Síntese e Armazenamento de Ácidos Graxos

Prévia do material em texto

Bioquímica 
Bloco 2 
 
Síntese de Ácidos Graxos 
 A síntese dos ácidos graxos vem da necessidade de armazenar energia. 
 Os ácidos graxos são importantes para a composição de estruturas 
celulares como a bicamada lipídica, pois os fosfolipídios que compõe essa 
membrana possuem cadeias de ácidos graxos. 
 Além disso, servem como fonte de energia em período de jejum 
prolongado. 
 São sintetizados em vários tecidos, principalmente no fígado e no tecido 
adiposo, mas também pode acontecer nos rins e nos músculos. 
 
Ácidos Graxos: Essenciais e não essenciais 
 Existem alguns ácidos graxos chamados de ácidos graxos essenciais, ou 
seja, são aqueles que são adquiridos através da alimentação. Outros ácidos 
graxos, no entanto, são gerados pelo próprio organismo, os ácidos graxos 
não essenciais. Muitos desses ácidos graxos não essenciais são formados 
através de modificações na sua própria estrutura, isto é, duplas ligações são 
incluídas na sua cadeia a partir da ação de enzimas chamadas de 
dessaturases. Essas enzimas atuam após o processo de síntese de uma 
estrutura básica, chamada de palmitato. 
 Então, primeiro é formado uma estrutura básica (o palmitato). 
 Depois disso, ocorrem modificações (dupla-ligações) nessa estrutura 
em locais específicos do nosso organismo. 
 Essas modificações vão formar os diferentes tipos de ácidos graxos 
não essenciais (produzidos pelo nosso organismo). 
 Já os ácidos graxos não essenciais não conseguem ser produzidos pelo nosso 
organismo, pois nós não conseguimos gerar insaturações (duplas ligações) em 
pontos específicos da cadeia e então precisamos adquiri-los a partir da dieta. 
 Exemplos de Ácidos Graxos Essenciais: Ácido Linoleico e Ácido Linolênico, 
formados pelas plantas. 
 
Como acontece a síntese dos ácidos graxos? 
 O Precursor dos ácidos graxos é o Acetil-CoA. 
 Logo após uma alimentação rica em carboidratos, começa-se a ser 
refeito o estoque de reserva energética na forma de glicogênio e o 
excedente é transformado em gordura, já que essa reserva é limitada. 
Andressa Fiorenzano 2015.2 
 
 
 
 A maior parte do Acetil-CoA destinado para a síntese de ácidos graxos é 
direcionada pelo metabolismo glicídico, ou seja, o metabolismo da 
glicose. Como já vimos, a glicose sofre glicólise formando o piruvato. Esse 
piruvato formado vai para as mitocôndrias formar o Acetil-CoA que 
entra no Ciclo de Krebs para formação de energia. 
 Entretanto, o excesso de Acetil-CoA que não é necessário para a 
demanda energética da célula, é convertido em gordura no fígado, 
para depois ser encaminhado para o tecido adiposo onde será 
armazenado (principalmente na forma de triacilglicerol e lipoproteínas). 
 
 Na primeira reação do Ciclo de Krebs (acompanhe o número 1 da 
imagem acima), o Acetil-CoA forma o citrato. O Citrato formado vai ser 
uma molécula muito importante, pois ela pode seguir dois caminhos 
diferentes após a sua formação: Ou ela irá seguir normalmente no ciclo 
dos ácidos tricarboxílicos ou ela pode ser transportada para o citosol, 
quando em excesso, e nessa condição, ser uma molécula que vai formar 
o precursor dos ácidos graxos, a Acetil-CoA. 
 Mas vamos por partes... Quando há muito citrato sendo formado pelo 
Acetil-CoA, ele será transportado pelo seu transportador específico para 
o citosol (número 2 do esquema). 
 No Citosol, ele será novamente convertido em Acetil-CoA por uma 
reação catalisada pela enzima citrato liase. Essa enzima cliva o citrato 
para formar Acetil-CoA e Oxaloacetato. Esse Acetil-CoA vai ser, então, 
substrato (precursor) para formar o ácido graxo. (3) 
 Esses ácidos graxos que vão formar os triglicerídeos e acumular gordura 
no nosso organismo. Logo, se está tendo a produção de muito citrato, 
parte dele vai continuar na via e parte dele (em excesso) vai ser 
precursor do acúmulo de gordura. 
 
