RESUMO CAPÍTULO 9 JANEWAY FUNÇÕES EFETORAS DA IMUNIDADE HUMORAL

Prévia do material em texto

LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
 
Cap. 9 Janeway – Resumo (Equivalente ao cap 13 ABBAS) 
Distribuição e funções das classes de imunoglobulinas 
A maioria dos anticorpos é distribuída pelo corpo através da difusão. Porem, para chegar 
a superfície dos epitélios como o lúmen do intestino ou das vias respiratórias, são 
necessárias moléculas transportadoras. É a cadeia pesada dos anticorpos que vai definir a 
sua localização e a sua interação ou não com esses transportadores. 
9-14 Anticorpos de diferentes classes atuam em locais distintos e 
possuem funções efetoras distintas 
Os anticorpos protegem as mucosas, epitélios e o sangue de infecções por meio da 
neutralização ou destruição de antígenos, antes que esses se estabeleçam e desenvolvam 
uma infecção significante. Um mesmo clone de célula B secreta anticorpos específicos 
para um único epítopo, mas que podem desempenhar todas as funções a partir das 
diferentes porções efetoras. 
Os primeiros anticorpos a serem produzidos são os IgMs, que são formados antes mesmo 
da hipermutação somática, que resulta na sua baixa avidez ao antígeno. Contudo, devido 
a sua estrutura pentamérica, o IgG possui 10 sítios de ligação que podem interagir com 
antígenos multivalentes como polissacarídeos de capsula bacteriana, o que pode 
compensar sua baixa avidez. A IgM, devido ao seu tamnho, é encontrada em grande 
quantidade no sangue e em baixa quantidade na linfa. As infecções na corrente sanguínea 
têm consequências serias a menos que sejam controladas por IgMs e proteínas do 
complemento. A formação da estrutura de pentâmero nas IgMs as tornam propicias para 
interagirem e ativarem o complemento. Alguma IgM é produzida nas fases tardias da 
infecção, embora as outras classes dominem dobre ela. As células B-1 também são 
secretoras de IgM, e residem nas cavidade peritoneal e espaços pleurais. Essas células são 
naturalmente ativadas e secretam anticorpos contra patógenos do meio ambiente. 
Os outros anticorpos – IgG, IgA e IgE – são menores e se difundem mais facilmente pelos 
tecidos. Desses, apenas IgA é capaz de formar dímeros, enquanto os outros dois são 
sempre monoméricos. IgG é a principal classe na corrente sanguínea e no liquido 
extracelular, enquanto IgA é a principal classe nas secreções, principalmente as de 
mucosas. Com essa distribuição a IgG atua através da opsonização e ativação do 
complemento, já que opera em tecidos do corpo onde estão presentes fagócitos e proteínas 
do complemento. Já a IgA atua principalmente na neutralização de antígenos nas 
superfícies epiteliais, onde os fagócitos e o complemento normalmente não estão 
presentes. 
O anticorpo IgE está muito pouco presente no sangue e no liquido extracelular, mas se 
encontra avidamente ligado por receptores aos mastócitos que são encontrados logo 
abaixo dos epitélios e das mucosas. O reconhecimento de antígeno por esse IgE associado 
a célula induz o mastócito a secretar mediadores químicos de induzem a tosse, sibilância 
e vômitos, com o objetivo de expulsar os patógenos. 
LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
 
 
 
