Aula microbiologia Mecanismo de ação de antimicrobianos

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Mecanismos de ação de antimicrobianos e mecanismos de resistência bacteriana
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Profª MSc Suemis Maria de Castro Alves
UNIP
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1 – HISTÓRICO
 1495 - uso de mercúrio para tratamento da sífilis
 1630 - uso de quinina para tratamento da malária
 1905 - Paul Erlich - uso de arsenobenzóis para tratamento da sífilis
 1935 - uso de sulfa para tratamento de septicemia estafilocócica
 1929 - Alexander Fleming - substância com ação antibiótica, produzida pelo fungo Penicillium notatum
 1943- Florey e Chain: sintetizaram a penicilina descoberta por Fleming
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2 – CONCEITOS
 ANTIBIÓTICO - Substância produzida por seres vivos (fungos ou bactérias)
 capaz de matar ou inibir outros microrganismos
 QUIMIOTERÁPICO - Substância produzida em laboratório, capaz de matar ou inibir microrganismos
 TOXICIDADE SELETIVA - Capacidade de lesar o microrganismo, sem ser
 tóxica para o hospedeiro
 AÇÃO BACTERICIDA - Capacidade de matar ou lesar irreversivelmente o
 microrganismo
 AÇÃO BACTERIOSTÁTICA - Capacidade de inibir o crescimento de um
 microrganismo( cessar sua reprodução).
 SINERGISMO - Quando a combinação de 2 drogas aumenta a atividade
 de ambas ( 1+1= 3)
 ANTAGONISMO - Quando um antimicrobiano diminui a ação de outro 
 (1 + 1 = 1)
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Espectro de ação
 Refere-se à diversidade de organismos afetados pelo agente:
 Amplo espectro
 
 Espectro restrito
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Mecanismos de ação
 1)Inibição da síntese da Parede Celular;
 2)Alteração na Membrana Citoplasmática;
 3)Inibição da síntese de Proteínas;
 4)Inibição da síntese se Ácidos nucléicos;
 4.1)Inibição da síntese de Metabólitos essenciais
 4.2) Interferência nos processos de replicação e transcrição do DNA.
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1. Inibição da síntese de parede celular
• Antibióticos que interferem inibindo a formação da parede celular;
• São bactericidas;
• antibióticos β -lactâmicos →possuem o anel b-lactâmico em sua estrutura (penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos, monobactâmicos),
• glicopeptídeos→ (vancomicina e teicoplanina), cicloserina, bacitracina 
 e agentes antimicobacterianos (izoniazida, etionamida, etambutol)
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Mecanismo de ação dos Antibióticos 
β -lactâmicos 
β-Lactâmicos : Ligam-se às PLPs, impedindo a ligação cruzada entre as cadeias de peptideoglicano (transpeptidação)
 →PLPs (Proteínas ligantes de penicilina)
 também chamadas Transpeptidases, que são enzimas reguladoras da
 transpeptidação.
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Síntese da parede
Síntese da parede com beta-lactâmicos
beta-lactâmicos
Transpeptidase (PBPs)
Mecanismo de ação Beta-lactâmicos
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Morte Celular
Síntese da parede
Síntese da parede com beta-lactâmicos
beta-lactâmicos
Transpeptidase (PBPs)
Mecanismo de ação Beta-lactâmicos
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Mecanismo de ação dos glicopeptídeos
Mecanismo de ação: Inibidores da síntese da parede celular em local distinto dos beta-Lactâmicos
 Inibição das Transglicosilases 
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Mecanismo de ação dos glicopeptídeos
Síntese da parede completa
Síntese da parede incompleta (vancomicina)
transglicosilase
vancomicina
Transglicosilase inibida
Morte celular
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Interferindo na síntese de parede celular...........................
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2. Alteração na membrana plasmática
• Antibióticos que interferem nas membranas plasmáticas bacterianas, inserindo-se nas
 mesmas e interagindo com os fosfolipídeos e lipopolissacarídeos de “membrana externa", produzindo um aumento na permeabilidade celular e consequentemente morte celular.
• Bactericida, com espectro de ação restrito aos Gram negativos.
• Ex: Polimixinas (colistina e polimixina B)
Aplicações tópicas devido à toxicidade às céls animais tanto quanto às céls bacterianas.
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Gram positivas Gram Negativas
Polimixinas: Ligam-se à membrana, entre os fosfolipídeos, alterando sua permeabilidade (detergentes).
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3 -Inibição da síntese de Proteínas
Antibióticos que interferem impedindo a tradução das proteínas.
Podem ser bactericidas ou bacteriostáticos
Estes AB ligam-se á subunidades 30S e 50 S dos ribossomos bacterianos , impossibilitando a formação das proteínas ou levando á formação de proteínas não funcionais. 
 São eles:
 •Aminoglicosídeos
 •Macrolídeos
 •Lincosamidas
 •Tetraciclinas
 •Cloranfenicol
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Ribossomos bacterianos
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3 -Inibição da síntese de Proteínas
• Rifamicina: liga-se a RNA polimerase, impedindo a transcrição do DNA em mRNA. Bactericida para Mycobacterium e Gram positivos.