 
 Além disso, para que se tenha um equilíbrio, o oxaloacetato (na reação 
4) é transformado em malato por uma enzima, a malato 
desidrogenase. O malato é então levado a piruvato pela ação de uma 
outra enzima que utiliza o NADP, reduzindo-o (5). 
 O piruvato formado entra nas mitocôndrias, no espaço 
intermembranas, (6) onde será convertido novamente pelo complexo 
da piruvato descarboxilase, que oxida esse piruvato e o transforma 
novamente em oxaloacetato (7). 
 Dessa forma há um equilíbrio, pois se mantém um nível de oxaloacetato 
alto na mitocôndria para reagir com a Acetil-CoA e formar mais citrato 
para que ocorra, então, a síntese de ácido graxo. 
 Logo, como agora nós sabemos, a maior parte do Acetil-CoA vem do 
metabolismo da glicose e ele tem que ser transportado para o citosol, 
pois a via de síntese de ácidos graxos ocorre no citosol. 
 
Reações da Síntese de ácidos Graxos 
Nas células, a síntese dos ácidos graxos acontece no citosol, por uma proteína 
que possui vários domínios, chamada de complexo ácido graxo sintase. Em 
cada domínio dessa proteína ocorrem reações específicas de síntese de ácidos 
graxos. 
 
 
Como vimos anteriormente, o palmitato é a estrutura básica dos ácidos graxos. 
Na sua cadeia (respresentada acima) cada vértice corresponde a um átomo 
de carbono. Logo, a cadeia do palmitato é formada por 16 átomos carbonos. 
Mas como o palmitato é formado? A cada reação do ciclo são incluídos 2 
átomos de carbono, para que ao final, seja formado a cadeia de palmitato 
com 16 átomos de “C”. 
Portanto, a síntese de ácidos graxos consiste na união sequencial de unidades 
de dois carbonos. 
 
 1° reação: Ocorre na verdade a formação do segundo precursor da 
síntese de ácidos graxos que é o malonil-CoA. (Lembrando: O Acetil-
CoA é a primeira molécula que vai fazer parte da estrutura dos ácidos 
graxos). 
 O malonil-CoA é formado através da incorporação de carbono do 
bicarbonato (HCO3-) ao Acetil-CoA à custa de uma molécula de ATP. 
 
 
 
 A enzima responsável por essa reação é a Acetil-CoA carboxilase. Essa 
enzima, que possui como grupo prostético a biotina, precisa de bicarbonato e 
de ATP para que ela consiga introduzir um carbono na molécula de Acetil-
CoA, formando Malonil-CoA. 
Obs: Essa enzima pode ser modulada, tanto alostéricamente quanto por 
fosforilação (mas, isso veremos daqui a pouco). 
Obs2: O malonil-CoA e o Acetil-CoA são fundamentais para que ocorra o início 
da síntese de ácidos graxos. Depois que já se iniciou a síntese, os carbonos que 
vão ser acrescentados em cada ciclo serão fornecidos pelo Malonil-CoA, não 
mais pelo Acetil-CoA. 
 Proteína Carreadora de Acila (ACP): Já vimos anteriormente que a 
enzima responsável pela síntese dos ácidos graxos é o complexo 
enzimático da ácido graxo sintase, que possui vários domínios (A, B, C, 
D, E...), isto é, vários sítios catalíticos. Entre seus domínios, existe uma 
proteína a Proteína Carreadora de Acila (ACP) que está ligada ali nesse 
complexo da enzima ácido graxo sintase. O malonil-CoA e o Acetil-CoA 
vão se ligar a essa ACP. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Quando o Acetil-CoA se liga a ACP, ele se desliga da Coenzima A (CoA). A 
mesma coisa acontece com o Malonil-CoA. Ele também se liga ao ACP e se 
desliga da CoA. Logo, A APC estará ligada ao Acetil (de um lado) e ao Malonil 
(do outro lado da enzima). 
Acetil-CoA Malonil-CoA 
CoA CoA 
 
 
 
 Reações catalisadas pela Acido Graxo Sintase: 
 
 1° Reação (Fase de “Preparo”): O Acetil-CoA se liga a proteína 
carreadora de acila, pela ação de um domínio da ácido graxo sintase, a 
acetil-CoA ACP transacilase (uma transferase que transfere o Acetil que 
está ligado a CoA, clivando essa ligação, e faz uma ligação com a 
proteína carreadora de acila, liberando a CoA). 
 