9-15 As proteínas de transporte que se ligam às regiões Fc dos anticorpos 
levam os isotipos específicos através das barreiras epiteliais 
No sistema imune de mucosas, os plasmócitos secretores de IgA se encontram na lâmina 
própria, que fica imediatamente abaixo da membrana basal dos epitélios de superfície. 
Quando sintetizado na lâmina própria, os IgA são secretados como uma molécula 
dimérica, que pode se ligar especificamente ao receptor de poli-Ig na membrana 
basolateral das celulas epiteliais. Quando esse receptor se liga a IgA dimérica, o complexo 
é internalizado e transportado através do citoplasma em uma vesícula de transporte até a 
superfície luminal (do intestino e dos brônquios, principalmente). Esse processo é 
denominado transcitose, e também acontece com IgMs secretadas para o intestino. Após 
atingir a superfície luminal do enterócito, o IgA é secretado através de uma clivagem 
proteolítica do domínio extracelular do receptor de poli-Ig. O domínio extracelular 
clivado é chamado de componente secretor, e permanece ligado a porção Fc do IgA na 
parte que contém o sitio de ligação Fc𝛼 I, bloqueando, dessa forma, a ligação da IgA 
secretada a esse receptor. O componente secretor contém diversas funções fisiológicas. 
Ele se liga as mucinas do muco e atua como uma cola que prende a IgA secretada à 
camada mucosa na superfície luminal do intestino, onde o anticorpo atua neutralizando 
patógenos e suas toxinas. O componente secretor também e responsável por proteger os 
anticorpos contra clivagens por enzimas do intestino. Algumas moléculas de IgA diméricas 
se difundem para os espaços intercelulares e são drenadas para a corrente sanguínea, até 
que sejam secretadas no intestino através da bile. Nos casos de icterícia obstrutiva, em 
que não ocorre a secreção da bile, ocorre um aumento marcado do IgA dimérico no 
plasma. 
LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
 
 
 
Os principais locais de síntese e secreção de IgA são o intestino, o epitélio respiratório, a 
mama em fase de lactação e várias outras glândulas exócrinas, como as salivares e as 
lacrimais. Acredita-se que o papel funcional primário dos 
IgA é proteger as superfícies epiteliais contra agentes 
infecciosos, assim como IgG protege os ambientes 
extracelulares dos tecidos internos. Os IgA impedem a 
adesão de patógenos e toxinas às celulas epiteliais e a 
absorção de substancias estranhas, fornecendo a primeira 
linha de defesa contra uma ampla variedade de patógenos. 
Além disso, acredita-se que o IgA tem o papel adicional de 
regulação da microbiota intestinal. 
Os recém-nascidos são muito vulneráveis a infecções, não 
tendo exposição previa aos patógenos do meio ambiente. Eis 
a importância do IgA secretados no leite materno, que são 
transferidos para o intestino do lactante, onde oferecem 
proteção a uma gama de bactérias que serão encontradas 
pelo bebê até que ele possa sintetizar seus próprios 
anticorpos. O IgG materno é outra classe de anticorpos que 
oferece proteção ao lactante por sua mãe. Na vida 
intrauterina, o IgG materno é transportado através da 
placenta diretamente para corrente sanguínea do feto, de 
modo que, ao nascerem, possuem um mesmo nível 
plasmático de IgG que sua mãe possui. O transporte 
seletivo de IgG da mãe para o feto é realizado por uma 
proteína transportadora de IgG na placenta – FcRn – que se 
liga a porção Fc do IgG transportando-o através da 
placenta. A IgG materna também é transferida para os 
animais neonatos através do leite e do colostro secretado 
pela glândula mamária pós-natal. Nesse casso, o FcRn 
transporta o IgG do lúmen intestinal para a corrente 
sanguínea e os tecidos. Nos adultos, o FcRn também está 
presente no intestino, no fígado e nas celulas endoteliais. 
Sua função é manter os níveis séricos de IgG, que é feito 
pela ligação ao anticorpo, sua endocitose e reciclagem para 
LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
 