• Aminoglicosídeos: ligam-se irreversivelmente aos ribossomos na subunidade 30S, com atividade contra Gram positivos e Gram negativos (estreptomicina, gentamicina, canamicina, amicacina).
• Tetraciclinas: ligam-se reversivelmente aos ribossomos na subunidade 30S, com atividade amplo espectro de ação (Tetraciclina, Clortetraciclina, Oxitetraciclina,
Doxicilina, Minociclina).
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3 -Inibição da síntese de Proteínas
• Macrolídeos e lincosamidas e estreptograminas: ligam-se reversivelmente na subunidade 50S dos ribossomos, tem amplo espectro de ação. Ex. azitromicina,eritromicina, clindamicina.
• Cloranfenicol: ligam-se reversivelmente na subunidade 50S dos ribossomos,amplo espectro de ação.
• Oxazolidinonas (Linezolida): Classe de novos antimicrobianos sintéticos com espectro de ação principalmente contra Gram positivos. Ligação a sub-unidade 50S impedindo a elongação do peptídio.
• Ácido Fusídico: Ação principalmente contra Gram positivos (estafilococos).Ligação ao fator de elongamento (50S) – interrupção da síntese de proteínas
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4 - Inibição da síntese de ácidos nucleicos
4-1) Inibição da síntese de metabólitos essenciais ( à formação do ácido nucleico).
4-2) Interferência nos processos de replicação e transcrição do DNA.
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4-1)Inibição da síntese de metabólitos essenciais
• Antibióticos que inibem a síntese do ácido fólico, necessário para certos microrganismos.
 →Sulfonamidas competem com o ácido p.aminobenzóico (PABA), enquanto a trimetropina inibe a enzima dihidrofolato redutase,( inibindo assim a conversão do dihidrofolato em tetrahidrofolato), bloqueando a formação do ácido fólico.
• Sulfonamidas são usadas em combinação com a trimetropina, para produzir uma combinação sinérgica ativa.
• Amplo espectro de ação: Gram positivos, Gram negativos.
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Mecanismo de ação das sulfas e trimetropim
= Ácido fólico
Diidrofolato
Tetraidrofolato
DNA, RNA
Trimetoprima
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Mecanismos de Resistência bacteriana
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Resistência
•BACTÉRIAS tornam-se resistentes aos ATB
Resistência pode ser natural ou adquirida
•Natural: característica da espécie bacteriana
•Estrutura bacteriana: Mycoplasma
•Produção de enzimas: β-lactamase
•Adquirida:parte da população torna-se resistente
• Mutação espontânea.
• Transferência de material genético.
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Mecanismos bioquímico-fisiológicos de resistência aos antimiccrobianos
INATIVAÇÃO ENZIMÁTICA DA DROGA: Produção de enzimas que destroem ou inativam o fármaco.
 Ex. b-lactamases, fosfotransferases, etc.
2) ALTERAÇÃO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA BACTERIANA = o fármaco não pode atravessar a membrana celular.
3) MICRORGANISMO DESENVOLVE ALTERAÇÃO NA ESTRUTURA ALVO ( sítio) DE LIGAÇÃO AO FÁRMACO => o fármaco não pode se ligar à célula bacteriana.
4) MICROGANISMOS ELABORAM VIA METABÓLICA DIFERENTE: obtem ácido fólico por outras vias.
5) EFLUXO ATIVO DAS DROGAS ( AB) => O fármaco é bombeado para fora da célula antes que possa causar danos ou destruir a célula.
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Mecanismos de resistência
INATIVAÇÃO ENZIMÁTICA DA DROGA: Produção de enzimas que destroem ou inativam o fármaco =>
 b-lactamases, fosfotransferases, etc.
 A produção de b- lactamases
por parte das bactérias, hidrolizam o anel b- lactâmico e cefalosporânicos, inativando estes antibióticos.
 
 Localização: cromossômica, plasmidial e fagos.
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beta-lactâmicos
Transpeptidase (PBPs)
Síntese da parede
Beta-lactamase
Sítio de ação da enzima
Resistência aos beta-lactâmicos
a) Beta-lactamases
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c
=
o
c
H2
PENICILINA G
PENICILINA RESISTENTE
À BETA-LACTAMASE
METICILINA
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Mecanismos de resistência
2) ALTERAÇÃO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA BACTERIANA => o fármaco não pode se inserir na membrana celular e, portanto, desorganizar a permeabilidade da célula bacteriana. 
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Mecanismos de resistência
3) MICRORGANISMO DESENVOLVE ALTERAÇÃO NA ESTRUTURA ALVO, ISTO É, NO SÍTIO DE LIGAÇÃO DO FÁRMACO => o fármaco não pode se ligar à célula bacteriana.
a) Alvo estrutural diferenciado ou adicional na parede → surgimento de uma PLP alterada, chamada: PLP 2ª.
b) Perda ou alteração de receptor específico nas unidades 30S e 50S dos ribossomos.