 
 
 
 2° Reação: Depois que a Acetil está ligada a proteína carreadora de 
Acila (ACP), outro domínioda ácido graxo sintase vai agir. Nessa reação, 
o domínio sintase vai transferir o grupamento acetil que está ligado à 
proteína carreadora para um resíduo de cisteína (SH) da própria ácido 
graxo sintase. Logo, a proteína carreadora de acila fica livre para se ligar 
a uma outra molécula, que no caso será o Malonil (porque ele ainda 
está ligado a CoA). 
 
 
 
 
 
 3° Reação: Agora que a ACP fica livre, ela irá se ligar necessariamente 
ao malonil-CoA. A Malonil-CoA se liga a ACP através da ação de uma 
transferase. A CoA fica livre. 
 
O Malonil que agora está ligado à proteína carreadora de acila irá se ligar ao 
Acetil que está ligada à enzima ácido graxo sintase. Essa ligação será feita pela 
β-cetoacil ACP sintase. Para que essa ligação aconteça, precisa haver a perda 
de uma carboxila do malonil (que passa a ter dois carbonos). 
Fica Livre 
 
 
Obs: Agora nós temos a cadeia com 4 átomos de carbono, 2 átomos de 
carbono do acetil e 2 átomos de carbono do malonil. Observe também que 
tudo está ligado à proteína carregadora de acila, mas após essa última reação 
o malonil fica ligado diretamente ao acetil (que está ligada ácido graxo 
sintase) e não mais a ACP. 
 4° Reação: Agora, um outro domínio da ácido graxo sintase, uma 
redutase, a β-cetoacil ACP redutase, vai ser responsável por reduzir a 
molécula Malonil-Acetil. Essa redutase utiliza uma coenzima, o NADPH, 
oxidando-a e reduzindo o seu substrato (Lembrando que existe sempre 
uma relação de Oxi-redução, ou seja, se a coenzima é reduzida, o 
substrato da reação se oxida, e vice-versa). 
 
OBS: Nessa redução, a carbonila da cadeia do Acetil vai ser reduzida em uma 
hidroxila pela ação dessa redutase. 
 5° Reação: A hidroxila formada na reação anterior vai sofrer a ação de 
um outro domínio da enzima, a β-cetoacil ACP desidratase. Essa 
desidratase rompe a ligação da hidroxila (OH) que estava na cadeia, 
que ao se ligar a mais um átomo de “H” resulta na liberação de uma 
molécula de água. O composto formado pelo Malonil-Acetil-Enzima é 
chamado agora de Enoil-ACP (porque está ligado a uma Proteína 
Carreadora). 
 
 
 
 6° Reação: O Enoil vai sofrer uma redução pela Enoil ACP redutase. Ao 
mesmo tempo em que ela reduz o Enoil ACP, essa enzima oxida a sua 
coenzima, o NADPH. Essa redução provoca a quebra da ligação dupla 
na cadeia. 
 
Obs: Perceba que ao final nós temos 4 átomos de carbono formados. Mas para 
que seja formado de fato o ácido graxo, essas reações (da 2° até a 6°) 
precisam acontecer mais 6 vezes, para que se totalize 16 átomos de “C” 
(lembrando que depois que já se iniciou a síntese, os carbonos que vão ser 
acrescentados em cada ciclo serão fornecidos apenas pelo Malonil-CoA, não 
mais pelo Acetil-CoA. Logo só serão acrescentados os dois “C” fornecidos 
malonil). 
Observe o esquema: 
1° CICLO: 4 CARBONOS 
2° CILCO: 4 + 2 CARBONOS = 6 CARBONOS 
3° CICLO: 6 + 2 CARBONOS = 8 CARBONOS 
Assim sucessivamente até... 
7° CILCO: 14 + 2 CARBONOS = 16 CARBONOS 
Obs2: Por que essas reações das redutases e desitratases precisam acontecer? 
Essas reações precisam acontecer para que a cadeia fique cada vez mais 
próxima da estrutura básica de um ácido graxo, que é o palmitato (sem 
insaturações, isto é, ligações duplas). 
 
 
 
 
Liberação do Ácido Palmítico da Ácido graxo sintase 
 Depois que todos os átomos de carbono são introduzidos e se tem a 
formação de um palmitato com 16 átomos de carbono, a Tioesterase (ou 
Tiolase) rompe a ligação entre o ácido graxo e a sua enzima, liberando esse 
ácido graxo e a proteína carreadora fica livre. 
 Essa tioesterase é também um dos domínios da enzima ácido graxo sintase e 
ela só vai atuar nessa cadeia se esta possuir 16 átomos de carbono, antes disso 
ela não atua. 
 