o sangue, prevenindo assim sua excreção. Assim, os mamíferos são supridos com 
anticorpos contra uma gama de patógenos comum ao seu ambiente desde o nascimento. 
Na medida em que crescem e produzem seus anticorpos de diversos tipos, esses são 
direcionados para diferentes locais do corpo onde desempenham diferentes funções. 
9-16 Os anticorpos IgG e IgA de alta afinidade podem neutralizar toxinas 
Bacterianas 
Muitas bactérias causam doenças por conta da secreção de proteínas denominadas 
toxinas bacterianas, que lesam ou interrompem as funções da célula do hospedeiro. Para 
causar efeito, essas toxinas precisam ser reconhecidas por moléculas na célula do 
hospedeiro que servemcomo receptores para elas. Em grande parte das toxinas, o 
domínio de ligação do receptor está em uma cadeia polipeptídica, mas a função toxica é 
exercida por uma segunda cadeia. Anticorpos que reconhecem o sítio de ligação do 
receptor, na molécula da toxina, são capazes de impedir que ela se ligue a célula 
hospedeira, protegendo a célula do ataque tóxico. Os anticorpos que atuam dessa forma 
para neutralizar toxinas são chamados de anticorpos neutralizantes. 
A capacidade dos anticorpos IgG de difundir-se entre os líquidos extracelulares e sua alta 
afinidade ao antígeno os torna os principais anticorpos neutralizantes de toxinas 
encontrados nos tecidos. Da mesma forma os IgA neutralizam as toxinas na superfície das 
mucosas. 
 
As toxinas da difteria e do tétano são tipo que possui o domínio de ligação do receptor 
em uma cadeia polipeptídica distinta da cadeia que exerce a função toxica. Assim, é 
possível imunizar indivíduos, normalmente gestantes, através da injeção de moléculas de 
toxina alteradas, chamadas toxóides, as quais não possuem a cadeia de função tóxica. 
Dessa forma, os toxóides não causam danos as celulas, mas continuam capazes de 
induzir a imunização contra a molécula nativa pela secreção de anticorpos neutralizantes. 
Alguns venenos de insetos e animais causam efeitos severos demais, que podem causar a 
morte, e nesse caso, a resposta imune adaptativa é lenta demais. São nesses casos que se 
utiliza a imunização passiva, como o soro antiofídico, por exemplo, que contem anticorpos 
anti-veneno. 
9-17 Anticorpos IgG e IgA de alta afinidade podem inibir a infectividade 
dos vírus 
Os vírus infectam as celulas animais por meio da ligação a um receptor de superfície 
especifico, que quase sempre é uma proteína especifica da célula a qual o vírus pode 
infectar. Muitos anticorpos que neutralizam vírus fazem isso impedindo diretamente a 
LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
 
ligação do vírus com os receptores de superfície. Porém, algumas vezes, eles neutralizam 
vírus se ligando apenas a uma das muitas moléculas de ligação aos receptores de 
superfície. Nesses casos, o anticorpo deve causar alguma alteração no vírus que rompa 
sua estrutura e o impeça de interagir com os seus receptores ou que impeça a fusão das 
membranas virais com a membrana celular após o reconhecimento dos receptores de 
superfície. 
 
9-18 Os anticorpos podem bloquear a adesão de bactérias às células do Hospedeiro 
 
Muitas bactérias possuem moléculas de superfície celulas denominadas adesinas, que 
permitem a elas se aderirem a membrana da célula do hospedeiro. Anticorpos IgA 
secretados na mucosa intestinal, respiratória e reprodutiva são essenciais para a 
prevenção da infecção, impedindo a adesão de bactérias, vírus ou outros patógenos às 
celulas epiteliais que revestem essas superfícies. Da mesma forma, as IgG protegem 
contra infecções de bactérias que podem acontecer dentro dos tecidos, tal qual a IgA 
protege nas superfícies de mucosas. 
9-19 Os complexos antígeno:anticorpo ativam a via clássica do complemento por meio da 
ligação à molécula C1q 
 
Todas as vias conhecidas de ativação do complemento convergem para gerar o mesmo 
grupo de ações efetoras: se ligar a superfície do patógeno ou envolver o imunocomplexo e 
atuar como opsoninas que facilitam a fagocitose, ao mesmo tempo que pequenos 
peptídeos ativados, como c5a, recrutem outros fagócitos para o local de infecção. Além 
disso, a etapa final do complemento promove a lise da membrana do patógeno causando a 
morte por desequilíbrio osmótico. 
Os anticorpos ativam o complemento pela via clássica, em que o imunocomplexo 
(anticorpo + antígeno) ativa a proteína C1, mais especificamente na molécula c1q, que se 
liga à IgG e IgM. A molécula C1q contem 6 cabeças globulares que se ligam a porção Fc do 
anticorpo. A ligação de duas ou mais cabeças globulares ativa C1q. Os anticorpos só 
ativam C1q se estiverem aderidos a superfície de algum patógeno. Uma única IgM é capaz 
de ativar o complemento, já IgG, são necessárias pelo menos duas. Por essa razão, a IgM é 
muito mais eficiente em ativar o complemento do que a IgG. A ligação de C1q a uma IgM 
ou duas IgGs leva a ativação de uma atividade enzimática em C1r, ativando a cascata do 
complemento. 
 
LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
 
 
 
9-20 Os receptores do complemento são importantes na remoção dos complexos imunes da 
circulação 
 
Os complexos imunes são encontrados após a maioria das infecções e removidos da 
circulação pela ação do complemento. Os complexos imunes solúveis desencadeiam sua 
própria remoção, ativando o complemento, novamente por meio da ligação de C1q, 
levando à ligação covalente de componentes ativados C4b e C3b ao complexo, que é, 
então, eliminado da circulação pela ligação de C4b e C3b ao receptor de complemento 1 
(CR1) presente na superfície dos eritrócitos. Os eritrócitos transportam os complexos 
ligados de antígeno, de anticorpo e de complemento para o fígado e o baço. Aqui, os 
macrófagos que possuem receptores CR1 e Fc removem os complexos da superfície dos 
eritrócitos sem destruir as células e, então, os degradam. 
Destruição de patógenos recobertos por anticorpos via 
receptores Fc 
Outro importante mecanismo de defesa é a ativação de uma série de células efetoras 
acessórias portadoras de receptores, denominados receptores Fc, porque eles são 
específicos para a porção Fc dos anticorpos. Esses receptores facilitam a fagocitose, por 
macrófagos, células dendríticas e neutrófilos de microrganismos neutralizados e 
patógenos extracelulares resistentes. Outras células não-fagocíticas – células NK, 
eosinófilos, basófilos e mastócitos - são acionadas para secretar os mediadores 
armazenados quando seus receptores Fc são engajados. 
 
 
 
 
LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
 
9-21 Os receptores Fc das células acessórias são receptores sinalizadores 
específicos para imunoglobulinas de diferentes isotipos 
 
