Os	
  receptores	
  para	
  a	
  ação	
  hormonal	
  
Hang e Dale, Farmacologia, 4ed. 
Sistema	
  endócrino	
  e	
  Mulheres	
  
TPM	
  e	
  MIPS	
  
Os	
  MIPs	
  são	
  u:lizados	
  para	
  o	
  alivio	
  
dos	
  sintomas	
  da	
  TPM,	
  especialmente	
  
as	
  dores	
  relacionadas	
  as	
  cólicas.	
  
Tensão	
  pré-­‐menstrual	
  
Condição	
   caracterizada	
   por	
   sintomas	
   fsicos	
   e	
  
alterações	
  de	
  humor	
  que,	
  em	
  geral,	
  começa	
  7	
  a	
  10	
  
dias	
   antes	
   e	
   desaparece	
   poucas	
   horas	
   após	
   a	
  
mens t ruação .	
   O s	
   s i n tomas	
   podem	
   se r	
  
inconsistentes,	
   variando	
  de	
  mulher	
  para	
  mulher,	
  e	
  
mudar	
  de	
  ciclo	
  a	
  ciclo	
  em	
  uma	
  mesma	
  pessoa.	
  
	
  
A	
  causa	
  exata	
  é	
  desconhecida,	
  mas	
  está	
  associada	
  à	
  
flutuação	
   hormonal	
   mensal	
   que	
   desencadeia	
  
eventos	
  bioquímicos	
  anômalos	
  no	
  SNC	
  e	
  em	
  outros	
  
tecidos	
   alvo,	
   causando	
   desequilíbrio	
   entre	
  
hormônios	
  sexuais	
  e	
  neurotransmissores.	
  	
  
Tensão	
  pré-­‐menstrual:	
  sinais	
  e	
  sintomas	
  
Dor	
  ou	
  cólica	
  abdominal;	
  
Sensibilidade	
  nas	
  mamas;	
  
Cefaléia;	
  
Fadiga;	
  
Alterações	
  de	
  humor;	
  
Fissura	
  por	
  alimentos;	
  
Retenção	
  de	
  água.	
  
Medidas	
  não	
  farmacológicas	
  
•  Repouso;	
  
•  Exercício;	
  
•  Evitar	
  as	
  seguintes	
  substâncias	
  3	
  a	
  4	
  dias	
  antes	
  
da	
  menstruação:	
  alimentos	
  salgados,	
  drogas	
  
de	
  abuso,	
  nico:na,	
  cafeína,	
  carne	
  vermelha	
  e	
  
bebidas	
  alcoólicas.	
  
Contracep:vos	
  orais	
  
O	
  ciclo	
  reprodutor	
  
feminino	
  e	
  o	
  
mecanismo	
  de	
  
ação	
  dos	
  
an:concepcionais.	
  
Ciclo reprodutor sem a presença de anticoncepcionais. 
Contracep:vos	
  orais	
  combinados:	
  
considerações	
  gerais	
  sobre	
  o	
  mecanismo	
  
de	
  ação.	
  
 
•  o estrogênio inibe a secreção de FSH através do feedback negativo 
sobre a adeno-hipófise e, portanto, suprime o desenvolvimento do 
folículo ovariano; 
•  o progestogênio inibe a secreção de LH e, portanto, impede a ovulação; 
além disso, torna o muco cervical menos apropriado a passagem dos 
espermatozoides; 
•  o estrogênio e o progestogênio atuam em conjunto, alterando o 
endométrio de modo a não favorecer a implantação. 
Contracep:vos	
  orais	
  combinados	
  
Contracep:vos	
  orais	
  combinados	
  
Comentário sobre a dose: 
 
Preparações contendo 35µg 
ou menos são considerados 
de baixa dose; 
 
As doses do progestogenio 
soa mais variáveis devido as 
suas diferenças de potencia; 
 
As preparações de primeira 
geração continham cerca de 
50-100µg de um estrogenio 
e 2-10 mg de uma 
progesterona; 
 
 
Contracep:vos	
  orais	
  combinados:	
  
efeito	
  adversos	
  
•  Efeitos	
  cardiovasculares;	
  
– O	
  risco	
  é	
  rela:vamente	
  maior	
  em	
  mulheres	
  que	
  
fumam	
  ou	
  que	
  tem	
  outros	
  fatores	
  predisponentes	
  
ao	
  tromboembolismo;	
  
•  Câncer;	
  
– Há	
  um	
  aumento	
  no	
  risco	
  de	
  câncer	
  de	
  mama	
  
entre	
  as	
  mulheres	
  que	
  usaram	
  e	
  as	
  que	
  nunca	
  
usaram	
  contracep:vos	
  orais.	
  	
  
•  Efeitos	
  metabólicos	
  e	
  endócrinos;	
  
Os	
  estrogênios	
  regulam	
  	
  
diretamente	
  os	
  
osteoblastos	
  e	
  aumentam	
  
a	
  síntese	
  de	
  colágeno	
  :po	
  
I,	
  osteocalcina,	
  
osteopon:na,	
  
osteonec:na,	
  fosfatase	
  
alcalina	
  e	
  de	
  outros	
  
marcadores	
  da	
  
diferenciação	
  de	
  
osteoblastos.	
  	
  
Também	
  aumentam	
  a	
  
sobrevida	
  de	
  osteocitos.	
  
Entretanto,	
  o	
  principal	
  
efeito	
  dos	
  estrogênios	
  é	
  
diminuir	
  o	
  numero	
  e	
  a	
  
a:vidade	
  dos	
  
osteoclastos.	
  	
  
Efeitos	
  dos	
  estrogênios	
  sobre	
  o	
  metabolismo	
  
ósseo	
  
Colocar aqui uma figura basica do osso 
Berne, Fisiologia,5ed. 
Os	
  estrogênios	
  elevam	
  levemente	
  os	
  triglicerídeos	
  
séricos	
  e	
  reduzem	
  ligeiramente	
  os	
  níveis	
  séricos	
  de	
  
colesterol	
  total.	
  Mais	
  importante,	
  eles	
  elevam	
  os	
  
níveis	
  de	
  HDL	
  	
  e	
  diminuem	
  os	
  níveis	
  de	
  LDL	
  e	
  
lipoproteina	
  A.	
  
	
  
Os	
  estrogênios	
  também	
  alteram	
  a	
  composição	
  da	
  bile,	
  
aumentando	
  a	
  secreção	
  de	
  colesterol	
  e	
  reduzindo	
  a	
  
secreção	
  de	
  acido	
  biliar.	
  
	
  
Efeitos	
  dos	
  estrogênios	
  sobre	
  o	
  metabolismo	
  
lipídico	
  	
  
Goodman e Gilman, Farmacologia, 12ed. 
Mecanismos 
relacionados ao 
estrogênio na 
formação de litíase 
biliar. 
Outros	
  efeitos	
  metabólicos	
  dos	
  estrogênios	
  	
  
Os	
  estrogênios	
  alteram	
  a	
  produção	
  hepá:ca	
  de	
  
algumas	
  proteínas,	
  entre	
  elas	
  os	
  fatores	
  da	
  
coagulação	
  II,	
  VII,	
  IX,	
  X	
  e	
  XII	
  (aumentados)	
  e	
  dos	
  
fatores	
  an:coagulacao:	
  proteína	
  C,	
  proteína	
  S	
  e	
  
an:trombina	
  III	
  (diminuídos);	
  
	
  
Os	
  estrogênios	
  alteram	
  as	
  vias	
  metabólicas	
  que	
  afetam	
  
a	
  cascata	
  da	
  coagulação,	
  aumentando	
  a	
  a:vidade	
  
tanto	
  das	
  vias	
  da	
  coagulação	
  quanto	
  fibrinolí:ca.	
  	
  	
  
Goodman e Gilman, Farmacologia, 12ed. 
Contracep:vos	
  orais	
  combinados:	
  
contra-­‐indicações.	
  	
  
Absolutas:	
  
•  Presença	
  ou	
  historia	
  de	
  doença	
  
tromboembólica;	
  
•  Doença	
  cerebrovascular;	
  
•  Infarto	
  do	
  miocárdio;	
  
•  Doença	
  coronariana;	
  
•  Hiperlipidemia	
  congênita;	
  
•  Carcinoma	
  de	
  mama	
  conhecido	
  ou	
  
suspeito;	
  
•  Carcinoma	
  do	
  trato	
  reprodutor	
  
feminino;	
  
•  Sangramento	
  vaginal	
  anormal	
  não	
  
diagnos:cado;	
  
•  Gravidez	
  conhecida	
  ou	
  suspeita;	
  
•  Comprome:mento	
  hepá:co.	
  
