Bioquímica Farmacêutica Comunicação Celular

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Fármacia – Turma 3º e 4º Semestre
Bioquímica Farmacêutica
Prof. Evandro Ricardi
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COMUNICAÇÃO CELULAR
 “Do simples para o complexo, moléculas organizadas formam as células, que unidas formam os tecidos, que unidos formam os órgãos, os quais unidos formam os sistemas orgânicos que criam e mantém a vida.”
“A vida de todos os organismos pluricelulares baseia-se na comunicação e nas interações entre as células que os compõem” 
Assim pensando, a vida depende basicamente do bom funcionamento de suas células, tanto de forma individual como de forma coletiva. De forma individual as células devem ter aparatos que permitam garantir a normalidade estrutural e bioquímica, e de forma coletiva deverão se relacionar através de sistemas de comunicação e sinalização. Essa comunicação poderá ocorrer por contato direto ou por intermédio de moléculas de sinalização.
 
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COMUNICAÇÃO CELULAR
As células em um organismo multicelular, precisam se comunicar umas com as outras de modo a direcionarem e regularem seu crescimento, desenvolvimento e organização.
 
 Difernciar-se ;
 Multiplicar-se;
 Degrada ou sintetiza substancias;
 Secretar substancias;
 Contrai-se ;
 Mobiliza-se;
 Conduzir estímulos elétricos;
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COMUNICAÇÃO CELULAR
As células que enviam sinais são as células de sinalização e as que os recebem são as células alvo.
Sinal
 
Receptor-sinal
Proteínas sinalizadoras
Órgãos –alvo
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COMUNICAÇÃO CELULAR
PASSOS PARA A COMUNICAÇÃO CELULAR
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COMUNICAÇÃO CELULAR
FASES DE SINALIZAÇÃO INTRACELULAR
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COMUNICAÇÃO CELULAR
 FORMAS DE COMUNICAÇÃO CELULAR
Comunicação por Contato direto : 
1.1.  Junções comunicantes : Conhecidas também por nexos, junção em hiato ou gap junction, são partículas cilíndricas que fazem com que as células entrem em contato umas com as outras, para que funcionem de modo coordenado e harmônico. Esses canais permitem o movimento de moléculas e íons, diretamente do citosol de uma célula para outra. Permitem a passagem direta de moléculas pequenas entre as células tais como os eletrólitos (Na+, K+) e os 2º mensageiros (AMPc).
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COMUNICAÇÃO CELULAR
 FORMAS DE COMUNICAÇÃO CELULAR
Comunicação por Contato direto : 
1.2. Moléculas de aderência: São glicoproteínas transmembrana (Imunoglobulinas).
2. Comunicação por Moléculas de sinalização (sinais químicos): 
As moléculas de sinalização de origem celular podem pertencer a várias famílias de substâncias bioquímicas e atuarão como mensageiras entre duas células mais ou menos distantes entre si.
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COMUNICAÇÃO CELULAR
Ex.: interleucinas
2. Comunicação por Moléculas de sinalização (sinais químicos): 
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COMUNICAÇÃO CELULAR
Ex: hormônios
(Ou Neurócrina)
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AÇÃO DOS FÁRMACOS
“As Drogas Não Criam Funções no Órgão ou Sistema Sobre o Qual Atuam.
As Drogas Modificam as Funções Preexistentes “
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AÇÃO DOS FÁRMACOS
	A Farmacodinâmica estuda a inter-relação da concentração de uma droga e a estrutura alvo, bem como o respectivo mecanismo de ação.
 
No que concerne ao mecanismo de ação, os fármacos podem ser classificados em dois grandes grupos:
Fármacos estruturalmente inespecíficos: cuja atividade resulta da interação com pequenas moléculas ou íons encontrados no organismo. As ações dessas drogas dependem, em última análise, de suas propriedades físico-químicas tais como a solubilidade, o pKa, o poder oxirredutor e a capacidade de adsorção. 
	Exemplo: O Manitol, um diurético osmótico, é administrado via endovenosa, e quando chega a alça de Henle dos rins, não é reabsorvido, por questões de solubilidade, e dificulta a absorção de água pela alça e sua posterior eliminação.
 
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AÇÃO DOS FÁRMACOS
b) Fármacos estruturalmente específicos: cuja atividade resulta da interação com sítios bem definidos, apresentando um alto grau de seletividade. As drogas desse grupo também apresentam uma relação definida entre sua estrutura e a atividade exercida. São classificados de acordo com o local em que atuam:
	b- I - Fármacos que interagem com enzimas
 Exemplo: Inibição da Enzima Conversora de Angiotensina pelo Captopril.
 
	b- II - Fármacos que interagem com proteínas carregadoras
 Exemplo: Bloqueio do armazenamento de dopamina pela reserpina (mediado por uma proteína carregadora).
 
	b- III - Fármacos que interagem com canais iônicos
 Exemplo: Bloqueio do canal de potássio sensível ao ATP das células beta do pâncreas pelas sulfoniluréias (hipoglicemiantes).
 