Cada membro da família reconhece a imunoglobulina de um ou mais isotipos de cadeia 
pesada, intimamente relacionados, por meio de um domínio de reconhecimento na cadeia 
do receptor Fc. Diferentes tipos de células portam diferentes grupos de receptores Fc, e o 
isotipo do anticorpo determina que tipos de células estarão engajados em uma 
determinada resposta. Embora a função mais proeminente dos receptores Fc seja a 
ativação das células acessórias contra os patógenos, eles também podem contribuir de 
outras formas para as respostas imunes. Por exemplo, o receptor FC(alfa)RII-B regula 
negativamente células B, mastócitos, macrófagos e neutrófilos, ajustando o limiar de 
ativação no qual os complexos imunes ativarão essas células. Os receptores Fc expressos 
pelas células dendríticas permitem a ingestão dos complexos antígeno:anticorpo e a 
apresentação dos peptídeos antigênicos às células T. 
9-22 Os receptores Fc nos fagócitos são ativados por anticorpos ligados 
à superfície dos patógenos, permitindo a ingestão e a destruição dos 
patógenos pelos fagócitos 
Os fagócitos são ativados por anticorpos IgG, especialmente IgG1 e IgG3, que se ligam a receptores Fc_ específicos na 
superfície do fagócito. Como a ativação do fagócito pode iniciar uma resposta inflamatória e causar lesão tecidual, é essencial 
que os receptores Fc dos fagócitos sejam capazes de distinguir as moléculas de anticorpo ligadas a um patógeno da maioria 
das moléculas de anticorpos livres que não estão ligadas a nada. 
Os receptores Fc na superfície de uma célula ligam-se a partículas revestidas de anticorpos com maior avidez do que os 
monômeros de imunoglobulinas, e esse é o principal mecanismo pelo qual os anticorpos ligados são diferenciados da 
imunoglobulina livre. 
Assim, o anticorpo específico combinado comreceptores Fc fornece às células fagocíticas que não possuem especificidade 
intrínseca a capacidade de identificar e remover patógenos e seus produtos dos espaços extracelulares. 
Os patógenos bacterianos, contudo, frequentemente possuem cápsulas de polissacarídeo que os permite resistir ao 
engolfamento direto pelos fagócitos. Entretanto, essas bactérias tornam-se suscetíveis à fagocitose quando são recobertas 
com anticorpos e complemento que engajam os receptores Fcgama ou Fcalfa e CR1 nas células fagocíticas, desencadeando a 
captação das bactérias. 
O estímulo da fagocitose pela ligação de antígenos cobertos com complemento pelos receptores de complemento é 
particularmente importante nas respostas imunes iniciais, antes que ocorra a troca de isotipo dos anticorpos. 
Assim, a ligação de IgM às bactérias encapsuladas aciona a opsonização dessas bactérias por complemento e sua imediata 
ingestão e destruição por fagócitos que carregam receptores de complemento. Recentemente, um receptor Fc para IgM foi 
descoberto, sugerindo que IgM pode promover a fagocitose diretamente in vivo. 
Quando um patógeno revestido de anticorpo se liga aos receptores Fcgama na superfície de um fagócito, por exemplo, a 
superfície da célula se estende em torno da superfície da partícula por meio da ligação sucessiva de receptores Fcgama às 
regiões Fc do anticorpo ligados à superfície do patógeno. 
A endocitose da partícula leva a seu englobamento em uma vesícula citoplasmática acidificada, denominada fagossoma. O 
fagossoma, então, funde-se com um ou mais lisossomas para gerar um fagolisossoma, liberando as enzimas lisossomais para 
o interior do fagossoma, onde elas destroem a bactéria. 
Algumas partículas são grandes demais para serem ingeridas por um fagócito; os vermes parasitários são um exemplo. Nesse 
caso, o fagócito fixa-se à superfície do parasita, recoberto por anticorpos, por meio de seus receptores Fcy, Fca ou FcE, e os 
lisossomas se fundem com a membrana de superfície aderida. Assim, os receptores Fcy e Fca podem desencadear a 
internalização das partículas externas por fagocitose ou a externalização das vesículas internas por exocitose. 
Enquanto os principais fagócitos na destruição das bactérias são macrófagos e neutrófilos, grandes parasitas como os 
helmintos são normalmente atacados por eosinófilos. 
LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
 
 
Figura 9.32 Os receptores Fc e complemento nos fagócitos desencadeiam a captura e a degradação das bactérias revestidas 
por anticorpos. 
Várias bactérias resistem à fagocitose por macrófagos e neutrófilos. Entretanto, os anticorpos ligados a essas bactérias permitem que 
elas sejam ingeridas e degradadas pela interação dos múltiplos domínios Fc distribuídos na superfície da bactéria com os receptores Fc 
da superfície do fagócito. O revestimento pelos anticorpos também induz à ativação do sistema do complemento e à ligação dos 
componentes do complemento à superfície da bactéria. Esses podem interagir com os receptores do complemento (p. ex., CR1) no 
fagócito. Receptores Fc e receptores do complemento atuam sinergicamente na indução dos fagócitos. Bactérias revestidas com 
anticorpos IgG e complemento são, portanto, ingeridas mais rapidamente do que aquelas recobertas somente com IgG. A ligação 
dos receptores Fc e do complemento sinaliza para o fagócito aumentar a taxa de fagocitose, fusionar lisossomas com fagossomas e 
aumentar sua atividade bactericida. 
 