Rela:vas:	
  
•  Enxaqueca;	
  
•  Hipertensão;	
  
•  Diabetes;	
  
•  Doença	
  de	
  vesícula	
  biliar;	
  
O risco de sérios efeitos 
cardiovasculares é 
particularmente marcante em 
mulheres maiores do que 35 anos 
e fumantes. 
Relação entre o uso de 
anticoncepcionais orais e risco de 
câncer de ovário. 
Relação entre o uso de 
anticoncepcionais orais e risco de 
câncer de mama. 
Orientações	
  para	
  uso	
  de	
  ATC	
  orais	
  combinados	
  
com	
  30	
  a	
  50	
  microgramas	
  de	
  e:nilestradiol	
  
•  Iniciar	
  no	
  5º	
  dia	
  do	
  ciclo	
  menstrual,	
  exceto	
  para	
  a	
  primeira	
  cartela	
  dos	
  ATC	
  que	
  contem	
  
gestodeno,	
  desogestrel	
  ou	
  drospirenona,	
  a	
  qual	
  se	
  inicia	
  no	
  1º	
  dia	
  da	
  menstruação;	
  	
  
•  Tomar	
  ininterruptamente,	
  no	
  mesmo	
  horário	
  do	
  dia,	
  por	
  21	
  dias;	
  	
  
•  Para	
  por	
  7	
  dias	
  para	
  que	
  haja	
  a	
  menstruação,	
  o	
  que	
  geralmente	
  ocorre	
  entre	
  o	
  2º	
  e	
  o	
  4º	
  
dias	
  da	
  pausa;	
  
•  Reiniciar	
  no	
  8º	
  dia	
  da	
  pausa,	
  mesmo	
  na	
  vigência	
  do	
  fluxo	
  menstrual;	
  
•  Não	
  reiniciar	
  o	
  uso	
  se	
  não	
  houver	
  fluxo	
  menstrual,	
  pelo	
  risco	
  de	
  gestação	
  em	
  curso,	
  
cujo	
  diagnos:co	
  deve	
  ser	
  estabelecido;	
  	
  
•  Procurar	
  aconselhamento	
  medico	
  em	
  caso	
  de	
  aumento	
  da	
  pressão	
  arterial,	
  surgimento	
  
de	
  enxaqueca	
  importante,	
  dores	
  ou	
  edema	
  em	
  membros	
  inferiores	
  ou	
  outras	
  
manifestações	
  de	
  doenças	
  importantes;	
  	
  
•  Não	
  suspender	
  os	
  ATC	
  devido	
  ao	
  aparecimento	
  de	
  sintoma	
  menores	
  no	
  inicio	
  do	
  uso,	
  
pois	
  há	
  tolerância	
  a	
  esses	
  efeitos	
  após	
  1	
  a	
  2	
  ciclos;	
  
•  Não	
  é	
  necessário	
  fazer	
  a	
  pausa	
  anual	
  para	
  a	
  ovulação,	
  pois	
  mesmo	
  em	
  uso	
  prolongado	
  
a	
  pílula	
  é	
  medida	
  reversível;	
  
•  Subs:tuir	
  durante	
  3	
  ciclos	
  as	
  formulações	
  de	
  menor	
  para	
  as	
  de	
  maior	
  dosagem	
  	
  quando	
  
houver	
  ausência	
  de	
  fluxo	
  menstrual	
  (excluída	
  gravidez)	
  ou	
  sangramento	
  
intermenstrual.	
  	
  
Fonte: Fuchs, Wannmacher e Ferreira: Farmacologia Clinica, 3ed) 
Orientações	
  para	
  uso	
  de	
  ATC	
  orais	
  combinados	
  
com	
  15	
  microgramas	
  de	
  e:nilestradiol	
  e	
  60	
  
microgramas	
  de	
  gestodeno	
  
•  Iniciar	
  no	
  1º	
  dia	
  do	
  ciclo	
  menstrual	
  (1º	
  dia	
  da	
  menstruação);	
  se	
  
es:ver	
  trocando	
  de	
  contracep:vo,	
  iniciar	
  no	
  dia	
  posterior	
  ao	
  
termino	
  da	
  cartela	
  anterior	
  (não	
  fazer	
  a	
  pausa);	
  
•  Tomar	
  ininterruptamente,	
  no	
  mesmo	
  horário	
  do	
  dia,	
  por	
  24	
  dias;	
  
•  Parar	
  por	
  4	
  dias	
  para	
  que	
  haja	
  a	
  menstruação,	
  o	
  que	
  geralmente	
  
ocorre	
  no	
  2º	
  dia	
  da	
  pausa;	
  	
  
•  Reiniciar	
  no	
  5º	
  dia	
  da	
  pausa,	
  mesmo	
  na	
  vigência	
  de	
  fluxo	
  
menstrual;	
  	
  
•  Se	
  não	
  houver	
  fluxo	
  menstrual,	
  procurar	
  atendimento	
  para	
  excluir	
  
gestação	
  em	
  curso,	
  cujo	
  diagnos:co	
  deve	
  ser	
  estabelecido;	
  lembrar	
  
que	
  pode	
  ser	
  apenas	
  efeito	
  da	
  supressão	
  endometrial,	
  se	
  houver	
  
uso	
  regular;	
  
Fonte: Fuchs, Wannmacher e Ferreira: Farmacologia Clinica, 3ed) 
ATC	
  orais	
  combinados:	
  efeitos	
  
adversos	
  
•  Náusea	
  e	
  mastalgia	
  (alta	
  dose	
  de	
  estrogênio);	
  
•  Sangramento	
  inesperado	
  (baixas	
  doses);	
  
•  Alterações	
  de	
  proteínas	
  séricas	
  e	
  endócrinas;	
  
•  Cefaléia;	
  
•  Enxaqueca;	
  
•  Ganho	
  de	
  peso,	
  acne,	
  hirsu:smo	
  (progesteronas	
  com	
  ação	
  
androgênica);	
  
•  Manchas	
  na	
  pele;	
  
•  Infecções	
  vaginais;	
  
Contracep:vos	
  de	
  proges:na	
  pura	
  
•  Minipilula;	
  
•  Implantes	
  subdérmicos	
  de	
  216	
  mg	
  	
  de	
  
norgestrel	
  para	
  a	
  ação	
  contracep:va	
  de	
  longo	
  
prazo	
  (ate	
  5	
  anos);	
  
•  Injeção	
  IM	
  de	
  acetato	
  de	
  medroxiproesterona	
  
que	
  proporciona	
  contracepção	
  por	
  ate	
  3	
  
meses.	
  
•  Pílula	
  do	
  dia	
  seguinte.	
  
•  Bloqueiam	
  a	
  ovulação	
  em	
  apenas	
  60-­‐80%	
  dos	
  
ciclos;	
  
•  Acredita-­‐se	
  que	
  sua	
  eficácia	
  deva-­‐se	
  em	
  
grande	
  parte	
  ao	
  espessamento	
  do	
  muco	
  
cervical,	
  que	
  diminuía	
  a	
  penetração	
  de	
  
espermatozóides,	
  e	
  as	
  alterações	
  
endometriais	
  que	
  comprometem	
  a	
  
implantação.	
  
Contracep:vos	
  de	
  proges:na	
  pura:	
  
mecanismo	
  de	
  ação.	
  
Contracep:vos	
  de	
  proges:na	
  pura:	
  
efeitos	
  adversos	
  
•  Pequenos	
  sangramento	
  irregulares	
  e	
  
imprevisíveis;	
  
•  Nas	
  preparações	
  de	
  longo	
  prazo	
  a	
  amenorréia	
  
torna-­‐se	
  comum	
  após	
  um	
  ano	
  de	
  tratamento;	
  
•  Acne;	
  
•  Cefaleia	
  (especialmentepara	
  o	
  acetato	
  de	
  
medroxiprogesterona).	
  
•  Presença	
  de	
  sangramento	
  vaginal	
  sem	
  
diagnos:co;	
  
•  Doença	
  hepá:ca	
  benigna	
  ou	
  maligna;	
  
•  Câncer	
  de	
  mama	
  conhecido	
  ou	
  suspeitado;	
  
	
  
Contracep:vos	
  de	
  proges:na	
  pura:	
  
contra-­‐indicações	
  	
  
•  O	
  acetato	
  de	
  medroxiprogesterona	
  em	
  
deposito	
  e	
  os	
  implantes	
  de	
  levonorgestrel	
  são	
  
contra-­‐indicados	
  em	
  mulheres	
  com	
  historia	
  ou	
  
predisposição	
  a	
  tromboflebite	
  ou	
  desordens	
  
tromboembólicas.	
  	
  
	
  
•  CO contendo as progesteronas com menos atividade androgênica 
possuam um perfil lipídico mais favorável em comparação com os mais 
antigos; 
•  CO contendo estrogênios naturais (17β-estradiol ou valerato de estradiol) 
induzem menos efeitos metabólicos do que aqueles com etinilestradiol. 
•  Reduzindo a dose do etinilestradiol para valores abaixo de 20ug e 
utilizando os estrogênios citados acima, parece haver uma diminuição dos 
efeitos adversos tromboembólicos; 
• Etinilestradiol influencia nos níveis de enzimas hepáticas. Não importa a 
via! 
• Obesidade e tabagismo aumentam os riscos cardiovasculares; 
•  Minipilulas não aumentam o risco de desenvolvimento de doenças 
tromboembólicas. 
Considerações	
  finais	
  
An:concepcionais	
  e	
  acne	
  
Clinics in Dermatology (2010) 28; 17-23 
 
Desordens	
  menstruais	
  
Sangramentos	
  Inesperados	
  
Menstruação	
  
•  O	
  conteúdo	
  menstrual	
  é	
  rico	
  em	
  células	
  estromais	
  
e	
  glandulares,	
  vasos	
  sanguineos,	
  sangue	
  75%	
  
arterial	
  e	
  25%	
  venoso,	
  prostaglandinas,	
  leucócitos	
  
e	
  fibrinolisina;	
  
•  Duração	
  média	
  3-­‐5	
  dias,	
  aceitável	
  1-­‐8	
  dias;	
  
Os	
  diferentes	
  padrões	
  menstruais	
  
segundo	
  a	
  OMS:	
  	
  
•  Sem	
  sangramento:	
  nenhuma	
  menstruação	
  durante	
  o	
  período	
  
de	
  referência	
  (90	
  dias);	
  
•  Sangramento	
  prolongado:	
  ≥	
  10	
  dias	
  em	
  um	
  único	
  episódio;	
  
•  Sangramento	
  frequente:	
  >	
  do	
  que	
  4	
  episódios	
  no	
  período	
  de	
  
referência	
  (90	
  dias);	
  
•  Sangramento	
  infrequente:	
  menos	
  do	
  que	
  2	
  episódios	
  no	
  
período	
  de	
  referência	
  (90	
  dias);	
  
•  Sangramento	
  irregular:	
  uma	
  gama	
  de	
  períodos	
  sem	
  
sangramento	
  maiores	
  do	
  que	
  17	
  dias,	
  em	
  um	
  período	
  de	
  90	
  
dias.	
  
