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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE PONTA GROSSA (UEPG) 
SETOR DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE 
DEPARTAMENTO DE MEDICINA 
 
 
 
 
ALISSON FERREIRA PUPULIM 
ALLAN CATARINO KISKA TORRANI 
CARLOS RORY PUCCI FILHO 
MAKI CAROLINE NAKAMURA 
 
 
 
 
 
 
 
USOS CLÍNICOS DA HEPARINA E VARFARINA NO 
TRATAMENTO DA TVP 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PONTA GROSSA-PR 
2014 
 
 
 
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE PONTA GROSSA (UEPG) 
SETOR DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE 
DEPARTAMENTO DE MEDICINA 
 
 
 
 
 
ALISSON FERREIRA PUPULIM 
ALLAN CATARINO KISKA TORRANI 
CARLOS RORY PUCCI FILHO 
MAKI CAROLINE NAKAMURA 
 
 
 
 
 
 
USOS CLÍNICOS DA HEPARINA E VARFARINA NO 
TRATAMENTO DA TVP 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PONTA GROSSA-PR 
2014 
Trabalho apresentado como forma de 
obtenção de nota parcial na disciplina 
de Terapêutica Médica do curso de 
Medicina da Universidade Estadual de 
Ponta Grossa (UEPG), sob a 
coordenação da Prof. Dr. Fabiana 
Postiglione Mansani e colaboração do 
Prof e Dr. Ricardo Zanetti Gomes. 
 
 
RESUMO 
 
A trombose venosa profunda (TVP) é uma afecção cuja característica é 
a obstrução do fluxo sanguíneo, sendo a embolia pulmonar (EP) a complicação 
mais grave. A profilaxia medicamentosa é usada conforme a necessidade do 
paciente, e visa intervir na cascata de coagulação, a fim de evitar possíveis 
complicações do quadro. Objetivo: Esclarecer dúvidas, surgidas após a 
realização da revisão literária, sobre os anticoagulantes heparina e varfarina no 
tratamento da trombose venosa profunda (TVP). Metodologia: Foi realizado 
busca na literatura médica por meio da qual selecionaram-se 6 livros do acervo 
da biblioteca da Universidade Estadual de Ponta Grossa (UEPG), além de 12 
artigos publicados em periódicos nacionais e internacionais selecionados por 
meio dos banco de dados eletrônicos, cujos critérios de inclusão foram artigos 
que apresentavam informações diretas sobre tema deste trabalho e o de 
exclusão foram textos não disponibilizados gratuitamente. Foram elaboradas 
questões referentes as dúvidas da equipe, sendo realizadas para o Dr. e Prof. 
Ricardo Zanetti Gomes no dia 7/11/2014 as 17h06min no bloco M do campus 
de Uvaranas da Universidade. A conversa foi gravada, com o consentimento de 
todos os envolvidos, usando um iPhone 4. Discussão: A heparina e a varfarina 
são os medicamentos de escolha na profilaxia da TVP. A heparina atua 
potencializando a ação da antitrombina e a varfarina interrompe o ciclo da 
vitamina K. Baseados em conhecimentos clínicos a varfarina se mostra mais 
eficiente na profilaxia do que a heparina. Quando comparado a heparina não 
fracionada (HNF) com a de baixo peso molecular (HBPM), estas são mais 
usadas devido a possibilidade de administração via subcutânea e apenas duas 
vezes ao dia, sendo de melhor adesão do paciente. Em todos os casos, deve-
se sempre avaliar o efeito anticoagulatório dos fármacos e o estado do 
paciente, a fim de evitar possíveis complicações. 
Conclusão: A profilaxia da TVP é realizada utilizando principalmente a 
heparina e a varfarina. A primeira é usada tratamentos de curta duração e a 
segunda para tratamentos mais longos. Apesar disso, a varfarina apresenta 
muitas interações medicamentosas e em um primeiro momento é pró-
coagulante. Os exames para o controle das doses dos dois fármacos são 
diferentes, para a heparina usa-se o kPTTa e para a varfarina o TAP. A escolha 
do melhor fármaco depende do estado do paciente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sumário 
RESUMO ....................................................................................................................................3 
1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................................5 
2. OBJETIVO .........................................................................................................................6 
3. METODOLOGIA ................................................................................................................6 
4. REVISÃO LITERÁRIA ......................................................................................................7 
4.1 COAGULAÇÃO SANGUÍNEA ................................................................................7 
4.1.1. CONSTRIÇÃO VASCULAR ............................................................................7 
4.1.2. FORMAÇÃO DO TAMPÃO PLAQUETÁRIO ................................................8 
4.1.3. CASCATA DE COAGULAÇÃO SANGUÍNEA..............................................8 
4.1.4. VITAMINA K E SEU PAPEL NA COAGULAÇÃO .....................................12 
4.2. TROMBOSE VENOSA PROFUNDA - TVP .........................................................13 
4.3. FÁRMACOS ANTICOAGULANTES ....................................................................15 
4.3.1. HEPARINAS ....................................................................................................16 
4.3.2. VARFARINA ....................................................................................................20 
5. ENTREVISTA ..................................................................................................................24 
6. DISCUSSÃO ....................................................................................................................26 
7. CONCLUSÃO ..................................................................................................................28 
7. REFERÊNCIAS ...............................................................................................................29 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. INTRODUÇÃO 
 
