Produção de Antibióticos

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Produção de Antibióticos
O que são Antibióticos
O termo antibiótico é amplo, definido por Waksman como “substâncias produzida pelos microorganismos, com a capacidade de inibir o crescimento e até de destruir outros microorganismos mediante a ação de quantidades muito pequenas”.
A engenharia química, como outras disciplinas, muito contribuiu para a importante indústria de antibióticos.
História
Desde os primórdios os seres humanos usavam plantas, óleos e outros meios para inibir doenças, mas sem fundamentos científicos.
Alexander Fleming descobre a Penicilina, o primeiro antibiótico de utilidade clínica, em 1928/1929.
Cultura de Staphylococcus aureus
Penicillium notatum 
Florey e Chain, pesquisadores da universidade de Oxford retomaram a pesquisa da penicilina em 1941.
Inglaterra ( 2ª Guerra Mundial) / USA
Penicilina tornou-se prática em 1943
Mecanismo de Ação
Alguns antibióticos têm ação bacteriostática, ou seja, impedem o crescimento dos microorganismos, atuando numa estrutura da célula que não é vital, mas é essencial ao seu crescimento. Outros tem ação bactericida, isto é, matam a célula atingindo o ponto vital do microorganismo e causando sua morte.
De um modo geral, os antibióticos:
Atuam na síntese da parede celular causando a morte da célula pela ausência da parede.
Atuam na membrana celular.
Atuam na síntese de proteínas, aminoácidos e de ácidos nucléicos.
Atuam na cadeia respiratória.
Mecanismo de Ação
Aplicação
Medicina – eliminação de microorganismos Infecciosos normalmente patogênicos.
Conservação de alimentos – os alimentos são transportados em recipiente que são lavados em solução antibiótica.
Agricultura – irrigação para evitar a deterioração por atividade microbiana de frutas e legumes.
Isolamento de microorganismos – bolores e algas são isolados eliminando-se as bactérias.
Sanitização de mostos industriais – a ação microbiana impede e/ou atrapalha o crescimento e a atividade dos microorganismos agentes das fermentações em geral.
Classes de Agentes Antibacterianos
Fungos
Bactérias
Aspergillaceae
Moniliales
Actinomicetos
Streptomyces
Bacillus
Classificação Química dos Antibióticos
Derivados de aminoácidos :
Derivados monopeptídicos 
Derivados polipeptídicos 
Derivados do aminopropanodiol
Derivados β-lactâmicos
Derivados glicopeptídicos
Derivados de açucares:
Heterosídeos macrolídeos 
Lincosaminas
Aminociclitóis
Glicosídeos ácidos
Sinergistinas
Outros - ristocetinas
Classificação Química dos Antibióticos
Derivados de Acetatos e Propionatos:
Poliênicos
Aromáticos
Esteróides
Derivados do grisano
Outros
Fosfomicina
Variotina
Classes de Agentes Antibacterianos
Principais classes de agentes antibacterianos incluem:
Penicilinas
Aminoglicosídios
Cefalosporinas
Tetraciclinas
Macrolídios
Fluoroquinolonas
Sulfonamidas
Cloranfenicol 
Classes de Agentes Antibacterianos
A penicilina e a cefalosporina, que são agentes terapêuticos mais eficazes, pertencem ao grupo antimicrobiano classificado como β-Lactâmicos, que possuem em comum o seu núcleo estrutural, o anel β-Lactâmico:
Estrutura básica Penicilina
Estrutura básica Cefalosporina
Penicilina
Possui uma baixa toxicidade (0,5-2% apresentam algum tipo de alergia).
 Dos processos comerciais, somente a penicilina G e penicilina V tem-se interesses.
38% das penicilinas são utilizadas em medicina humana, 12% em medicina veterinária e 43% como matéria prima para semi-sintéticas.
Penicilina G (Benzilpenicilina)
Substância terapêutica em medicina humana e veterinária. Altamente ativa contra bactérias Gram positivas sensíveis à penicilina por exemplo Streptococcus pyogenes e cocci Gram negativos. Também ativa contra Bacillus anthracis, Treponema pallidum e outras bactérias. É geralmente administrada por injeção. É utilizada como promotor de crescimento para porcos e galinhas.