Fonte:	
  Contracep:on,	
  1986;	
  34(3):253-­‐60.	
  
Sangramentos	
  inesperados	
  
•  Normais	
  durante	
  os	
  primeiros	
  anos	
  após	
  a	
  
menarca	
  e	
  durante	
  a	
  transição	
  menopausal;	
  
•  Em	
  outros	
  períodos	
  da	
  vida	
  da	
  mulher	
  pode	
  
indicar	
  patologias	
  do	
  trato	
  genital	
  ou	
  efeitos	
  
indesejado	
  de	
  terapias	
  contracep:vas	
  
hormonais;	
  
•  Produz	
  consequencias	
  sociais,	
  financeiras	
  e	
  
prá:cas.	
  
“Breakthrough	
  bleeding”	
  
Sangramentos	
  inesperados:	
  
causas	
  
Pólipos	
  
Adenomiose	
  
Leiomioma	
  
Malignas	
  (hiperplasias)	
  
Coagulopa:as	
  
Ovulatorias	
  (desordens)	
  
Endometriose	
  
Iatrogenias	
  
Não	
  classificadas	
  
Fonte:	
  The	
  FIGO	
  menstrual	
  disorders	
  working	
  group	
  
Podem	
  ser	
  iden:ficados	
  com	
  
procedimentos	
  de	
  imagem,	
  com	
  ou	
  
sem	
  mudanças	
  histopatológicas.	
  
Não	
  iden:ficados	
  por	
  imagem	
  ou	
  
histopatologia.	
  
Sangramentos	
  inesperados	
  induzidos	
  
por	
  diferentes	
  terapias	
  
•  DIU	
  (com	
  e	
  sem	
  hormônios);	
  
•  Estrogênios,	
  androgênios	
  e	
  progestogênios	
  
sistêmicos	
  isolados	
  ou	
  em	
  combinação;	
  
•  An:coagulantes:	
  heparina	
  e	
  warfarina;	
  
•  An:depressivos	
  tricíclicos;	
  
•  Feno:azidas.	
  
Sangramentos	
  irregulares:	
  
O	
  que	
  fazer?	
  
•  Mifepristona;	
  
•  Suplementos	
  de	
  estrogênio	
  (1	
  a	
  2	
  mg	
  E2	
  oral	
  
micronizado)	
  (100	
  ug	
  E2	
  adesivos);	
  
•  Aumentar	
  a	
  concentração	
  de	
  estrogênio	
  para	
  
um	
  valor	
  próximo	
  de	
  35	
  ug	
  (diminui	
  o	
  
tamanho	
  mas	
  não	
  a	
  frequência	
  do	
  
sangramento).	
  
•  Concentrações	
  de	
  estrogênio	
  próximas	
  de	
  
50ug	
  são	
  efe:vas	
  para	
  abolir	
  o	
  sangramento.	
  
Hipo:reoidismo	
  
Via de síntese dos 
hormônios da 
tireóide 
Ações não genomicas 
dos hormônios da 
tireóide. 
Levo:roxina	
  
•  Pode	
  ser	
  u:lizada	
  na	
  gravidez	
  e	
  na	
  lactação;	
  	
  
•  Aproximadamente	
  80%	
  da	
  levo:roxina	
  absorvida	
  
são	
  conver:das	
  em	
  T3	
  no	
  fgado,	
  rins	
  e	
  outros	
  
tecidos.	
  	
  
•  Podem	
  ser	
  necessários	
  6-­‐8	
  semanas	
  para	
  a	
  
melhora	
  dos	
  sintomas;	
  
•  Evitar	
  a	
  interrupção	
  abrupta	
  dos	
  tratamento;	
  
•  Ingerir	
  com	
  o	
  estomago	
  vazio	
  com	
  180mL	
  de	
  
agua;	
  Evitar	
  o	
  uso	
  de	
  an:ácidos	
  e	
  ferro	
  ate	
  2	
  
horas	
  após	
  o	
  uso	
  do	
  medicamento.	
  
EFEITOS DA METFORMINA SOBRE OS NIVEIS DE TSH 
Sistema	
   Hiper:reoidismo	
   Hipo:reoidismo	
  
Pele	
   Quente	
  e	
  úmida,	
  sudorese,	
  
intolerância	
  ao	
  frio.	
  
Pele	
  pálida,	
  fria,	
  cabelos	
  
secos	
  e	
  quebradiços,	
  unhas	
  
quebradiças;	
  
Sistema	
  
gastrintes:nal	
  
Aumento	
  do	
  ape:te,	
  	
  
aumento	
  da	
  velocidade	
  de	
  
transito	
  intes:nal	
  
Diminuição	
  do	
  ape:te,	
  
diminuição	
  da	
  velocidade	
  
de	
  transito	
  intes:nal	
  
Sistema	
  nervoso	
  
central	
  
Nervosismo,	
  hipercinesia,	
  
labilidade	
  emocional	
  
Letargia,	
  diminuição	
  geral	
  
dos	
  processos	
  mentais;	
  
Sistema	
  Músculo	
  
esquelé:co	
  
Fraqueza	
  e	
  fadiga	
  muscular	
   Rigidez	
  e	
  fadiga	
  muscular	
  
Fonte: Katzung – Farmacologia Básica e Clinica, 10ed, pg 563 
Farmacologia	
  da	
  
homeostasia	
  do	
  Mineral	
  
Ósseo	
  
206	
  ossos	
  
Ossos	
  
•  Ossos	
  são	
  cons:tuídos	
  
por	
  25%	
  de	
  componentes	
  
orgânicos	
  (osteoblastos,	
  
osteoclastos,	
  osteócitos,	
  
células	
  de	
  reves:mento,	
  
fibras	
  de	
  colágeno	
  do	
  
:po	
  I)	
  e	
  75%	
  de	
  
componentes	
  
inorgânicos:	
  
Hidroxiapa:ta	
  –	
  
(Ca)5(PO4)3OH;	
  
•  99%	
  do	
  Cálcio	
  no	
  corpo	
  
está	
  armazenado	
  no	
  
esqueleto;	
  
Equilíbrio	
  do	
  Cálcio	
  
Mecanismos	
  de	
  absorção:	
  
	
  
	
  1)	
  Transporte	
  facilitado	
  no	
  
	
  intes:no	
  delgado	
  (300mg);	
  
	
  
	
  2)	
  Transporte	
  a:vo	
  
	
  dependente	
  de	
  vitamina	
  D	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  
	
  (+300mg);	
  
	
  
	
  
	
  