 
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AÇÃO DOS FÁRMACOS
b- IV - Fármacos que interagem com receptores:
 
 canais iônicos
 receptores aclopados a proteína G
 receptores ligados a enzimas
 receptores nucleares
 
 
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RECEPTORES
 RECEPTORES: macromoléculas-alvo especializadas presentes na superfície ou no interior celular.
 Interação: enzimas, ácidos nucléicos ou receptores de membrana.
Fármaco + Receptor -------- Complexo FR ------- Efeito biológico
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RECEPTORES
 ESTRUTURAS DOS RECEPTORES
 
 
 
 Existem quatro “superfamílias” de receptores.
 Três “superfamílias” consistem em receptores de membrana (transmembrana).
 O quarto tipo é intracelular.
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RECEPTORES
 1. Canais iônicos disparados por ligantes:
 
 
 Denominados receptores ionotrópicos.
 Participam principalmente da transmissão rápida.
 Proteínas oligoméricas dispostas ao redor de um canal.
 A ligação do ligante e a abertura do canal ocorrem em milissegundos.
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RECEPTORES
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RECEPTORES
Ao ser estimulada, uma pequena região da membrana torna-se permeável ao sódio (abertura dos canais de sódio). Como a concentração desse íon é maior fora do que dentro da célula, o sódio atravessa a membrana no sentido do interior da célula. A entrada de sódio é acompanhada pela pequena saída de potássio. Esta inversão vai sendo transmitida ao longo do axônio, e todo esse processo é denominado onda de despolarização. Os impulsos nervosos ou potenciais de ação são causados pela despolarização da membrana.
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RECEPTORES
Alguns exemplos de receptores ligados a canais iônicos: receptores nicotínicos e GABA (ácido gama-aminobutírico)-A e C.
 Receptores musculares Nicotínicos (Nm) presentes nas fibras musculares, causam 
influxo de Sódio/Cálcio, provocando contração muscular.
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RECEPTORES
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RECEPTORES
 Fármacos que atuam nos canais iônicos: 
 Agonistas Colinérgicos (colinomiméticos)
ex. betanecol (Liberan®), pilocarpina
 
 Antagonistas – Bloqueadores
ex. tubocurarina, vecurônio (Vecuron®)
 
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RECEPTORES
 Receptores GABA : é um neurotransmissor inibitório dos interneurônios cerebrais. Os receptores gabanérgicos circunda e regula o canal de cloreto. A ativação do receptor pelo GABA resulta em influxo de cloreto hiperpolarizando o neurônio.
 
 Fármacos Benzodiazepínicos: 
 alprazolam (Frontal®)
 diazepam (Valium®) 
 clonazepam (Rivotril ®) 
 midazolam (Dormonid ®)
 
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RECEPTORES
 2. Receptores ligados à Proteína G
 
 
 Receptores metabotrópicos.
 Peptídios com sete regiões que se estendem através da membrama.
 A proteína G é uma proteína de membrana que consiste em três subunidades (), em que a subunidade  possui atividade GTPase.
 Proteína G ---- interage com nucleotídoes guanínicos GTP (trifosfato de guanosina) e GDP (difosfato de guanosina).
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RECEPTORES
Receptores ligados à Proteína G
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RECEPTORES
Receptores ligados à Proteína G
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RECEPTORES
Via da adenilato ciclase/AMPc:
 
 AMPc (3,5- adenosina-monofosfato cíclico).
 Adenilato ciclase catalisa a formação do mensageiro intracelular AMPc.
 O AMPc ativa várias proteínas quinases.
B. Via Fosfolipase C / Fosfato de Inositol
 
 
A Fosfolipase C ativada pelo complexo Fármaco-Receptor cliva o fosfatidilinositol 
1,4,5-trifosfato ligado à membrana, liberando dois “mensageiros secundários”: 
Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG).
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RECEPTORES
Via da adenilato ciclase/AMPc:
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RECEPTORES
Via da adenilato ciclase/AMPc:
Agonista : glucagon, adrenalina
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RECEPTORES
Via da adenilato ciclase/AMPc:
 Músculo Cardíaco:
	
 
 Receptores -Adrenérgicos (S.N.A.Simpático)
 
 Ativação AMPc
 Agonistas: Epinefrina e Anfetaminas
 Antagonistas: Propranolol e Atenolol
 
 Receptores Muscarínicos/Ach (S.N.A.Parassimpático)
 
 Inibição adenilato ciclase
 Reduz formação da AMPc
 Antagonistas: atropina 
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RECEPTORES
B. Via Fosfolipase C / Fosfato Inositol / Diacilglicerol
 Receptores: Muscarínicos/Ach 
 
 Ações: secreção gátrica, motilidade gastrointestinal, contração da musculatura lisa, vasodilatação.
 