Penicilina V (Fenoximetilpenicilina)
Substância terapêutica oralmente ativa contra bactérias Gram positivas sensíveis à penicilina, por exemplo, Streptococcus pyogenes e cocci Gram negativos. É menos ativa em geral que a penicilina G mas é uma terapia efetiva quando os microrganismos lhe são sensíveis.
Cefalosporina
Produzida por fungos: Acremonium chrysogenum, Emericellopsis, Paecilomyces
Antibióticos de amplo espectro
Baixa toxidade
29% mercado antibióticos
Classes Químicas
Classes Químicas
Classes Químicas: Beta - Lactâmicos
Classes Químicas
Pesquisa de Antibióticos
A pesquisa de um novo antibiótico normalmente tem seu início no solo –fonte natural para captar os microorganismos produtores de antibióticos. Também lança-se mão das coleções de cultura.
Etapas:
Seleção de estirpes;
Otimização à escala laboratorial;
Teste em instalações piloto;
Caracterização química e estrutural do composto;
Modificação química do composto ativo;
Teste de formulações em animais e seres humanos;
Produção industrial do antibiótico.
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Pesquisa de Antibióticos
Pesquisa de Antibióticos
Escala de Produção
Maiores incentivos vem dos países industrializados.
 Em 1961 eram conhecidos 513 antibióticos, 4.072 em 1972, 7.650 em 1985 e nos dias atuais ao redor de 8.000.
São produzidas por bactérias (cerca de 950 antibióticos), actinomicetos (4.600) e fungos (1.600).
Produção
A produção pode ser sintética, fermentativa ou semi-sintética.
Sintética – antibióticos que são produzidos apenas por síntese. Ex: clorofenicol. A produção por meio de microorganismos deste antibiótico é viável, contudo fica mais barato sintetizá-lo quimicamente.
Fermentativa – antibióticos que são produzidos por via microbiana.
Semi-sintética – antibióticos que são produzidos via fermentação, sendo sua molécula modificada por via sintética.
Processo de Fermentação
Escala de produção: fermentadores de 40.000 à 200.000 litros.
Mosto:
Fonte de C – geralmente orgânico: glicose ou sacarose e também lactose a 6%.
Fonte de N e sais minerais (P, K, Mg, S) – milhocina contém substâncias derivadas do ácido fenilacético.
Precursores – substâncias que devem ser adicionadas ao mosto a fim de incentivar a produção, como por exemplo a parte da molécula que o microorganismos não sintetiza (ex: na produção da penicilina-G há necessidade de se adicionar o ácido fenil acético).
Processo de Fermentação
Processo de Fermentação
Inóculo: (Semeadores: 1200 L)
São utilizados células em suspensão para tornar o processo mais rápido. Existência de esporos na superfície tanto livres como agregados (conídios).
Condições:
T = 25-35ºC 
pH ótimo de crescimento = 4.5 a 4.7 
pH ótimo de produção = 6.8 a 7.4
Velocidade de aeração = 0,5 e 1,0 m3de ar / m3de meio /min (vvm)
Agitação = 120-150 rpm
Tensão de O2 -aeração (ar estéril)
formação de espumas
Processo de Fermentação
Controles:
Contaminantes - equipamentos e mosto devem ser esterilizados -ausência de contaminantes para não baixar o rendimento e não inativar produto.
T,pH,O2e agitação
Processo de Fermentação
Processo de Fermentação
Sistema de Produção Alternativo
Difícil à produção da penicilina por fermentação contínua.
Sugerido sistema de “enche e retira”.
Pode ser repetido até dez vezes sem a redução do rendimento.
A penicilina é excretada no meio de cultivo.
Rendimento é ao redor de 90%.
Processo de Fermentação
FED BATCH -Permite:
operar o fermentador entre os limites superior e inferior da atividade
operar abaixo dos níveis de inibição/toxicidade
reduzir a duração da fase de crescimento (acelerando o crescimento)
prolongar a duração da fermentação (manter a biomassa viável mais tempo)
operar a concentrações de biomassa elevadas e constantes
repôr a água evaporada com o areamento da cultura (contrariando o aumento de viscosidade do caldo e a conseqüente co-limitação pelo O2)
Processo de Fermentação
Downstream: 
Os processos de separação da penicilina consistem basicamente de duas operações: extração 
seguida de cristalização
Normalmente o rendimento global de extraçãoronda os 85 –90%.
Processo de Fermentação
Cinética de Produção
Curiosidade