A trombose venosa profunda (TVP) é definida como uma condição na 
qual ocorre a obstrução do fluxo sanguíneo pela formação de um trombo nas 
veias do sistema profundo, acometendo mais comumente os membros 
inferiores, mas, também, podendo ocorrer nas veias jugulares internas, seios 
cavernosos, membros superiores, bem como nas veias cavas (1). 
A TVP é uma doença de alta prevalência e geralmente ocorre devido a 
complicações de outros processos patológicos como neoplasias e as infecções, 
pós-operatório de grandes cirurgias, traumas e imobilização prolongada dos 
membros inferiores, porém a TVP também pode ocorrer sem associação a 
qualquer outra doença como nas trombofilias hereditárias (1,2). 
O quadro clínico da doença depende das veias e da extensão do 
trombo. Os sinais e sintomas mais frequentes são: dor, edema, aumento da 
cianose e dilatação das veias superficiais. Nos membros inferiores a dor ocorre 
geralmente de forma localizada na panturrilha ou na coxa (1). 
Os sintomas relacionados à trombose venosa profunda são 
responsáveis por causar um grande desconforto ao paciente afetado, porém, o 
mais relevante desta doença são as suas complicações, principalmente o 
tromboembolismo pulmonar, o qual se caracteriza pelo desprendimento do 
trombo das veias profundas e migração do mesmo através da corrente 
sanguínea até atingir a artéria pulmonar onde provoca a obstrução da 
circulação e infarto pulmonar (1). 
Reduzir a incidência de trombose venosa profunda e posteriormente 
um eventual tromboembolismo pulmonar é de fundamental importância na 
prática médica, principalmente a série de complicações que tais vão acarretar 
ao paciente, bem como podendo levá-lo ao óbito; para isso utiliza-se 
principalmente a profilaxia medicamentosa (3,4). 
A profilaxia medicamentosa será utilizada de acordo com a 
necessidade de cada paciente, intervindo na cascata de coagulação da 
maneira mais adequada possível,evitando complicações mais serias 
relacionada a tromboembolismos venosos (2,3,4). 
 
6 
 
2. OBJETIVO 
 
 Esclarecer dúvidas, surgidas após a realização da revisão literária, sobre 
os anticoagulantes heparina e varfarina no tratamento da trombose venosa 
profunda (TVP). 
 
3. METODOLOGIA 
 
Para a elaboração do trabalho foi realizada consulta à literatura médica 
através de meios físicos e eletrônicos. A consulta por meios físicos foi realizada 
no acervo da biblioteca do campus de Uvaranas da Universidade Estadual de 
Ponta Grossa na seção de livros de Farmacologia, representando 6 das 
referências utilizadas. A consulta por meios eletrônicos foi realizada nas bases 
de dados “SCIELO”, “MEDLINE E “LILACS”. Nas bases “MEDLINE” E “LILACS” 
foram utilizados como descritor “Heparina”, “Varfarina”, “Cascata Coagulatória”. 
A partir dos resultados obtidos, foram lidos os títulos dos 30 primeiros artigos 
encontrados de cada descritor e foi utilizado como fator de inclusão os artigos 
que possuíam os dados necessários e como critério de exclusão a 
indisponibilidades de textos completos. Na base “SCIELO”, foi utilizado os 
mesmos descritores, foram lidos os títulos dos 9 primeiros artigos, onde foi 
utilizado como fator de inclusão artigos que apresentavam informações diretas 
sobre os fármacos em questão e sobre a fisiologia da cascata coagulatória. 
Foram selecionados 12 artigos publicados em periódicos, revistas nacionais 
dissertação de mestrado, somando um total de 18 referências físicas e 
eletrônicas. 
Foram elaboradas quatro questões que abordavam dúvidas da equipe 
sobre os fármacos estudados em questão, e estas foram feitas ao Dr. Ricardo 
Zanetti Gomes no dia 17/11/2014 as 17h06min no bloco M do campus de 
Uvaranas da Universidade. A entrevista foi gravada, com o consentimento de 
todos os envolvidos, por meio de um iPhone 4, as informações coletadas foram 
transcritas e encontram-se anexas neste trabalho. 
 