9-23 Os receptores Fc ativam as células NK para destruir os alvos recobertos com 
anticorpos 
 
Células infectadas são normalmente destruídas por células T que foram ativadas por 
peptídeos estranhos ligados a moléculas do MHC de superfície celular. Entretanto, as 
células infectadas por vírus também podem sinalizar a presença de uma infecção 
intracelular, expressando proteínas virais em sua superfície que podem ser reconhecidas 
por anticorpos. Esses anticorpos são então reconhecidos por células linfoides não T e não 
B, que são as celulas NK. A destruição de células-alvo recobertas por anticorpo pelas 
células NK é denominada citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpos 
(ADCC, antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) e é desencadeada quando o 
anticorpo ligado à superfície de uma célula interage com receptores Fc na célula NK. As 
células NK expressam o receptor FcRIII (CD16), o qual reconhece as subclasses IgG1 e 
IgG3. O mecanismo de ataque é exatamente análogo ao das células T citotóxicas, 
envolvendo a liberação de grânulos citoplasmáticos contendo perforina e granzimas. 
9-24 Mastócitos, basófilos e eosinófilos ativados ligam o anticorpo IgE via receptor Fc_ de 
alta afinidade 
Os mastócitos podem ser ativados para liberar seus grânulos e secretar mediadores 
inflamatórios lipídicos e citocinas por meio de anticorpos ligados a receptores 
Fc específicos para IgE (FceRI) e IgG (FcyRIII). Vimos que a maioria dos receptores 
Fc se liga de modo estável à região Fc dos anticorpos somente quando esses 
estão ligados a um antígeno. Em contraste, o FceRI liga-se a anticorpos IgE monoméricos 
com uma afinidade muito alta, medida em aproximadamente 1010 M-1. 
Assim, mesmo com os baixos níveis de IgE encontrados circulando em indivíduos 
normais, uma porção substancial da IgE total está ligada ao FceRI, encontrado 
em mastócitos e em seus semelhantes circulantes, os granulócitos basofílicos ou 
basófilos. Os eosinófilos também podem expressar receptores Fc, mas expressam 
FceRI apenas quando ativados e recrutados para um sítio inflamatório. 
LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
 
 
 
A ativação dos mastócitos ocorre apenas quando a IgE ligada sofre ligação cruzada com 
um antígeno multivalente. Esse sinal ativa o mastócito a liberar o conteúdo de seus 
grânulos, o que ocorre em segundos, a sintetizar e a liberar mediadores lipídicos, como a 
prostaglandina D2 e o leucotrieno C4, e a secretar citocinas, como TNF-, iniciando, assim, 
uma resposta inflamatória local. A degranulação libera a histamina armazenada, 
causando um aumento local no fluxo sanguíneo e na permeabilidade vascular, que 
conduz rapidamente a um acúmulo de fluido e proteínas do sangue, incluindo anticorpos, 
no tecido circundante. 
LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
 
9-25 A ativação de células acessórias mediada por IgE tem um importante papel na 
resistência à infecção parasitária 
 
Acredita-se que os mastócitos realizam pelo menos três funções importantes na defesa 
do hospedeiro. Primeiro, sua localização próxima às superfícies corporais permite 
que eles recrutem elementos efetores específicos e inespecíficos aos locais onde os 
agentes infecciosos têm maior probabilidade de penetrar no organismo. Segundo, 
eles aumentam o fluxo de linfa dos sítios de deposição de antígeno para os linfonodos 
regionais, onde os linfócitos virgens são ativados pela primeira vez. Terceiro, sua 
capacidade de desencadear a contração muscular pode contribuir para a expulsão física 
dos patógenos dos pulmões ou intestino. Os mastócitos respondem rapidamente 
à ligação do antígeno aos anticorpos IgE ligados à sua superfície. A sua ativação leva 
ao recrutamento e à ativação de basófilos e eosinófilos, que contribuem ainda mais 
para a resposta mediada por IgE. Existem evidências crescentes de que essas respostas 
mediadas por IgE são cruciais para a defesa contra a infestação parasitária. 
Mastocitose: aumento de mastócitos no intestino que atuam no combate a helmintos. 
 
Assim, muitos estudos clínicos e experimentais conferem um papel para esse sistema 
de ligação da IgE ao Fc RI de alta afinidade, na resistência do 
hospedeiro 
aos patógenos que penetram através de epitélios.