Todavia, apesar do acordo entre os países desenvolvidos
quanto às recomendações dietéticas de cálcio, existem algu-
mas dúvidas quanto à sua aplicação em países em desenvol-
vimento, como o Brasil, pois todas as tabelas são baseadas
em dados sobre população branca de países desenvolvidos,
desconsiderandoas diferenças de etnia, hábitos culturais e
alimentares e geográficas observadas nos países10. Salienta-
mos, assim, a necessidade de desenvolver recomendações
dietéticas específicas para nossa população, considerando as
variações regionais tão diversas do nosso país.
Por não ser produzido endogenamente, o cálcio é somente
adquirido através da ingestão diária de alimentos que o con-
tenham14. Como alimentos ricos em cálcio, destacam-se o
leite e seus derivados (iogurte e queijo) com baixo teor de
gorduras16.
A alta biodisponibilidade do cálcio nos produtos lácteos
está relacionada com o conteúdo de vitamina D e com a pre-
sença de lactose, que aumentam a sua absorção no intesti-
no17. Além disso, como o pH do leite é alcalino, o cálcio se
mantémemsuspensão pela formação de caseinato de cálcio,
de citrato de cálcio e de um complexo com a lactose. Assim, a
lactose, caseinato e citrato presentes no leite e derivados
parecem explicar a melhor absorção de cálcio destas fontes
em relação a outras14. Apesar dos queijos conterem pouca
lactose, o cálcio está prontamente disponível neste
alimento10.
Tabela 2 - Recomendação nutricional para cálcio – Dietary Reference Intake15
Faixa etária* AI (mg/dia)
Infância
0 a 6 meses 210
7 a 12 meses 270
Crianças
1 a 3 anos 500
4 a 8 anos 800
Adolescentes
9 a 13 anos 1.300
14 a 18 anos 1.300
Adultos
19 a 30 anos 1.000
31 a 50 anos 1.000
51 a 70 anos 1.200
> 70 anos 1.200
Gestação
≤ 18 anos 1.300
19 a 50 anos 1.000
Lactação
≤ 18 anos 1.300
19 a 50 anos 1.000
AI = consumo adequado. É a estimação determinada experimentalmente do consumo de nutrientes por grupos definidos de pessoas saudáveis. A AI é
utilizada se investigações cientificas não são suficientes para estabelecer o requerimento médio estimado (EAR). Avalia a prevalência de consumo ina-
dequado em um grupo. Para lactentes saudáveis alimentados com leite materno, a AI é um consumomédio estimado.
* Todos os grupos, exceto gestação e lactação, são masculino e feminino.
388 Jornal de Pediatria - Vol. 84, Nº 5, 2008 Consumo de cálcio e vitamina D no crescimento - Bueno AL & Czepielewski MA388
Então, como o crescimento normal depende da interação
entre vários fatores, a baixa estatura pode ser resultante de
diversas causas, entre elas as causas genéticas, endócrinas,
secundárias a doenças crônicas e as causas nutricionais.
Infecções e consumo alimentar inadequado estão bem
estabelecidos como causas de baixa estatura6,7. Contudo, a
possibilidade da deficiência de algum micronutriente ter
algum papel na etiologia do retardo de crescimento tem des-
pertado atenção recentemente. Isso porque algunsmicronu-
trientes são requisitos para promoção do crescimento físico,
para a maturação sexual, para o desenvolvimento neuromo-
tor e para a integridade e o funcionamento do sistema imune.
Assim, o completo potencial genético de uma criança para o
crescimento físico e desenvolvimento mental pode também
ser comprometido devido a deficiências subclínicas de
micronutrientes8.
Comocausadietética debaixa estatura caracterizadapela
deficiência de um micronutriente, destacamos o raquitismo
causado pela deficiência de vitamina D, doença que resulta
em retardo de crescimento, fraqueza muscular, deformidade
esquelética, hipocalcemia e tetania. Epidemia no século XIX
foi quase completamente erradicada com o encorajamento
da exposição solar e com a fortificação do leite em vitamina
D. Mas a deficiência desta vitamina voltou a ser uma epide-
mia entre crianças, e o raquitismo tornou-se assuntode saúde
em todo o mundo. Além da deficiência de vitamina D, a defi-
ciência de cálcio causa raquitismo9.
Contudo, acreditamos que, mesmo antes do desenvolvi-
mento do raquitismo, a deficiência dietética de cálcio e vita-
mina D pode prejudicar o crescimento e desenvolvimento.
Assim, esta revisão sumariza o papel do cálcio e da vitamina
D e sua importância na manutenção da saúde geral, cresci-
mento e desenvolvimento de crianças e adolescentes.
Cálcio
O cálcio é um elemento fundamental ao organismo, e sua
importância está relacionada às funções que desempenha na
mineralização óssea, principalmente na saúde óssea, desde
a formação, manutenção da estrutura e rigidez do
esqueleto10,11.
O cálcio absorvido da dieta depende do balanço entre a
ingestão, a absorção (ingestãomenosaperda fecal) e aexcre-
ção. Vários fatores influenciam estesmecanismos, conforme
apresentado na Tabela 111,12.
Recomendações nutricionais de cálcio
As recomendações nutricionais de cálcio variam durante
avidados indivíduos, commaioresnecessidadesduranteperí-
odos de rápido crescimento, comona infância e na adolescên-
cia, durante a gravidez e lactação, na deficiência de cálcio, na
prática de exercícios que resultem emalta densidade óssea e
aumentamaabsorçãodecálcio enavelhice13.A ingestão ideal
de cálcio é aquela que conduza aumpico demassa óssea ade-
quadona criançaeadolescente,mantenha-onoadulto emini-
mize a perda na senilidade14.
O Standing Commitee on the Scientific Evaluation of Die-
tary Reference Intakes, o Food and Nutrition Boarde o Insti-
tute of Medicine - National Academy Science estabeleceram
recomendações dietéticas para cálcio em vários grupos etá-
rios. Os requerimentos de cálcio foram estabelecidos basea-
dos emtrês indicadores: riscode fratura,medidores demassa
muscular e retenção máxima de cálcio12,15 (Tabela 2).
Tabela 1 - Fatores dietéticos que afetam o balanço de cálcio
Diminui Aumenta
Absorção Fibra Alimentação
Fitato Lactose
Oxalato Carboidratos
Cafeína Lisina
Gordura Gordura
Fósforo -
Ferro -
Excreção Fósforo Proteína
Cinza alcalina Sódio
- Cloreto
- Cinza ácida
Consumo de cálcio e vitamina D no crescimento - Bueno AL & Czepielewski MA Jornal de Pediatria - Vol. 84, Nº 5, 2008 387387
Recentemente, comodiagnósticomais freqüente de into-
lerância a lactose, esta situação exige cuidado especial na
manutenção da ingestão adequada de cálcio nestes pacien-
tes. Esta hipótese é reforçada pelos resultados de Medei-
ros17, que encontrarammenor ingestão de cálcio (p< 0,001)
entre crianças que consumiam dieta isenta de leite de vaca e
derivados18.
Entretanto, não somente o consumo de leite e derivados
contribui para a ingestão de cálcio dos indivíduos. São fontes
de cálcio vegetais de folhas verdes escuras, tais como couve,
couve-manteiga, folhas de mostarda, de brócolis e de nabo,
mas o cálcio está pouco biodisponível nesses alimentos. Sar-
dinha, moluscos bivalves, ostras, salmão e leguminosas,
como a soja, também contêm cálcio em quantidades descri-
tas na Tabela 310,19,20.
Consumo dietético de cálcio
Até recentemente, não se acreditava que o baixo con-
sumo de cálcio resultasse em prejuízos à saúde. Atualmente
se considera que variações mundiais na prevalência da defi-
ciência de cálcio podem influenciar a distribuição óssea e os
hábitos alimentares nas diferentes populações, emdecorrên-
cia de diferenças genéticas, étnicas, geográficas (latitudes),
e relacionadas a fatores culturais e estilo de vida11.
Podemos citar alguns estudosquedemonstrambaixo con-
sumo de alimentos que contenham cálcio, especialmente em
idade de desenvolvimento físico, fato que pode futuramente
causar déficit de crescimento ou até doenças ósseas.
Rajeshwari et al. acompanharamcrianças dos 10 anos até
a vida adulta, demonstrando que o consumo de cálcio está
diminuído durante este período, apesar do aumento do con-
sumoenergético.Alémdisso, verificouquehádiminuição con-
siderável no consumo total de cálcio na infância (54% abaixo
da recomendação) à idade adulta (77% abaixo da
recomendação)21.
Em outro estudo, Salamoun et al. avaliaram o consumo
de cálcio e vitamina D entre crianças e adolescentes de paí-
ses do mediterrâneo e encontraram consumo subótimo de
ambos os nutrientes (consumomédio de cálcio de816±776,8
mg/diae de vitamina D de 129±116,1 UI/dia). Apenas 12%
Tabela 3 - Fontes alimentares ricas em cálcio
Alimento Porção Cálcio (mg)
Leite integral 1 xícara de chá 290
Leite semidesnatado 1 xícara de chá 297
Leite desnatado 1 xícara de chá 302
Queijo branco Fatia (30 g) 205
Queijo mozarela Fatia (20 g) 120
Requeijão Colher de sopa rasa (15 g) 84,75
Iogurte natural Pote (200 g) 228
Coalhada Pote (200 g) 130
Sardinha em conserva 100 g 402
Peixe Filé ou posta 50-60
Feijão de soja cozido 1 xícara 175
Brócolis cozido 100 g 113
Couve cozida 1 xícara 148
Repolho picado 1 xícara 94
Batata assada 1 unidade média 115
Laranja 1 unidade 96
Mamão 1 unidade média 62
Melancia 1 fatia grande 22
Consumo de cálcio e vitamina D no crescimento - Bueno AL & Czepielewski MA Jornal de Pediatria - Vol. 84, Nº 5, 2008 389389
Então, como o crescimento normal depende da interação
entre vários fatores, a baixa estatura pode ser resultante de
diversas causas, entre elas as causas genéticas, endócrinas,
secundárias a doenças crônicas e as causas nutricionais.
Infecções e consumo alimentar inadequado estão bem
estabelecidos como causas de baixa estatura6,7. Contudo, a
possibilidade da deficiência de algum micronutriente ter
algum papel na etiologia do retardo de crescimento tem des-
pertado atenção recentemente. Isso porque algunsmicronu-
trientes são requisitos para promoção do crescimento físico,
para a maturação sexual, para o desenvolvimento neuromo-
tor e para a integridade e o funcionamento do sistema imune.
Assim, o completo potencial genético de uma criança para o
crescimento físico e desenvolvimento mental pode também
ser comprometido devido a deficiências subclínicas de
micronutrientes8.
Comocausadietética debaixa estatura caracterizadapela
deficiência de um micronutriente, destacamos o raquitismo
causado pela deficiência de vitamina D, doença que resulta
em retardo de crescimento, fraqueza muscular, deformidade
esquelética, hipocalcemia e tetania. Epidemia no século XIX
foi quase completamente erradicada com o encorajamento
da exposição solar e com a fortificação do leite em vitamina
D. Mas a deficiência desta vitamina voltou a ser uma epide-
mia entre crianças, e o raquitismo tornou-se assuntode saúde
em todo o mundo. Além da deficiência de vitamina D, a defi-
ciência de cálcio causa raquitismo9.
Contudo, acreditamos que, mesmo antes do desenvolvi-
mento do raquitismo, a deficiência dietética de cálcio e vita-
mina D pode prejudicar o crescimento e desenvolvimento.
Assim, esta revisão sumariza o papel do cálcio e da vitamina
D e sua importância na manutenção da saúde geral, cresci-
mento e desenvolvimento de crianças e adolescentes.