 
7 
 
 
4. REVISÃO LITERÁRIA 
 
4.1 COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 
 
O sistema circulatório constitui de um sistema fechado de vasos que 
impede que seu conteúdo, o sangue, escape para banhar diretamente os 
tecidos (5). O sangue permanece líquido dentro dos vasos, mas quando estes 
são lesionados, ele coagula rapidamente evitando seu extravasamento. 
Eventos fisiológicos e bioquímicos que envolvem a dinâmica do fluxo 
sanguíneo, componentes do endotélio vascular, fatores de coagulação, 
plaquetas e mecanismos fibrinolíticos interagem para evitar a perda de sangue 
(5). Em situações normais, existe um equilíbrio entre coagulação e fibrinólise, a 
fim de impedir a formação de coágulos. Quando esse equilíbrio é rompido, têm-
se quadros de trombose (6). 
 A formação do coágulo ocorre em quatro etapas. Primeiramente, tem-se 
a vasoconstrição localizada, que é decorrente de reflexos neurogênicos e 
liberação de substâncias vasoativas derivadas do endotélio, como a endotelina. 
Em seguida, ocorre a hemostasia primária, que consiste na ativação das 
plaquetas. Essas células mudam de morfologia e passam a liberar substâncias 
presente em seus grânulos. Esses agentes químicos induzem o recrutamento 
de mais plaquetas e, por conseguinte, permitem uma maior adesão destas à 
matriz subendotelial, fazendo com que elas se agreguem no local lesionado. 
Os próximos passos visam à formação de um tampão estável e permanente. A 
terceira etapa é a cascata de coagulação cujo resultado final é a ativação da 
trombina e a quarta etapa envolve a ação da trombina, que consiste em 
conversão de fibrinogênio insolúvel em fibrina solúvel (7,8). 
 
4.1.1. CONSTRIÇÃO VASCULAR 
 
 Logo após a lesão do vaso sanguíneo ocorre contração da musculatura 
lisa da parede do vaso sanguíneo com intuito de reduzir a hemorragia. Essa 
contração é resultante do espasmo miogênico local, liberação de substâncias 
8 
 
vasoativas locais provenientes dos tecidos lesados e das plaquetas e reflexos 
nervosos (5,8). 
 
4.1.2. FORMAÇÃO DO TAMPÃO PLAQUETÁRIO 
 
 As plaquetas ao entrarem em contato com o colágeno exposto, após a 
lesão endotelial, modificam suas características morfológicas tomando formas 
irregulares e com vários pseudópodes (5,8). As proteínas contráteis das 
plaquetas se contraem o que facilita a liberação de grânulos repletos de ADP, 
histamina, serotonina, enzimas que promovem formação de tromboxano A, 
fosfolipídios plaquetários (5). Esses eventos são importantes para que um 
número cada vez maior de plaquetas seja atraído para o local lesionado e para 
que elas se aglutinem formando um tampão plaquetário (5,8). Inicialmente ele 
fica solto, mas com os outros eventos da coagulação ocorre a formação de 
filamentos de fibrina que se ligam às plaquetas formando um tampão compacto 
(8). 
 
4.1.3. CASCATA DE COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 
 
A cascata de coagulação envolve complexas interações entre enzimas 
plasmáticas e seus cofatores, onde ocorre uma sequência de ativações, por 
meio das quais o substrato para cada enzima é uma pró-enzima que é ativada 
para atuar na próxima etapa da reação (5,8,9 Nas últimas décadas, ocorreram 
grandes avanços na compreensão da fisiologia desse processo. Em 1964, 
Macfarlane e Davie & Ratnoff propuseram a hipótese da “cascata”. Ela é 
dividida em três vias: intrínseca, extrínseca e comum (9). A via intrínseca é uma 
série de reações ativadas quando o sangue entra em contato com a superfície 
lesionada. A via extrínseca é ativada quando a lesão do vaso sanguíneo resulta 
em liberação de fatores teciduais (5,6,7,8,9). 
 
4.1.3.1. VIA EXTRÍNSECA 
 
 A via extrínseca tem como ativador o fator tecidual (FT). Este fator é 
uma glicoproteína de membrana expressa em fibroblastos da camada 
9 
 
subendotelial. Entretanto, ele não é expresso pelas células que estão em 
contato direto com o sangue, portanto só são ativados quando o vaso é 
lesionado. O fator tecidual funciona como um receptor para o fator VII da 
coagulação. O sangue contém fator VII e em menor quantia VIIa, ambos são 
capazes de se ligarem ao FT. O complexo FT-FVII tem a capacidade de se 
auto-ativar transformando-se no complexo FT-FVIIa. O complexo FT-FVIIa 
ativa o fator IX e o fator X (5,6,8,10). 
 Pequenas quantidades de trombina são sintetizadas a partir do 
complexo “protromboquinase” extrínseco (FatorXa/FatorVa), mas uma vez 
iniciado a produção de trombina, esta é capaz de ativar o fator V em fator Va, e 
o fator VIII em fator VIIIa. Essas reações são essenciais para a formação do 
complexo tenase intrínseco (fator IXa/fator VIIIa) que converte fator X em fator 
Xa, e para a geração do complexo “protrombinase” (fator Va/fator VIIIa) que 
converte protrombina em trombina. O complexo fator IXa/fator VIIa ativa o fator 
X de forma 50 vezes mais efetiva do que o complexo FT/FVIIa (5,10). 
 