Todas as Reações catalisadas pela Ácido Graxo sintase (RESUMÃO) 
 Essas reações vão estar presentes nos demais 6 ciclos que são necessários para 
completar no número de 16 “C”. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1) A ACP está ligada na ácido graxo sintase (HS-Cys: representa o resíduo 
de cisteína dessa enzima). Há a entrada então do Acetil-CoA, que libera 
a sua Coenzima A pela ação da acetil-CoA ACP transacilase e se liga a 
ACP (Cadeia do acetil representada em vermelho no esquema). Depois, 
o domínio sintase da enzima vai catalisar a retirada do Acetil que 
estava associado a ACP e transfere para o resíduo de cisteína da ácido 
graxo sintase, deixando livre a ACP. 
 
2) Agora é a vez do malonil entrar na ACP, liberando a sua Coenzima A. 
Então vamos ter: o malonil ligado a ACP e o Acetil ligada a ácido graxo 
sintase (no seu resíduo de cisteína dessa enzima). 
 
3) Nessa etapa há a descarboxilação (perda de uma carboxila: COOH-) do 
malonil. Com isso, o malonil que estava ligada na ACP será deslocado 
pelo domínio sintase para o Acetil. Observe então que o malonil não 
fica mais ligado diretamente a ACP, mas sim ao Acetil. 
 
4) Ocorre uma reação de redução pela ação do domínio redutase da 
própria enzima. Com isso a Carbonila (ligação C=O) é reduzida a uma 
hidroxila (ligação C-OH). Além disso, essa redutase utiliza O NADPH 
(que antes estava reduzido) e é oxidado. 
 
5) Reação de desidratação pelo domínio desitratase: com isso é liberada 
uma hidroxila (OH) do Acetil (em vermelho), formando uma dupla 
ligação entre último carbono do Acetil com o primeiro carbono do 
malonil. Essa hidroxila, ao se ligar a mais um átomo de “H”, resulta na 
liberação de uma molécula de água. 
 
6) Após essas etapas nós temos a formação do Enoil (Acetil-Malonil-Enz) 
ligado a Proteína Carreadora de Acila. Esse enoil sorfrerá a ação do 
domínio redutase, rompendo a ligação dupla da cadeia (cadeia 
saturada: ideal para a formação da estrutura básica do ácido graxo). 
Nesse ponto, termina o primeiro ciclo de síntese, com a formação de 
butiril-ACP. 
 
7) Observações: 
 
 Para prosseguir o alongamento da Cadeia por adição de 
unidades de dois carbonos fornecidos por malonil- CoA, o grupo 
butirila (estrutura carbônica sem ACP) formado é transferido 
para o resíduo de cisteína da ácido graxo sintase. Com isso, o ACP 
fica livre para receber outros dois carbonos do malonil. 
 
 
 Podemos perceber, então, que a primeira reação (onde há 
participação do acetil) só acontece no primeiro ciclo. Após o 
término do primeiro ciclo, haverá apenas a participação do 
malonil, que fornecerá a cada ciclo 2 átomos de carbono. 
 A repetição do ciclo por mais 6 voltas, totalizando 7 voltas, leva a 
formação do palmitoil-ACP. 
 O Palmitoil-ACP é reconhecido então pela tioesterase, que atua 
na ligação do palmitoil com o ACP, liberando palmitoil (ácido 
palmítico) que é a estrutura básica para formação de novos 
ácidos graxos. 
 
Síntese de ácido graxo por alongamento e Insaturação do palmitato 
 O Ácido palmítico possui 16 átomos de 
carbono. No organismo essa molécula 
pode ser aumentada sempre de 2 em 2 
átomos de carbono, como por exemplo o 
ácido esteárico (com 18 carbonos). 
 
 Esse ácido esteárico pode sofrer 
instaurações (ligações duplas). Porém, o 
nosso organismo só consegue colocar 
ligação dupla em determinadas posições 
da cadeia, como o caso do ácido oleico 
que tem insaturação na posição 9 da sua 
cadeia. 
 
 Portanto, em determinadas posições o 
nosso organismo não consegue fazer essas 
insaturações. Por esse motivo, é fundamental que alguns ácidos graxos 
sejam adquiridos por meio da dieta, como o ácido linoleico e linolênico 
(ácidos graxos essenciais). 
 