Cálcio
O cálcio é um elemento fundamental ao organismo, e sua
importância está relacionada às funções que desempenha na
mineralização óssea, principalmente na saúde óssea, desde
a formação, manutenção da estrutura e rigidez do
esqueleto10,11.
O cálcio absorvido da dieta depende do balanço entre a
ingestão, a absorção (ingestãomenosaperda fecal) e aexcre-
ção. Vários fatores influenciam estesmecanismos, conforme
apresentado na Tabela 111,12.
Recomendações nutricionais de cálcio
As recomendações nutricionais de cálcio variam durante
avidados indivíduos, commaioresnecessidadesduranteperí-
odos de rápido crescimento, comona infância e na adolescên-
cia, durante a gravidez e lactação, na deficiência de cálcio, na
prática de exercícios que resultem emalta densidade óssea e
aumentamaabsorçãodecálcio enavelhice13.A ingestão ideal
de cálcio é aquela que conduza aumpico demassa óssea ade-
quadona criançaeadolescente,mantenha-onoadulto emini-
mize a perda na senilidade14.
O Standing Commitee on the Scientific Evaluation of Die-
tary Reference Intakes, o Food and Nutrition Boarde o Insti-
tute of Medicine - National Academy Science estabeleceram
recomendações dietéticas para cálcio em vários grupos etá-
rios. Os requerimentos de cálcio foram estabelecidos basea-
dos emtrês indicadores: riscode fratura,medidores demassa
muscular e retenção máxima de cálcio12,15 (Tabela 2).
Tabela 1 - Fatores dietéticos que afetam o balanço de cálcio
Diminui Aumenta
Absorção Fibra Alimentação
Fitato Lactose
Oxalato Carboidratos
Cafeína Lisina
Gordura Gordura
Fósforo -
Ferro -
Excreção Fósforo Proteína
Cinza alcalina Sódio
- Cloreto
- Cinza ácida
Consumo de cálcio e vitamina D no crescimento - Bueno AL & Czepielewski MA Jornal de Pediatria - Vol. 84, Nº 5, 2008 387387
Então, como o crescimento normal depende da interação
entre vários fatores, a baixa estatura pode ser resultante de
diversas causas, entre elas as causas genéticas, endócrinas,
secundárias a doenças crônicas e as causas nutricionais.
Infecções e consumo alimentar inadequado estão bem
estabelecidos como causas de baixa estatura6,7. Contudo, a
possibilidade da deficiência de algum micronutriente ter
algum papel na etiologia do retardo de crescimento tem des-
pertado atenção recentemente. Isso porque algunsmicronu-
trientes são requisitos para promoção do crescimento físico,
para a maturação sexual, para o desenvolvimento neuromo-
tor e para a integridade e o funcionamento do sistema imune.
Assim, o completo potencial genético de uma criança para o
crescimento físico e desenvolvimento mental pode também
ser comprometido devido a deficiências subclínicas de
micronutrientes8.
Comocausadietética debaixa estatura caracterizadapela
deficiência de um micronutriente, destacamos o raquitismo
causado pela deficiência de vitamina D, doença que resulta
em retardo de crescimento, fraqueza muscular, deformidade
esquelética, hipocalcemia e tetania. Epidemia no século XIX
foi quase completamente erradicada com o encorajamento
da exposição solar e com a fortificação do leite em vitamina
D. Mas a deficiência desta vitamina voltou a ser uma epide-
mia entre crianças, e o raquitismo tornou-se assuntode saúde
em todo o mundo. Além da deficiência de vitamina D, a defi-
ciência de cálcio causa raquitismo9.
Contudo, acreditamos que, mesmo antes do desenvolvi-
mento do raquitismo, a deficiência dietética de cálcio e vita-
mina D pode prejudicar o crescimento e desenvolvimento.
Assim, esta revisão sumariza o papel do cálcio e da vitamina
D e sua importância na manutenção da saúde geral, cresci-
mento e desenvolvimento de crianças e adolescentes.
Cálcio
O cálcio é um elemento fundamental ao organismo, e sua
importância está relacionada às funções que desempenha na
mineralização óssea, principalmente na saúde óssea, desde
a formação, manutenção da estrutura e rigidez do
esqueleto10,11.
O cálcio absorvido da dieta depende do balanço entre a
ingestão, a absorção (ingestãomenosaperda fecal) e aexcre-
ção. Vários fatores influenciam estesmecanismos, conforme
apresentado na Tabela 111,12.
Recomendações nutricionais de cálcio
As recomendações nutricionais de cálcio variam durante
avidados indivíduos, commaioresnecessidadesduranteperí-
odos de rápido crescimento, comona infância e na adolescên-
cia, durante a gravidez e lactação, na deficiência de cálcio, na
prática de exercícios que resultem emalta densidade óssea e
aumentamaabsorçãodecálcio enavelhice13.A ingestão ideal
de cálcio é aquela que conduza aumpico demassa óssea ade-
quadona criançaeadolescente,mantenha-onoadulto emini-
mize a perda na senilidade14.
O Standing Commitee on the Scientific Evaluation of Die-
tary Reference Intakes, o Food and Nutrition Boarde o Insti-
tute of Medicine - National Academy Science estabeleceram
recomendações dietéticas para cálcio em vários grupos etá-
rios. Os requerimentos de cálcio foram estabelecidos basea-
dos emtrês indicadores: riscode fratura,medidores demassa
muscular e retenção máxima de cálcio12,15 (Tabela 2).
Tabela 1 - Fatores dietéticos que afetam o balanço de cálcio
Diminui Aumenta
Absorção Fibra Alimentação
FitatoLactose
Oxalato Carboidratos
Cafeína Lisina
Gordura Gordura
Fósforo -
Ferro -
Excreção Fósforo Proteína
Cinza alcalina Sódio
- Cloreto
- Cinza ácida
Consumo de cálcio e vitamina D no crescimento - Bueno AL & Czepielewski MA Jornal de Pediatria - Vol. 84, Nº 5, 2008 387387
Então, como o crescimento normal depende da interação
entre vários fatores, a baixa estatura pode ser resultante de
diversas causas, entre elas as causas genéticas, endócrinas,
secundárias a doenças crônicas e as causas nutricionais.
Infecções e consumo alimentar inadequado estão bem
estabelecidos como causas de baixa estatura6,7. Contudo, a
possibilidade da deficiência de algum micronutriente ter
algum papel na etiologia do retardo de crescimento tem des-
pertado atenção recentemente. Isso porque algunsmicronu-
trientes são requisitos para promoção do crescimento físico,
para a maturação sexual, para o desenvolvimento neuromo-
tor e para a integridade e o funcionamento do sistema imune.
Assim, o completo potencial genético de uma criança para o
crescimento físico e desenvolvimento mental pode também
ser comprometido devido a deficiências subclínicas de
micronutrientes8.
Comocausadietética debaixa estatura caracterizadapela
deficiência de um micronutriente, destacamos o raquitismo
causado pela deficiência de vitamina D, doença que resulta
em retardo de crescimento, fraqueza muscular, deformidade
esquelética, hipocalcemia e tetania. Epidemia no século XIX
foi quase completamente erradicada com o encorajamento
da exposição solar e com a fortificação do leite em vitamina
D. Mas a deficiência desta vitamina voltou a ser uma epide-
mia entre crianças, e o raquitismo tornou-se assuntode saúde
em todo o mundo. Além da deficiência de vitamina D, a defi-
ciência de cálcio causa raquitismo9.
Contudo, acreditamos que, mesmo antes do desenvolvi-
mento do raquitismo, a deficiência dietética de cálcio e vita-
mina D pode prejudicar o crescimento e desenvolvimento.
Assim, esta revisão sumariza o papel do cálcio e da vitamina
D e sua importância na manutenção da saúde geral, cresci-
mento e desenvolvimento de crianças e adolescentes.
Cálcio
O cálcio é um elemento fundamental ao organismo, e sua
importância está relacionada às funções que desempenha na
mineralização óssea, principalmente na saúde óssea, desde
a formação, manutenção da estrutura e rigidez do
esqueleto10,11.
O cálcio absorvido da dieta depende do balanço entre a
ingestão, a absorção (ingestãomenosaperda fecal) e aexcre-
ção. Vários fatores influenciam estesmecanismos, conforme
apresentado na Tabela 111,12.
Recomendações nutricionais de cálcio
As recomendações nutricionais de cálcio variam durante
avidados indivíduos, commaioresnecessidadesduranteperí-
odos de rápido crescimento, comona infância e na adolescên-
cia, durante a gravidez e lactação, na deficiência de cálcio, na
prática de exercícios que resultem emalta densidade óssea e
aumentamaabsorçãodecálcio enavelhice13.A ingestão ideal
de cálcio é aquela que conduza aumpico demassa óssea ade-
quadona criançaeadolescente,mantenha-onoadulto emini-
mize a perda na senilidade14.
O Standing Commitee on the Scientific Evaluation of Die-
tary Reference Intakes, o Food and Nutrition Boarde o Insti-
tute of Medicine - National Academy Science estabeleceram
recomendações dietéticas para cálcio em vários grupos etá-
rios. Os requerimentos de cálcio foram estabelecidos basea-
dos emtrês indicadores: riscode fratura,medidores demassa
muscular e retenção máxima de cálcio12,15 (Tabela 2).
Tabela 1 - Fatores dietéticos que afetam o balanço de cálcio
Diminui Aumenta
Absorção Fibra Alimentação
Fitato Lactose
Oxalato Carboidratos
Cafeína Lisina
Gordura Gordura
Fósforo -
Ferro -
Excreção Fósforo Proteína
Cinza alcalina Sódio
- Cloreto
- Cinza ácida
Consumo de cálcio e vitamina D no crescimento - Bueno AL & Czepielewski MA Jornal de Pediatria - Vol. 84, Nº 5, 2008 387387
Ther Adv Drug Saf
(2013) 4(5) 199 –210
DOI: 10.1177/ 
2042098613499790
© The Author(s), 2013. 
Reprints and permissions: 
http://www.sagepub.co.uk/ 
journalsPermissions.nav
Therapeutic Advances in Drug Safety Review
http://taw.sagepub.com 199
Introduction
In 2001, a National Institutes of Health (NIH) 
Consensus Development Panel on osteoporosis 
concluded that calcium intake is crucial to main-
tain bone mass and should be maintained at 
1000–1500 mg/day in older adults [NIH 
Consensus Development Panel on Osteoporosis 
Prevention, Diagnosis and Therapy, 2001]. The 
panel acknowledged that the majority of older 
adults did not meet the recommended intake 
from dietary sources alone, and therefore would 
require calcium supplementation. Calcium sup-
plements are one of the most commonly used 
dietary supplements, and population-based sur-
veys have shown that they are used by the major-
ity of older men and women in the USA [Bailey 
et al. 2010; Xiao et al. 2013]. In the last decade, 
several large randomized controlled trials (RCTs) 
of calcium supplements have been reported, and 
their results have led to concerns about fracture 
efficacy and safety of calcium. Five years ago, we 
reported that calcium supplements increased the 
rate of cardiovascular events in healthy older 
women and suggested that their role in osteopo-
rosis management be reconsidered [Bolland et al. 
2008]. More recently, the US Preventive Services 
Task Force recommended against calcium sup-
plements for the primary prevention of fractures 
in noninstitutionalized postmenopausal women 
[Moyer, 2013]. Here, we review the evidence 
underpinning this substantial shift in recommen-