Figura 1: representação esquemática dos completos pró-coagulantes. 
10 
 
 
Figura 2: via extrínseca para o desencadeamento da coagulação sanguínea. 
 
 
4.1.3.2 VIA INTRÍNSECA 
 
 A via intrínseca inicia com o trauma sanguíneo. O contato do sangue 
com o colágeno ativa o fator XII. O trauma também lesa as plaquetas fazendo 
com que elas liberem fosfolipídios plaquetários que contém fator plaquetário 3- 
uma lipoproteína- que tem função importante nas reações subsequentes (5,8). 
 O fator XIIa ativa o fator XI sendo necessário para essa reação a 
presença de cininogênio de alto peso molecular (APM), além disso ela é 
11 
 
acelerada pela pré-calicreína. O fator XIa atua, então, como uma enzima 
catalisando a conversão do fator IX em fator IXa. Este, juntamente com o fator 
VIIIa, fosfolipídios plaquetáriose fator plaquetário 3, ativa o fator X (5,8). 
 
Figura 3: via intrínseca para o desencadeamento da coagulação. 
 
4.1.3.3. VIA COMUM 
 
 A via comum se inicia com a ativação do fator X por meio das vias 
intrínsecas e extrínseca. O fator Xa combina-se com o fator V e com plaquetas 
ou fosfolipídios teciduais para formar o complexo protrombinase ou complexo 
ativador da protrombina. Esse complexo na presença de íons cálcio converte o 
fator II (protrombina) em fator IIa (trombina) (5,8). 
A trombina é uma enzima que remove peptídeos do fator I (fibrinogênio) 
dando origem à monômeros de fibrina. Esses monômeros se polimerizam 
12 
 
formando, em questão de segundos, longas fibras de fibrina que compõe o 
retículo do coágulo sanguíneo. Em um primeiro momento, o retículo é mantido 
por ligações fracas de ponte de hidrogênio, dessa forma ocorre certa 
vulnerabilidade do coágulo, podendo se romper facilmente. As ligações entre 
os monômeros de fibrina são fortalecidas pela ação do fator XIII (fator 
estabilizador de fibrina) que é ativado pela própria trombina. O fator XIII na 
presença de íons cálcio cria ligações covalentes entre os monômeros de fibrina 
formando, assim, um coágulo de fibrina insolúvel (5,8). 
 
Figura 4: esquema para a conversão da protrombina em trombina. 
 
4.1.4. VITAMINA K E SEU PAPEL NA COAGULAÇÃO 
 
 A vitamina K, descoberta por Henrick Dam em 1929, é importante em 
vários processos biológicos, tanto para pequenas bactérias como para o ser 
humano e plantas. Ela pode ser encontrada em associação com duas 
substâncias naturais, sendo denominada de vitamina K1 (fitonadiona ou 
floquinona) – encontradas em plantas – e vitamina K2 (menaquinonas) – 
produzida por bactérias da microbiota intestinal humana. Tanto a fitonadiona 
como as menaquinonas participam da biossíntese das formas γ-
13 
 
carboxiglutamato (Gla) dos fatores II, VII, IX e X da coagulação, das proteínas 
anticoagulantes C e S, e da proteína Z (um cofator inibidor do fator Xa), através 
do processo de γ-carboxilação (6,11). 
 A γ-carboxilação é um processo no qual a vitamina K serve de cofator 
para a γ-glutamil carboxilase, que converte resíduos de glutamato (Glu) dos 
fatores de coagulação e de outras proteínas em resíduos de γ-
carboxiglutamato (Gla), transformando-os em proteínas ativas. Nesse 
processo, a vitamina K é utilizada na forma de hidroquinona da vitamina K 
reduzida (HK2). Além da formação de Gla ocorre a síntese de 2,3-epoxido de 
vitamina K, que sofre ação da 2,3-epóxido redutase e volta a formar a HK2. A 
conversão Glu  Gla permite a interação dos fatores de coagulação com o 
Ca2+ e, assim, a interação com fosfolipídios das membranas plaquetárias (6,11). 
 