 A partir da dieta desses dois ácidos graxos, o nosso organismo consegue 
então, modificá-los, acrescentando mais átomos de carbono para 
formar, por exemplo, o ácido araquidônico (ácido importantíssimo que 
atua como mediador inflamatórioe é precursor de eicosanóides que 
fazem parte de vários processos metabólicos celulares). O EPA e o DHA 
também são ácidos graxos formados a partir dessas modificações e são 
importantes para o metabolismo neuronal e para o sistema nervoso. 
 
 
 
 Esse alongamento acontece nas mitocôndrias e no retículo 
endoplasmático. 
 
 Então, a partir desses ácidos graxos recebidos da dieta, nós somos 
capazes de promover modificações aumento das estruturas. Mas não 
somos capazes de promover duplas ligações na posição 12, 15, entre 
outras posições. Quem consegue colocar essas duplas ligações são as 
plantas, por exemplo. 
 
 Essas insaturações são importantes porque promovem fluidez na 
membrana plasmática. E essa membrana fluida é extremamente 
importante para o metabolismo celular, já que ela permite uma 
comunicação e entrada de substâncias para a célula. 
 
 IMPORTANTE: As enzimas que realizam essas insaturações (promovem 
a ligações duplas) nessas cadeias são as dessaturases. Não se sabe ainda 
muito como funciona o mecanismo dela. As nossas dessaturases só 
conseguem promover a ligação dupla principalmente na posição 9 da 
cadeia ou abaixo dessa posição. Depois dessa posição 9, ela não 
consegue mais atuar. Daí que vem a necessidade de se obter ácidos 
graxos a partir da dieta. 
 
Síntese de Eicosanóides 
 
 
 
 
 
 
 
 O Ácido Araquidônico pode ser formado, principalmente, a partir de 
modificações e aumento das cadeias dos ácidos linolênico e linoleico. Esse ácido 
araquidônico é constituinte dos fosfolipídio de membrana. Então em uma 
reação inflamatória, uma enzima chamada de fosfolipase cliva a molécula do 
ácido araquidônico dos fosfolipídios de membrana e libera esse ácido. 
 
 
 Esse ácido araquidônico liberado pode seguir uma via para a produção de 
prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanas (mediadores inflamatórios 
importantíssimos para a resposta inflamatória) através da ação da COX ou 
pode seguir a via das lipoxigenases para formação de Leucotrienos. 
 
Armazenamento dos Ácidos Graxos 
 Os ácidos graxos que não forem utilizados para a demanda celular 
(para formar ácido araquidônico dos fosfolipídeos de membrana) e 
para a demanda metabólica, será armazenado como fonte de energia. 
 O palmitato, nessas condições, é então armazenado na forma de 
Triacilglicerol (TAG) no tecido adiposo. 
 
Síntese de Triacilgliceróis 
 
 No fígado e no tecido adiposo, temos a diidroxiacetona fosfato, que 
vem do metabolismo da glicose, forma o glicerol 3-fosfato a partir da o 
glicerol 3-fosfato desidrogenase. Por isso, é importantíssimo a glicose 
para a síntese de trigliceróis. 
 O glicerol 3-fosfato vai se ligar às cadeias de ácidos graxos para formar 
o triacilglicerol. 
 Através de uma transferase que transfere o ácido graxo que está ligado 
à coenzima A. Esse ácido graxo (acil) é incorporado a cadeia do glicerol 
3-fosfato, na posição 1. Quando só tem um ácido graxo ligado a cadeia, 
esse composto é chamado de lisofosfatidato. 
 Uma segunda transferase transfere o segundo ácido graxo na posição 2, 
formando um diacilglicerol. 
 Antes de uma terceira transferase entrar em ação, um fosfato é retirado 
da cadeia por uma fosfatase. 
 A terceira transferase vai transferir o terceiro ácido graxo (acil) para a 
cadeia, formando o triacilglicerol, que é a forma de armazenamento 
desses ácidos graxos no tecido adiposo, principalmente. 
 No fígado ainda tem a possibilidade do Glicerol ser fosforilado na 
posição 3 pela glicerol quinase e receber os ácidos graxos. 
 Os triacilgliceróis formados no fígado vão ser incorporados as VLDL, 
lipoproteínas de baixa densidade que vão transportar esses TAG, 
através da corrente sanguínea, para o Tecido Adiposo. 
 Quando necessário, esses TAG podem ser utilizados por outros tecidos.