dations, over only 12 years. We briefly review the 
data on fracture efficacy with calcium supple-
ments, and then review the evidence for adverse 
effects of calcium, with a particular focus on car-
diovascular risk.
Calcium supplements and cardiovascular 
risk: 5 years on
Mark J. Bolland, Andrew Grey and Ian R. Reid
Abstract: Calcium supplements have been widely used by older men and women. However, 
in little more than a decade, authoritative recommendations have changed from encouraging 
the widespread use of calcium supplements to stating that they should not be used for 
primary prevention of fractures. This substantial shift in recommendations has occurred as 
a result of accumulated evidence of marginal antifracture efficacy, and important adverse 
effects from large randomized controlled trials of calcium or coadministered calcium and 
vitamin D supplements. In this review, we discuss this evidence, with a particular focus on 
increased cardiovascular risk with calcium supplements, which we first described 5 years 
ago. Calcium supplements with or without vitamin D marginally reduce total fractures but 
do not prevent hip fractures in community-dwelling individuals. They also cause kidney 
stones, acute gastrointestinal events, and increase the risk of myocardial infarction and 
stroke. Any benefit of calcium supplements on preventing fracture is outweighed by increased 
cardiovascular events. While there is little evidence to suggest that dietary calcium intake 
is associated with cardiovascular risk, there is also little evidence that it is associated with 
fracture risk. Therefore, for the majority of people, dietary calcium intake does not require 
close scrutiny. Because of the unfavorable risk/benefit profile, widespread prescribing of 
calcium supplements to prevent fractures should be abandoned. Patients at high risk of 
fracture should be encouraged to take agents with proven efficacy in preventing vertebral and 
nonvertebral fractures.
Keywords: Calcium supplements, cerebrovascular disease, ischemic heart disease, myocardial 
infarction, osteoporosis
Correspondence to: 
Mark J. Bolland, 
MBChB, PhD 
Bone and Joint Research 
Group, Department of 
Medicine, Universityof 
Auckland, Private Bag 
92019, Auckland, 1142, 
New Zealand 
m.bolland@auckland.
ac.nz
Andrew Grey, MD 
Ian R. Reid, MD
Department of Medicine, 
University of Auckland, 
Auckland, New Zealand
499790 TAW4510.1177/2042098613499790MJ BOLLAND, LR REID
2013499790
Ther Adv Drug Saf
(2013) 4(5) 199 –210
DOI: 10.1177/ 
2042098613499790
© The Author(s), 2013. 
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Introduction
In 2001, a National Institutes of Health (NIH) 
Consensus Development Panel on osteoporosis 
concluded that calcium intake is crucial to main-
tain bone mass and should be maintained at 
1000–1500 mg/day in older adults [NIH 
Consensus Development Panel on Osteoporosis 
Prevention, Diagnosis and Therapy, 2001]. The 
panel acknowledged that the majority of older 
adults did not meet the recommended intake 
from dietary sources alone, and therefore would 
require calcium supplementation. Calcium sup-
plements are one of the most commonly used 
dietary supplements, and population-based sur-
veys have shown that they are used by the major-
ity of older men and women in the USA [Bailey 
et al. 2010; Xiao et al. 2013]. In the last decade, 
several large randomized controlled trials (RCTs) 
of calcium supplements have been reported, and 
their results have led to concerns about fracture 
efficacy and safety of calcium. Five years ago, we 
reported that calcium supplements increased the 
rate of cardiovascular events in healthy older 
women and suggested that their role in osteopo-
rosis management be reconsidered [Bolland et al. 
2008]. More recently, the US Preventive Services 
Task Force recommended against calcium sup-
plements for the primary prevention of fractures 
in noninstitutionalized postmenopausal women 
[Moyer, 2013]. Here, we review the evidence 
underpinning this substantial shift in recommen-
dations, over only 12 years. We briefly review the 
data on fracture efficacy with calcium supple-
ments, and then review the evidence for adverse 
effects of calcium, with a particular focus on car-
diovascular risk.
Calcium supplements and cardiovascular 
risk: 5 years on
Mark J. Bolland, Andrew Grey and Ian R. Reid
Abstract: Calcium supplements have been widely used by older men and women. However, 
in little more than a decade, authoritative recommendations have changed from encouraging 
the widespread use of calcium supplements to stating that they should not be used for 
primary prevention of fractures. This substantial shift in recommendations has occurred as 
a result of accumulated evidence of marginal antifracture efficacy, and important adverse 
effects from large randomized controlled trials of calcium or coadministered calcium and 
vitamin D supplements. In this review, we discuss this evidence, with a particular focus on 
increased cardiovascular risk with calcium supplements, which we first described 5 years 
ago. Calcium supplements with or without vitamin D marginally reduce total fractures but 
do not prevent hip fractures in community-dwelling individuals. They also cause kidney 
stones, acute gastrointestinal events, and increase the risk of myocardial infarction and 
stroke. Any benefit of calcium supplements on preventing fracture is outweighed by increased 
cardiovascular events. While there is little evidence to suggest that dietary calcium intake 
is associated with cardiovascular risk, there is also little evidence that it is associated with 
fracture risk. Therefore, for the majority of people, dietary calcium intake does not require 
close scrutiny. Because of the unfavorable risk/benefit profile, widespread prescribing of 
calcium supplements to prevent fractures should be abandoned. Patients at high risk of 
fracture should be encouraged to take agents with proven efficacy in preventing vertebral and 
nonvertebral fractures.
Keywords: Calcium supplements, cerebrovascular disease, ischemic heart disease, myocardial 
infarction, osteoporosis
Correspondence to: 
Mark J. Bolland, 
MBChB, PhD 
Bone and Joint Research 
Group, Department of 
Medicine, University of 
Auckland, Private Bag 
92019, Auckland, 1142, 
New Zealand 
m.bolland@auckland.
ac.nz
Andrew Grey, MD 
Ian R. Reid, MD
Department of Medicine, 
University of Auckland, 
Auckland, New Zealand
499790 TAW4510.1177/2042098613499790MJ BOLLAND, LR REID
2013499790
Ther Adv Drug Saf
(2013) 4(5) 199 –210
DOI: 10.1177/ 
2042098613499790
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Introduction
In 2001, a National Institutes of Health (NIH) 
Consensus Development Panel on osteoporosis 
concluded that calcium intake is crucial to main-
tain bone mass and should be maintained at 
1000–1500 mg/day in older adults [NIH 
Consensus Development Panel on Osteoporosis 
Prevention, Diagnosis and Therapy, 2001]. The 
panel acknowledged that the majority of older 
adults did not meet the recommended intake 
from dietary sources alone, and therefore would 
require calcium supplementation. Calcium sup-
plements are one of the most commonly used 
dietary supplements, and population-based sur-
veys have shown that they are used by the major-
ity of older men and women in the USA [Bailey 
et al. 2010; Xiao et al. 2013]. In the last decade, 
several large randomized controlled trials (RCTs) 
of calcium supplements have been reported, and 
their results have led to concerns about fracture 
efficacy and safety of calcium. Five years ago, we 
reported that calcium supplements increased the 
rate of cardiovascular events in healthy older 
women and suggested that their role in osteopo-
rosis management be reconsidered [Bolland et al. 
2008]. More recently, the US Preventive Services 
Task Force recommended against calcium sup-
plements for the primary prevention of fractures 
in noninstitutionalized postmenopausal women 
[Moyer, 2013]. Here, we review the evidence 
underpinning this substantial shift in recommen-
dations, over only 12 years. We briefly review the 
data on fracture efficacy with calcium supple-
ments, and then review the evidence for adverse 
effects of calcium, with a particular focus on car-
diovascular risk.
Calcium supplements and cardiovascular 
risk: 5 years on
Mark J. Bolland, Andrew Grey and Ian R. Reid
Abstract: Calcium supplements have been widely used by older men and women. However, 
in little more than a decade, authoritative recommendations have changed from encouraging 
the widespread use of calcium supplements to stating that they should not be used for 
primary prevention of fractures. This substantial shift in recommendations has occurred as 
a result of accumulated evidence of marginal antifracture efficacy, and important adverse 
effects from large randomized controlled trials of calcium or coadministered calcium and 
vitamin D supplements. In this review, we discuss this evidence, with a particular focus on 
increased cardiovascular risk with calcium supplements, which we first described 5 years 
ago. Calcium supplements with or without vitamin D marginally reduce total fractures but 
do not prevent hip fractures in community-dwelling individuals. They also cause kidney 
stones, acute gastrointestinal events, and increase the risk of myocardial infarction and 
stroke. Any benefit of calcium supplements on preventing fracture is outweighed by increased 
cardiovascular events. While there is little evidence to suggest that dietary calcium intake 
is associated with cardiovascular risk, there is also little evidence that it is associated with 
fracture risk. Therefore, for the majority of people, dietary calcium intake does not require 
close scrutiny. Becauseof the unfavorable risk/benefit profile, widespread prescribing of 
calcium supplements to prevent fractures should be abandoned. Patients at high risk of 
fracture should be encouraged to take agents with proven efficacy in preventing vertebral and 
nonvertebral fractures.
Keywords: Calcium supplements, cerebrovascular disease, ischemic heart disease, myocardial 
infarction, osteoporosis
Correspondence to: 
Mark J. Bolland, 
MBChB, PhD 
Bone and Joint Research 
Group, Department of 
Medicine, University of 
Auckland, Private Bag 
92019, Auckland, 1142, 
New Zealand 
m.bolland@auckland.
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Andrew Grey, MD 
Ian R. Reid, MD
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University of Auckland, 
Auckland, New Zealand
499790 TAW4510.1177/2042098613499790MJ BOLLAND, LR REID
2013499790
Regulação	
  de	
  remodelagem	
  óssea	
  