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Síntese da parede
Síntese da parede com beta-lactâmicos
beta-lactâmicos
Transpeptidase (PBPs)
Mecanismo de ação Beta-lactâmicos
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beta-lactâmicos
Transpeptidase
normal (PBP)
Síntese da parede
Transpeptidase
alterada (PBP’)
Microrganismo
resistente 
a) Alvo estrutural diferente: Resistência aos beta-lactâmicos (Alteração de PLPs)
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Resistência aos glicopeptídeos
Microrganismo sensível
transglicosilase
vancomicina
Transglicosilase inibida
Morte celular
Microrganismo resistente
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Sensível
Resistente
Bacteriostase
Ribossomo alterado
b) Alteração ribossomal : Perda ou alteração de receptor específico nas unidades 30S e 50S dos ribossomos .
 Diminuição da ligação ao ribossomo;
 S.pneumoniae; H. pylori; E.coli; S.aureus;
J Infec Dis.2003; 187; 1709-1716.
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Mecanismos de resistência
 4) MICROGANISMOS ELABORAM VIA METABÓLICA DIFERENTE: obtem ácido fólico por outras vias→ bactérias que são resistentes ás sulfonamidas, não utilizam PABA extracelular. 
 Passam a utilizar ácido fólico “ pré formado” contido em alimentos ou hiper produzem enzimas que vão conseguir transformar o pouco PABA que entrar na célula, em ácido fólico.
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Mecanismos de resistência
5) EFLUXO ATIVO DAS DROGAS ( ABT) => O fármaco é bombeado para fora da célula antes que possa causar danos ou destruir a célula.
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Beta-lactâmico
Canal de porina
Microrganismo Sensível
Microrganismo Resistente – Bomba 
Resistência aos beta-lactâmicos
 Efluxo
Bomba de efluxo
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 Uso irracional de antibióticos !!!!!!!!!!
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References
Lagassé P, ed. The Columbia Encyclopedia. 6th ed. New York, NY: Columbia University Press; 2000.
Wilson RF. A brief introduction to sepsis: its importance and some historical notes. Heart Lung. 1976;5:393–396.
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References
Lagassé P, ed. The Columbia Encyclopedia. 6th ed. New York, NY: Columbia University Press; 2000.
Wilson RF. A brief introduction to sepsis: its importance and some historical notes. Heart Lung. 1976;5:393–396.
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Vancomicina, primeiro glicopeptideo isolado de Nocardia orientalis, encontrada no solo de Borneo em 1958. Foi introduzida como 2 escolha à resit^necia à penicilinas. Com o advento da oxacilina e metilcilina, seu uso foi abandonado. Mecanismo de ação (inibição da síntese da parede celular + inibição de síntese de RNA + interferência na membrana citoplasmática de S. aureus) 
References
Lagassé P, ed. The Columbia Encyclopedia. 6th ed. New York, NY: Columbia University Press; 2000.
Wilson RF. A brief introduction to sepsis: its importance and some historical notes. Heart Lung. 1976;5:393–396.
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References
Lagassé P, ed. The Columbia Encyclopedia. 6th ed. New York, NY: Columbia University Press; 2000.
Wilson RF. A brief introduction to sepsis: its importance and some historical notes. Heart Lung. 1976;5:393–396.
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References
Lagassé P, ed. The Columbia Encyclopedia. 6th ed. New York, NY: Columbia University Press; 2000.
Wilson RF. A brief introduction to sepsis: its importance and some historical notes. Heart Lung. 1976;5:393–396.
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References
Lagassé P, ed. The Columbia Encyclopedia. 6th ed. New York, NY: Columbia University Press; 2000.
Wilson RF. A brief introduction to sepsis: its importance and some historical notes. Heart Lung. 1976;5:393–396.
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References
Lagassé P, ed. The Columbia Encyclopedia. 6th ed. New York, NY: Columbia University Press; 2000.
Wilson RF. A brief introduction to sepsis: its importance and some historical notes. Heart Lung. 1976;5:393–396.
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Vancomicina, primeiro glicopeptideo isolado de Nocardia orientalis, encontrada no solo de Borneo em 1958. Foi introduzida como 2 escolha à resit^necia à penicilinas. Com o advento da oxacilina e metilcilina, seu uso foi abandonado. Mecanismo de ação (inibição da síntese da parede celular + inibição de síntese de RNA + interferência na membrana citoplasmática de S. aureus) 
References
Lagassé P, ed. The Columbia Encyclopedia. 6th ed. New York, NY: Columbia University Press; 2000.
Wilson RF. A brief introduction to sepsis: its importance and some historical notes. Heart Lung. 1976;5:393–396.
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Metilação da adenina; 
Reference
Altemeier WA. Sepsis in surgery. Arch Surg. 1982;117:107–112.
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References
Lagassé P, ed. The Columbia Encyclopedia. 6th ed. New York, NY: Columbia University Press; 2000.
Wilson RF. A brief introduction to sepsis: its importance and some historical notes. Heart Lung. 1976;5:393–396.