 
Figura 5: Papel da vitamina K na γ-carboxilação. Glu: glutamato; Gla: γ-
carboxiglutamato; HK2: hidroquinona da vitamina K reduzida. 
 
 Ter consciência desse papel da vitamina K sobre a cascata de 
coagulação é de importância quando se discute a utilização dos 
anticoagulantes orais como a varfarina e a cumarina, que são antagonistas da 
vitamina K (6,11). 
 
4.2. TROMBOSE VENOSA PROFUNDA - TVP 
 
 A trombose venosa profunda (TVP) é uma doença que acomete 
principalmente os membros inferiores e é caracterizada pela formação aguda 
de trombos em veias profundas desses membros(12). 
14 
 
 Cerca de 900.000 casos de TVP são estimados anualmente apenas nos 
Estados Unidos (13), com uma mortalidade anual de 50.000 pessoas devido a 
complicação de maior importância dessa afecção, a embolia pulmonar (EP) (12). 
Outra complicação da TVP é a síndrome pós-trombótica, na qual ocorre lise 
incompleta do trombo, fazendo com que esse se desenvolva ao longo de vários 
meses, levando a uma hipertensão venosa da veia inicialmente acometida ou 
em segmentos venosos não diretamente envolvidos na TVP prévia (14). 
 Os fatores de risco para o desenvolvimento de TVP são aqueles em que 
aumentam as chances de ativação da cascata coagulatória. Entre eles estão 
idade, imobilização, histórico familiar e prévio de TVP, plásica), insuficiência 
cardíaca, uso de anticoncepcionais e terapias de repocirurgias de duração 
longa, câncer (manifestando como uma síndrome paraneosição hormonal (12). 
Além desses fatores, há também alguns fatores hereditários que estão 
diretamente envolvidos na TVP, dentre os quais estão: mutação G20210A no 
gene da protrombina, mutação no fator V (chamada de fator V de Leiden), 
deficiência heterozigota da proteína C, deficiência autossômica dominante da 
proteína S, e a deficiência autossômica dominante da antitrombina (13). 
 Segundo a tríade de Virchow (12), os fatores de importância primária para 
desenvolvimento da trombose venosa profunda são: anormalidades no fluxo 
sanguíneo, como a estase; anormalidade no sangue, como alterações nos 
sistemas de coagulação ou no fibrinolítico; e lesão vascular. 
 O endotélio produz, em condições normais, substâncias anticoagulantes 
como trombomodulina, proteína C, heparina sulfato, dermatan sulfato e 
ativador de plasminogênio tecidual. Em estados de distúrbios hemodinâmicos, 
ocorre ativação do fator de ativação plaquetário, endotelina-1, fatores 
coagulantes (fator de von Willebrand e fator V) e fator tecidual. A inflamação 
está relacionada diretamente com a trombose, uma vez que há aumento do 
fator tecidual, da reatividade plaquetária e do fibrinogênio, além de queda da 
trombomodulina e da atividade da proteína C (13). 
 A estase venosa possui influência sobre a trombogênese devido a 
distúrbios do fluxo laminar, depósito de hemácias, plaquetas e leucócitos nos 
seios valvulares, aumento da concentração de fatores de coagulação ativados 
e de ADP, diminuição da chegada de fatores anticoagulantes e hipóxia do 
endotélio (12). 
15 
 
 Os estados de hipercoagulabilidade ou trombofilias são situações em 
que ocorrem aumento das chances de coagulação sanguínea, seja por fatores 
genéticos, como no caso de mutações, seja por estados fisiológicos (exemplo, 
gravidez), patológicos (exemplo, câncer ou alterações hepáticas) ou 
terapêuticos (exemplo, uso de esteroides). As trombofilias também podem 
ocorrer pela diminuição da atividade fibrinolítica, como no caso de pós-
operatório imediato (12). 
 A presença de trombo venoso produz alterações locais e sistêmicas a 
partir de três mecanismos básicos: obstrução venosa, inflamação e 
desprendimento total ou parcial dos trombos. A obstrução venosa leva a 
aumento da pressão venosa e, por consequência, das pressões venular e 
capilar, fazendo com que haja acúmulo de líquido no meio intersticial (edema) 
(12). A obstrução venosa também pode fazer com que ocorra alterações do fluxo 
arterial, como na flegmasia alba dolens, em que ocorre palidez do membro 
causada por espasmo arterial, e a flegmasia cerúlea dolens, na qual há cianose 
devido ao impedimento do fluxo arterial levando a uma isquemia (14). 
 A inflamação ocorre de maneira secundária à trombose, podendo ser 
discreta, com lesões focais no endotélio, ou intensa, com lesão endotelial, 
edema e infiltrado leucocitário tanto venoso como perivascular (12). No exame 
físico, isso leva ao aparecimento do sinal de Homans (dor à palpação e 
dorsoflexão do pé) e o sinal de Lowenberg (dor à compressão da panturrilha 
pelo esfigmomanômetro) (13). 
 O desprendimento dos trombos venosos é a principal consequência da 
TVP e a mais preocupante. Ele pode levar a complicações como a embolia 
pulmonar, a síndrome pós-trombótica e hipertensão pulmonar (12). 
 A partir do entendimento de como ocorre a TVP e a necessidade de 
diminuir as chances do desenvolvimento da mesma, a fim de evitar as suas 
complicações, principalmentea EP, vários fármacos foram desenvolvidos com 
a finalidade de inibir a coagulação, seja ao potenciar o papel da antitrombina, 
como no caso das heparinas, seja inibindo a ativação dos resíduos Gla dos 
fatores de coagulação. 
 