Interação	
  dos	
  osteoblastos	
  e	
  dos	
  
osteoclastos	
  na	
  remodelagem	
  do	
  
osso.	
  
A	
  remodelagem	
  óssea	
  é	
  um	
  
equilíbrio	
  dinâmico	
  entre	
  a	
  
a:vidade	
  catabólica	
  dos	
  
osteoclastos	
  e	
  a	
  anabólica	
  dos	
  
osteoblastos.	
  	
  
Fatores	
  mecânicos	
  associadas	
  à	
  
remodelação	
  óssea.	
  
Physical activity when young provides lifelong benefits
to cortical bone size and strength in men
Stuart J. Wardena,b,1, Sara M. Mantila Roosaa, Mariana E. Kershc, Andrea L. Hurda, Glenn S. Fleisigd, Marcus G. Pandyc,
and Robyn K. Fuchsa,b
aCenter for Translational Musculoskeletal Research and bDepartment of Physical Therapy, School of Health and Rehabilitation Sciences, Indiana University,
Indianapolis, IN 46202; cDepartment of Mechanical Engineering, University of Melbourne, Parkville, VIC 3010, Australia; and dAmerican Sports Medicine
Institute, Birmingham, AL 35205
Edited by Christopher B. Ruff, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, and accepted by the Editorial Board February 21, 2014
(received for review November 22, 2013)
The skeleton shows greatest plasticity to physical activity-related
mechanical loads during youth but is more at risk for failure during
aging. Do the skeletal benefits of physical activity during youth
persist with aging? To address this question, we used a uniquely
controlled cross-sectional study design in which we compared the
throwing-to-nonthrowing arm differences in humeral diaphysis
bone properties in professional baseball players at different stages
of their careers (n = 103) with dominant-to-nondominant arm dif-
ferences in controls (n = 94). Throwing-related physical activity
introduced extreme loading to the humeral diaphysis and nearly
doubled its strength. Once throwing activities ceased, the cortical
bone mass, area, and thickness benefits of physical activity during
youth were gradually lost because of greater medullary expansion
and cortical trabecularization. However, half of the bone size (to-
tal cross-sectional area) and one-third of the bone strength (polar
moment of inertia) benefits of throwing-related physical activity
during youth were maintained lifelong. In players who continued
throwing during aging, some cortical bone mass and more
strength benefits of the physical activity during youth were main-
tained as a result of less medullary expansion and cortical trabe-
cularization. These data indicate that the old adage of “use it or
lose it” is not entirely applicable to the skeleton and that physical
activity during youth should be encouraged for lifelong bone
health, with the focus being optimization of bone size and
strength rather than the current paradigm of increasing mass.
The data also indicate that physical activity should be encouraged
during aging to reduce skeletal structural decay.
exercise | intracortical remodeling | osteoporosis | peak bone mass
Physical activity is recommended for skeletal health becausebones adapt to elevated mechanical loading. However, a
disparity exists between the time when the skeleton shows
greatest plasticity to mechanical loads (during youth) and when it
is most at risk for failure (during aging) (1, 2). Do the skeletal
benefits derived from physical activity-related loading during
youth persist with aging? A popular hypothesis is that physical
activity increases peak bone mass to prime the skeleton against
the bone loss occurring during aging (3). Prospective observa-
tional studies suggest some of the benefits in bone mass gener-
ated through physical activity during youth persist into early
adulthood (4–9); however, the prospective assessment of lifelong
benefits is not practically feasible. Instead, the lifelong skeletal
benefits of physical activity during youth can be explored using
cross-sectional studies comparing former athletes with controls.
Although cross-sectional studies typically do not control for se-
lection bias and secular variations in activity levels, current data
suggest that cessation of physical activity after youth is associated
with the eventual return of bone mass to control levels (10).
Although the benefits in bone mass acquired through physical
activity during youth may be lost, some of the benefits in bone
size and strength may persist throughout life. For the purposes of
the current work, “bone size” refers to total cross-sectional area,
and “bone strength” refers to torsional rigidity. The torsional
rigidity of a tubular bone is dependent on its polar moment of
inertia, which is calculated from the radii of its outer periosteal
(rp) and inner endocortical (re) surfaces as π(rp4 − re4)/2. This
relationship demonstrates that a bone is stronger if its material is
distributed further from its central axis and that periosteal sur-
face changes have a greater influence on strength than changes
on the endocortical surface. For example, assuming constant
bone material properties and a typical rp: re ratio of 1.8, a 5%
increase in rp (equating to 10% and 15% increases in bone size
and mass, respectively) results in a 24% increase in strength. If
the same mass of bone added to the periosteal surface was si-
multaneously removed from the endocortical surface, re would
increase by 15%, but the bone would still be 16% stronger be-
cause of its 5% greater rp (i.e., size). Because physical activity
during youth preferentially deposits new bone on the outer
periosteal surface to increase bone size (11–13), and bone loss
during aging occurs primarily on the endocortical surface to de-
crease mass (14, 15), the benefits in bone size and strength ac-
quired through physical activity during youth have the potential to
remain independent of the maintenance of benefits in bone mass.
Cross-sectional and prospective observational studies have
suggested that some of the benefits in bone size and strength
acquired through physical activity during youth persist into early
adulthood (5, 8, 16, 17), but whether these benefits persist
throughout life remains unanswered. We demonstrated that
mechanical loading during a period of rapid skeletal growth
conferred lifelong benefits in bone size and strength in rodent
models (18, 19). To explore whether the same phenomenon
occurs in humans, the current study used a uniquely controlled
cross-sectional study design that compared differences in humeral
Significance
Bones adapt to mechanical forces in youth to increase their size
and strength but are more at risk for breaking later in life. Do
the skeletal benefits of physical activity in youth persist with
aging? Here we show at an upper extremity site that half of
the benefit in bone size and one-third of the benefit in bone
strength obtained from physical activity during youth are
maintained throughout life, even though the bone mass ben-
efits are lost. When physical activity was continued during
aging, some mass and more strength benefits were preserved.
These data suggest that physical activity duringyouth should
be encouraged for lifelong bone health, with the focus being
optimization of bone size rather than increasing mass.
Author contributions: S.J.W., M.E.K., M.G.P., and R.K.F. designed research; S.J.W., S.M.M.R.,
M.E.K., A.L.H., G.S.F., M.G.P., and R.K.F. performed research; S.J.W., S.M.M.R., M.E.K., M.G.P.,
and R.K.F. analyzed data; and S.J.W., M.E.K., M.G.P., and R.K.F. wrote the paper.
The authors declare no conflict of interest.
This article is a PNAS Direct Submission. C.B.R. is a guest editor invited by the Editorial
Board.
1To whom correspondence should be addressed. E-mail: stwarden@iu.edu.
This article contains supporting information online at www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.
1073/pnas.1321605111/-/DCSupplemental.
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1321605111 PNAS | April 8, 2014 | vol. 111 | no. 14 | 5337–5342
M
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Physical activity when young provides lifelong benefits
to cortical bone size and strength in men
Stuart J. Wardena,b,1, Sara M. Mantila Roosaa, Mariana E. Kershc, Andrea L. Hurda, Glenn S. Fleisigd, Marcus G. Pandyc,
and Robyn K. Fuchsa,b
aCenter for Translational Musculoskeletal Research and bDepartment of Physical Therapy, School of Health and Rehabilitation Sciences, Indiana University,
Indianapolis, IN 46202; cDepartment of Mechanical Engineering, University of Melbourne, Parkville, VIC 3010, Australia; and dAmerican Sports Medicine
Institute, Birmingham, AL 35205
Edited by Christopher B. Ruff, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, and accepted by the Editorial Board February 21, 2014
(received for review November 22, 2013)
The skeleton shows greatest plasticity to physical activity-related
mechanical loads during youth but is more at risk for failure during
aging. Do the skeletal benefits of physical activity during youth
persist with aging? To address this question, we used a uniquely
controlled cross-sectional study design in which we compared the
throwing-to-nonthrowing arm differences in humeral diaphysis
bone properties in professional baseball players at different stages
of their careers (n = 103) with dominant-to-nondominant arm dif-
ferences in controls (n = 94). Throwing-related physical activity
introduced extreme loading to the humeral diaphysis and nearly
doubled its strength. Once throwing activities ceased, the cortical
bone mass, area, and thickness benefits of physical activity during
youth were gradually lost because of greater medullary expansion
and cortical trabecularization. However, half of the bone size (to-
tal cross-sectional area) and one-third of the bone strength (polar
moment of inertia) benefits of throwing-related physical activity
during youth were maintained lifelong. In players who continued
throwing during aging, some cortical bone mass and more
strength benefits of the physical activity during youth were main-
tained as a result of less medullary expansion and cortical trabe-
cularization. These data indicate that the old adage of “use it or
lose it” is not entirely applicable to the skeleton and that physical
activity during youth should be encouraged for lifelong bone
health, with the focus being optimization of bone size and
strength rather than the current paradigm of increasing mass.
The data also indicate that physical activity should be encouraged
during aging to reduce skeletal structural decay.
exercise | intracortical remodeling | osteoporosis | peak bone mass
Physical activity is recommended for skeletal health becausebones adapt to elevated mechanical loading. However, a
disparity exists between the time when the skeleton shows
greatest plasticity to mechanical loads (during youth) and when it
is most at risk for failure (during aging) (1, 2). Do the skeletal
benefits derived from physical activity-related loading during
youth persist with aging? A popular hypothesis is that physical
activity increases peak bone mass to prime the skeleton against
the bone loss occurring during aging (3). Prospective observa-
tional studies suggest some of the benefits in bone mass gener-
ated through physical activity during youth persist into early
adulthood (4–9); however, the prospective assessment of lifelong
benefits is not practically feasible. Instead, the lifelong skeletal
benefits of physical activity during youth can be explored using
cross-sectional studies comparing former athletes with controls.