 Fármacos Agonistas: betanecol (Urecholine®, Liberan®)
 
 Fármacos Antagonista: escopolamina, pirenzepina (Gastrozepine®)
 
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RECEPTORES
Receptores ligados à Proteína G
Harper’s Biochemistry, chapter 43. 2003.
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RECEPTORES
 
3. Receptores ligados a enzimas (cinases): 
 
 Receptores com atividade enzimática citosólica.
 Receptores de hormônios (Insulina) e fatores de crescimento.
 Existem duas vias importantes : 
-a via da Ras/Raf/MAPquinase, que é importante na divisão, no crescimento e na diferenciação celulares; 
-a via lak/Stat , que é ativada por muitas citocinas e que controla a síntese e a liberação de muitos mediadores da inflamação . 
 
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RECEPTORES
 
3. Receptores ligados a enzimas: 
 
 Receptores de hormônios (Insulina)  
A ligação da insulina às subunidades  do receptor de insulina induz alterações conformacionais, promovendo a fosforilação da tirosina quinase da subunidade . 
A tirosina quinase receptora fosforila outras proteínas-alvo, conhecidas como Substrato do Receptor de Insulina ( IRS- "insulin receptor substrate"), a ativação desse sistema interage com diversas proteínas-alvo, desencadeiando o movimento dos transportadores da glicose (GluT4) das vesículas internas até a membrana plasmática, estimulando a captação da glicose do sangue e estimulando a síntese de glicogênio.
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RECEPTORES
Lehninger 3ed. Cap.12
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RECEPTORES
 
3. Receptores ligados a enzimas: 
 
 Receptores de fatores de crescimento – Via Ras/Raf/MAP.
Ras:  RAt Sarcoma vírus
Raf: Rapidly Accelerated Fibrosarcoma
MAP: Mitogen Actitved Protein
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RECEPTORES
 
3. Receptores ligados a enzimas: 
 
 Receptores de citocinas– Via JAK / Stat.
JAK: janus “just another “ kinase
Stat: activator of transcription
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RECEPTORES
 
 4. Receptores Intracelulares: 
 
 Receptores que regulam a transcrição do DNA.
 Os receptores são proteínas intracelulares, os ligantes devem penetrar nas células.
 Os ligantes incluem hormônios esteróides, hormônios tiroideanos, vitmina-D, Ácido Retinóico.
 Ligantes atravessam a membrana celular (lipossolúveis).
 Resposta fisiológica de horas a dias.
 Os efeitos são produzidos em conseqüência da síntese alterada de proteínas. 
 
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RECEPTORES
Lehninger 4ed. chapter 23.
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RECEPTORES
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TRANSDUÇÃO DE SINAL
 
	Organismos multicelulares podem ser considerados sociedades celulares extremamente complexas, na qual cada indivíduo (célula) possui funções específicas e dinâmicas, objetivando o bem do organismo e não o de cada célula. Para que estas funções possam ser desempenhadas adequadamente, células recebem e emitem uma grande variedade de informações, desde o contato com as células vizinhas até sinalizadores químicos sintetizados por outras células.
 
 
 Interação Receptor-Ligante ativa a transdução de sinais.
 Transmissão externa para o citoplasma da célula.
 Cascata de eventos bioquímicos.
 Amplificação do sinal.
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AMPLIFICAÇÃO DE SINAL
 	Uma molécula ativada induz uma cascata que leva à ativação de várias moléculas em seguida.
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AMPLIFICAÇÃO DE SINAL
Lehninger 3ed. cap 13.
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FORÇAS RELEVANTES PARA LIGAÇÃO COM RECEPTOR
 	Do ponto de vista qualitativo, o grau de afinidade e a especificidade da ligação micromolécula (sítio-receptor) são determinados por forças intermoleculares: eletrostáticas, ligações de hidrogênio, de dispersão e ligações covalentes. 
	Em uma interação fármaco-receptor típica normalmente ocorre uma combinação dessas forças, sendo, no entanto necessário estudá-las separadamente, de modo a reconhecer sua natureza e assim propor modelos para interações ligante / sítio receptor.
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FORÇAS RELEVANTES PARA LIGAÇÃO COM RECEPTOR
 1. Forças Eletrostáticas
 
	Resulta de uma atração eletrostática entre íons de sinais contrários.
 
	Grupos que podem se ligar aos Fármacos que se encontram na forma iônica: Carboxilas, Hidroxilas, Fosfatos e Aminas.
 
fármaco ionizado receptor ionizado interação iônica
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FORÇAS RELEVANTES PARA LIGAÇÃO COM RECEPTOR
 2. Pontes de Hidrogênio
 
São interações formadas entre heteroátomos eletronegativos como Oxigênio, Nitrogênio, Enxofre, e o átomo de Hidrogênio. 
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FORÇAS RELEVANTES PARA LIGAÇÃO COM RECEPTOR
3. Forças de Van der Walls  
	Estas forças atrativas são conhecidas também como Forças de Dispersão de London.
 
	Resulta da interação de moléculas apolares apresentando dipolos induzidos.
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FORÇAS RELEVANTES PARA LIGAÇÃO COM RECEPTOR
4. Ligações Covalentes
 
	Ocorre quando dois átomos compartilham um par de elétrons.
	Moléculas importantes: Oxigênio, Enxofre, Nitrogênio.
 
 
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FORÇAS RELEVANTES PARA LIGAÇÃO COM RECEPTOR