 
4.3. FÁRMACOS ANTICOAGULANTES 
16 
 
4.3.1. HEPARINAS 
 
4.3.1.1. HEPARINA NÃO FRACIONADA 
 
4.3.1.1.1. ESTRUTURA QUÍMICA 
 
A heparina é uma mistura heterogênea de polímeros de um 
polissacarídeo natural, extraído de vísceras animais, com peso molecular 
variando entre 3.000 a 30.000 daltons, encontrado nos grânulos secretores dos 
mastócitos (15). É sintetizada a partir de precursores do UDP-açúcar, como 
polímeros de resíduos alternados de ácido D-glicurônico e N-acetil-D-
glicosamina. Possui uma elevada carga negativa, sendo considerado o ácido 
orgânico mais forte do corpo humano (6). 
 
4.3.1.1.2. MECANISMO DE AÇÃO 
 
As heparinas não possuem atividade anticoagulante intrínseca. Tais 
agentes se ligam a antitrombina e aceleram a taxa na qual esta inibe a via das 
proteases da coagulação (6). O desencadeamento do seu mecanismo de ação 
é dependente de antitrombina III (6,7), um inibidor específico de proteases 
plasmáticas. Esse inibidor possui o papel de inativar a trombina (fator IIa) além 
de outros fatores necessários para a coagulação como os fatores IXa, Xa, XIa 
e XIIa [7]. A antitrombina funciona como um “substrato suicida” para essas 
proteases [6], pois quando uma protease entra em contato com uma molécula 
de antitrombina, o resíduo da serina no sítio ativo da protease ataca uma 
ligação peptídica arginina-serina no sítio reativo da antitrombina, com isso tem-
-se a inibição dessa protease, formando um complexo estável entre as 
moléculas de protease e antitrombina impedindo qualquer participação destas 
sobre a cascata de coagulação (6). 
 
4.3.1.1.3. ETAPAS DA REAÇÃO 
 
Inicialmente temos a ligação da heparina, de carga negativa, a uma 
região rica em lisina na antitrombina III. Durante essa reação de conjugação, a 
17 
 
heparina pode ser liberada da antitrombina III tornando-se assim disponível 
para novas reações. Todavia, a alta carga negativa da heparina faz com que 
essa molécula permaneça ligada à protease, à antitrombina ou outra molécula 
adjacente formada na proximidade de um trombo(7). 
É válido ressaltar que podemos ter diferentes atividades coagulantes 
entre as heparinas devido a pesos moleculares bem distintos, tais diferença 
são oriundas das exigências diferenciais de ligação da heparina exibidas pela 
inativação da trombina e do fator Xa pela antitrombina III. Para ocorrer a reação 
de inativação da trombina pela antitrombina III de modo mais efetivo, uma 
molécula de heparina deve-se ligar simultaneamente à molécula de trombina e 
à antitrombina. Para ocorrer a inativação do fator Xa pela antitrombina III, a 
molécula de heparina precisa se ligar apenas a antitrombina III visto que a 
mudança de conformação da antitrombina III induzida pela heparina é 
suficiente para tornar a antitrombina susceptível a conjugação com o fator Xa 
(7). 
 
4.3.1.2 HEPARINAS DE BAIXO PESO MOLECULAR (HBPM) 
 
4.3.1.2.1. ESTRUTURA QUÍMICA 
 
As heparinas de baixo peso molecular podem ser obtidas através da 
despolimerização da heparina, tendo como resultado a produção de 
fragmentos com peso molecular menor (aproximadamente 5000 Daltons) (12). 
São compostas principalmente por glicosaminoglicanos formados por 
sequências alternantes de resíduos de D-glicosamina com ácido urônico, ácido 
glicurônico e ácido idurônico, podendo ser obtidas através de despolimerização 
química ou enzimática (16). 
 