Although cross-sectional studies typically do not control for se-
lection bias and secular variations in activity levels, current data
suggest that cessation of physical activity after youth is associated
with the eventual return of bone mass to control levels (10).
Although the benefits in bone mass acquired through physical
activity during youth may be lost, some of the benefits in bone
size and strength may persist throughout life. For the purposes of
the current work, “bone size” refers to total cross-sectional area,
and “bone strength” refers to torsional rigidity. The torsional
rigidity of a tubular bone is dependent on its polar moment of
inertia, which is calculated from the radii of its outer periosteal
(rp) and inner endocortical (re) surfaces as π(rp4 − re4)/2. This
relationship demonstrates that a bone is stronger if its material is
distributed further from its central axis and that periosteal sur-
face changes have a greater influence on strength than changes
on the endocortical surface. For example, assuming constant
bone material properties and a typical rp: re ratio of 1.8, a 5%
increase in rp (equating to 10% and 15% increases in bone size
and mass, respectively) results in a 24% increase in strength. If
the same mass of bone added to the periosteal surface was si-
multaneously removed from the endocortical surface, re would
increase by 15%, but the bone would still be 16% stronger be-
cause of its 5% greater rp (i.e., size). Because physical activity
during youth preferentially deposits new bone on the outer
periosteal surface to increase bone size (11–13), and bone loss
during aging occurs primarily on the endocortical surface to de-
crease mass (14, 15), the benefits in bone size and strength ac-
quired through physical activity during youth have the potential to
remain independent of the maintenance of benefits in bone mass.
Cross-sectional and prospective observational studies have
suggested that some of the benefits in bone size and strength
acquired through physical activity during youth persist into early
adulthood (5, 8, 16, 17), but whether these benefits persist
throughout life remains unanswered. We demonstrated that
mechanical loading during a period of rapid skeletal growth
conferred lifelong benefits in bone size and strength in rodent
models (18, 19). To explore whether the same phenomenon
occurs in humans, the current study used a uniquely controlled
cross-sectional study design that compared differences in humeral
Significance
Bones adapt to mechanical forces in youth to increase their size
and strength but are more at risk for breaking later in life. Do
the skeletal benefits of physical activity in youth persist with
aging? Here we show at an upper extremity site that half of
the benefit in bone size and one-third of the benefit in bone
strength obtained from physical activity during youth are
maintained throughout life, even though the bone mass ben-
efits are lost. When physical activity was continued during
aging, some mass and more strength benefits were preserved.
These data suggest that physical activity during youth should
be encouraged for lifelong bone health, with the focus being
optimization of bone size rather than increasing mass.
Author contributions: S.J.W., M.E.K., M.G.P., and R.K.F. designed research; S.J.W., S.M.M.R.,
M.E.K., A.L.H., G.S.F., M.G.P., and R.K.F. performed research; S.J.W., S.M.M.R., M.E.K., M.G.P.,
and R.K.F. analyzed data; and S.J.W., M.E.K.,M.G.P., and R.K.F. wrote the paper.
The authors declare no conflict of interest.
This article is a PNAS Direct Submission. C.B.R. is a guest editor invited by the Editorial
Board.
1To whom correspondence should be addressed. E-mail: stwarden@iu.edu.
This article contains supporting information online at www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.
1073/pnas.1321605111/-/DCSupplemental.
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1321605111 PNAS | April 8, 2014 | vol. 111 | no. 14 | 5337–5342
M
ED
IC
A
L
SC
IE
N
CE
S
Physical activity when young provides lifelong benefits
to cortical bone size and strength in men
Stuart J. Wardena,b,1, Sara M. Mantila Roosaa, Mariana E. Kershc, Andrea L. Hurda, Glenn S. Fleisigd, Marcus G. Pandyc,
and Robyn K. Fuchsa,b
aCenter for Translational Musculoskeletal Research and bDepartment of Physical Therapy, School of Health and Rehabilitation Sciences, Indiana University,
Indianapolis, IN 46202; cDepartment of Mechanical Engineering, University of Melbourne, Parkville, VIC 3010, Australia; and dAmerican Sports Medicine
Institute, Birmingham, AL 35205
Edited by Christopher B. Ruff, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, and accepted by the Editorial Board February 21, 2014
(received for review November 22, 2013)
The skeleton shows greatest plasticity to physical activity-related
mechanical loads during youth but is more at risk for failure during
aging. Do the skeletal benefits of physical activity during youth
persist with aging? To address this question, we used a uniquely
controlled cross-sectional study design in which we compared the
throwing-to-nonthrowing arm differences in humeral diaphysis
bone properties in professional baseball players at different stages
of their careers (n = 103) with dominant-to-nondominant arm dif-
ferences in controls (n = 94). Throwing-related physical activity
introduced extreme loading to the humeral diaphysis and nearly
doubled its strength. Once throwing activities ceased, the cortical
bone mass, area, and thickness benefits of physical activity during
youth were gradually lost because of greater medullary expansion
and cortical trabecularization. However, half of the bone size (to-
tal cross-sectional area) and one-third of the bone strength (polar
moment of inertia) benefits of throwing-related physical activity
during youth were maintained lifelong. In players who continued
throwing during aging, some cortical bone mass and more
strength benefits of the physical activity during youth were main-
tained as a result of less medullary expansion and cortical trabe-
cularization. These data indicate that the old adage of “use it or
lose it” is not entirely applicable to the skeleton and that physical
activity during youth should be encouraged for lifelong bone
health, with the focus being optimization of bone size and
strength rather than the current paradigm of increasing mass.
The data also indicate that physical activity should be encouraged
during aging to reduce skeletal structural decay.
exercise | intracortical remodeling | osteoporosis | peak bone mass
Physical activity is recommended for skeletal health becausebones adapt to elevated mechanical loading. However, a
disparity exists between the time when the skeleton shows
greatest plasticity to mechanical loads (during youth) and when it
is most at risk for failure (during aging) (1, 2). Do the skeletal
benefits derived from physical activity-related loading during
youth persist with aging? A popular hypothesis is that physical
activity increases peak bone mass to prime the skeleton against
the bone loss occurring during aging (3). Prospective observa-
tional studies suggest some of the benefits in bone mass gener-
ated through physical activity during youth persist into early
adulthood (4–9); however, the prospective assessment of lifelong
benefits is not practically feasible. Instead, the lifelong skeletal
benefits of physical activity during youth can be explored using
cross-sectional studies comparing former athletes with controls.
Although cross-sectional studies typically do not control for se-
lection bias and secular variations in activity levels, current data
suggest that cessation of physical activity after youth is associated
with the eventual return of bone mass to control levels (10).
Although the benefits in bone mass acquired through physical
activity during youth may be lost, some of the benefits in bone
size and strength may persist throughout life. For the purposes of
the current work, “bone size” refers to total cross-sectional area,
and “bone strength” refers to torsional rigidity. The torsional
rigidity of a tubular bone is dependent on its polar moment of
inertia, which is calculated from the radii of its outer periosteal
(rp) and inner endocortical (re) surfaces as π(rp4 − re4)/2. This
relationship demonstrates that a bone is stronger if its material is
distributed further from its central axis and that periosteal sur-
face changes have a greater influence on strength than changes
on the endocortical surface. For example, assuming constant
bone material properties and a typical rp: re ratio of 1.8, a 5%
increase in rp (equating to 10% and 15% increases in bone size
and mass, respectively) results in a 24% increase in strength. If
the same mass of bone added to the periosteal surface was si-
multaneously removed from the endocortical surface, re would
increase by 15%, but the bone would still be 16% stronger be-
cause of its 5% greater rp (i.e., size). Because physical activity
during youth preferentially deposits new bone on the outer
periosteal surface to increase bone size (11–13), and bone loss
during aging occurs primarily on the endocortical surface to de-
crease mass (14, 15), the benefits in bone size and strength ac-
quired through physical activity during youth have the potential to
remain independent of the maintenance of benefits in bone mass.
Cross-sectional and prospective observational studies have
suggested that some of the benefits in bone size and strength
acquired through physical activity during youth persist into early
adulthood (5, 8, 16, 17), but whether these benefits persist
throughout life remains unanswered. We demonstrated that
mechanical loading during a period of rapid skeletal growth
conferred lifelong benefits in bone size and strength in rodent
models (18, 19). To explore whether the same phenomenon
occurs in humans, the current study used a uniquely controlled
cross-sectional study design that compared differences in humeral
Significance
Bones adapt to mechanical forces in youth to increase their size
and strength but are more at risk for breaking later in life. Do
the skeletal benefits of physical activity in youth persist with
aging? Here we show at an upper extremity site that half of
the benefit in bone size and one-third of the benefit in bone
strength obtained from physical activity during youth are
maintained throughout life, even though the bone mass ben-
efits are lost. When physical activity was continued during
aging, some mass and more strength benefits were preserved.
These data suggest that physical activity during youth should
be encouraged for lifelong bone health, with the focus being
optimization of bone size rather than increasing mass.
Author contributions: S.J.W., M.E.K., M.G.P., and R.K.F. designed research; S.J.W., S.M.M.R.,
M.E.K., A.L.H., G.S.F., M.G.P., and R.K.F. performed research; S.J.W., S.M.M.R., M.E.K., M.G.P.,
and R.K.F. analyzed data; and S.J.W., M.E.K., M.G.P., and R.K.F. wrote the paper.
The authors declare no conflict of interest.
This article is a PNAS Direct Submission. C.B.R. is a guest editor invited by the Editorial
Board.
1To whom correspondence should be addressed. E-mail: stwarden@iu.edu.
This article contains supporting information online at www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.
1073/pnas.1321605111/-/DCSupplemental.