4.3.1.2.2. MECANISMO DE AÇÃO 
 
Esses fragmentos não catalisam a inibição da trombina com tamanha 
efetividade, mas possuem alta capacidade de catalisar a inibição do fator Xa 
pela antitrombina III. As heparinas de baixo peso molecular possuem uma 
menor afinidade com proteínas plasmáticas, vasculares, células endoteliais 
18 
 
macrófagos e plaquetas, o que consequentemente aumenta sua 
biodisponibilidade e meia vida plasmática, fator este que pode auxiliar na 
redução dos efeitos relacionados à trombocitopenia (15). 
As HBPM atuam sobre a antitrombina ao mudar sua conformação, 
potencializando a inibição do fator Xa. Devido ao seu tamanho reduzido, as 
HBPM não conseguem se ligar simultaneamente à antitrombina e à trombina, 
logo não atuam sobre a inibição desta. O mecanismo seletivo das HBPM na 
inibição do fator Xa garante uma maior eficácia terapêutica já que a 
disponibilidade e a concentração deste último são maiores em relação à 
trombina. Uma única molécula de Xa contribui para a prevenção da formação 
de centena de moléculas de trombina (16). 
Algumas experiências recentes vêm sendo realizadas relacionando a 
eficácia da heparina não fracionada comparado a da HBPM no tratamento da 
TPV. Os estudos indicaram que a HBPM, utilizada em doses fixas, ajustada ao 
peso corpóreo e administrada via subcutânea, foram mais efetivas em relação 
a diminuição da mortalidade e a incidência de complicações hemorrágica (15). 
 
Figura 6: Mecanismo de ação da HNF e HBPM [13]. 
 
4.3.1.3. USOS CLÍNICOS 
 
As HNF e HBPM podem ser utilizadas para o tratamento inicial da 
trombose venosa e da embolia pulmonar, devido ao seu rápido início de ação 
[6], podendo ser utilizado também como medida profilática para doenças 
tromboembólicas (7). 
19 
 
A heparina não fracionada é com frequência utilizada em associação a 
agentes antiplaquetários no tratamento da síndrome coronariana aguda, na 
tentativa de limitar a extensão da lesão causada por infarto. Um fator 
importante é o controle do efeito anticoagulante dentro da faixa terapêutica, 
visto que a administração excessiva de heparina coloca o paciente em risco 
eminente de hemorragias (6). 
 
4.3.1.4. EFEITOS ADVERSOS 
 
O principal efeito adverso da heparina é o sangramento (6,7,15,16), 
ocorrendo de modo significativo em 1-5 % dos pacientes. Além disso, pode-se 
observar trombocitopenia induzida por heparina, que proporciona uma baixa 
contagem de plaquetas dentro de aproximadamente 5 dias durante o 
tratamento, sendo esta patologia transitória e reversível com a suspensão do 
medicamento, além de estarem ligadas ao aparecimento de hemorragias 
intracranianas (7). 
Anormalidades nas provas de função hepática são frequentes em 
pacientes que recebem a HNF e HBPM, como elevações discretas nas 
atividades das transaminases do plasma sem o aumento de fosfatase alcalina 
e bilirrubina. Em casos mais raros, pode ocorrer osteoporose resultando em 
fraturas espontâneas de vértebras em pacientes tratados com heparina, além 
de diminuir a síntese de aldosterona pelas glândulas suprarrenais e, em certas 
ocasiões, pode causar hiperpotassemia mesmo quando administrada em doses 
baixas (6). 
 
4.3.1.5. FARMACOCINÉTICA 
 
As heparinas de baixo peso molecular possuem menor afinidade pelas 
proteínas plasmáticas, células endoteliais e pelos macrófagos, o que aumenta 
a sua biodisponibilidade em relação às heparinas não fracionadas, sendo 
administradas na forma de bolus (endovenosa ou subcutânea) uma ou duas 
vezes ao dia, substituindo as infusões contínuas de heparina (6,15). HBPM 
possuem meias-vidas biológicas longas de 4 horas aproximadamente, são 
depuradas quase que em sua totalidade pelos rins, podendo se acumular em 
20 
 
pacientes com função renal comprometida (6,16) e possuem uma 
biodisponibilidade de 90% (6). 
A heparina não fracionada possui uma variação na biodisponibilidade 
quando administrada via subcutânea tendo o início da reação retardado em 1 a 
2h [1], sendo de aproximadamente30%. Devem ser administradas via infusão 
intravenosa intermitente a cada 4-6 h ou injeção subcutânea 8-12 horas 
possuindo uma ação imediata quando administrada via intravenosa. Sua meia-
vida no plasma depende da dose administrada, quando são injetadas doses de 
100, 400, 800 unidades/Kg por via endovenosa as médias das atividades 
anticoagulantes são, respectivamente, de 1, 2,5 e 5 h, podendo ser depurada 
gradativamente no sistema reticuloendotelial, e identificada pequena porção 
não degradada na urina(6). 
 
4.3.1.6. CONTRA INDICAÇÕES 
 
As principais contraindicações encontram-se divididas em absolutas e 
relativas. As contraindicações absolutas incluem casos de vigência de 
hemorragias não passíveis de controle, trauma do sistema nervoso central 
(SNC), hemorragia recente do SNC, coagulopatias (congênita ou adquirida 
grave). As contraindicações relativas incluem casos de hipertensão severa 
refratária a tratamento, endocardite bacteriana, sangramento digestivo recente, 
retinopatia diabética, trombocitopenia grave e idade avançada. (15). 
 
4.3.2. VARFARINA 
 
A partir da década de 50, os anticoagulantes orais tornaram-se a viga 
mestra da prevenção de doenças tromboembólicas e passaram a ser 
administrados a milhares de pacientes anualmente (6,17). O protótipo dos 
anticoagulantes orais é a varfarina e é o prescrito com maior frequência (6). 
 
4.3.2.1. ESTRUTURA QUÍMICA 
 
A varfarina é uma mistura racêmica de enantiômeros anticoagulantes R e S, 
sendo o S mais potente(6). 
21 
 
 
4.3.2.2. MECANISMO DE AÇÃO 
 
Como já citado, os fatores de coagulação II, VII, IX, X e as proteínas 
anticoagulantes C e S são sintetizados pelo fígado e biologicamente inativos, a 
não ser que os resíduos de glutamato aminoterminais sejam carboxilados, e tal 
reação exige a presença de dióxido de carbono, oxigênio e vitamina K(6,14,15). 
A fim de que ocorra o processo de carboxilação e consequentemente a 
síntese de proteínas biologicamente competentes, a vitamina K reduzida deve 
ser regenerada, sendo tal processo mediado pela enzima vitamina K epóxido 
redutase (VKOR) (6,17,18). 
A ação da varfarina nesse processo de coagulação se refere à inibição 
da enzima VKOR, diminuindo, portanto em 30 a 50% a quantidade total de 
cada um dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K e sintetizados 
pelo fígado, mas cabe ressaltar que o efeito antitrombótico da varfarina só é 
atingido após dias, devido à longa meia vida da maioria dos fatores de 
coagulação. Não há seletividade no efeito da varfarina sobre qualquer fator 
específico dependente da vitamina K(6). 
 
4.3.2.3. FARMACOCINÉTICA 
 
A biodisponibilidade deste fármaco é quase completa quando 
administrado por via oral, mas a presença de alimentos acaba por diminuir a 
absorção do fármaco. Após a administração oral a varfarina pode ser detectada 
no plasma, com concentrações plasmáticas máximas entre 2 a 8 horas. 
Todavia, devido ao mecanismo de ação, esse pico não é coincidente com o 
efeito farmacológico máximo, que ocorreu após 48 horas. A meia vida da 
varfarina varia entre 25 a 60 horas(6). 
O metabolismo é feito principalmente através da CYP2C9, mas 
também há a participação da CYP3A4, e os metabólitos inativos são 
excretados através da urina e das fezes. A distribuição se dá através da ligação 
à proteína plasmática, principalmente a albumina(18). 
 
4.3.2.4. POSOLOGIA 
22 
 
 
A posologia do fármaco é entre 2 a 5 mg/dia nos primeiros 4 dias, 
sendo posteriormente administrado de 1 a 10 mg/dia. Cabe ressaltar que em 
idosos ocorre um aumento da sensibilidade ao fármaco. A administração 
também pode ser por via intravenosa não sendo necessário ajustes na dose, e 
não recomenda-se o uso intramuscular porque pode causar hematomas(6). 
 
4.3.2.5. USOS CLÍNICOS 
 
O fármaco em questão é indicado para a prevenção e tratamento (evita 
a progressiva) de trombose venosa profunda aguda e embolia pulmonar, sendo 
também eficaz na prevenção do tromboembolismo venoso em pacientes 
submetidos a cirurgias ortopédicas ou ginecológicas, na isquêmica coronariana 
recorrente em pacientes com infarto agudo do miocárdio e na embolização 
sistêmica em pacientes com próteses de valvas cardíacas ou fibrilação atrial 
crônica(6,17,18). 
 
4.3.2.6. CONTRAINDICAÇÕES 
 
Os anticoagulantes orais são contraindicados na presença de 
discrasias sanguíneas associadas à hemorragia ou trombocitopenia, 
aneurismas cerebrais ou dissecantes, hemorragia cerebral suspeita ou 
comprovada, hipertensão arterial não controlada, ulcerações ou lesões ativas 
no trato gastrintestinal ou urinário, cirurgias neurológicas, oftalmológicas e 
urológicas, traumas recentes, alcoolismo crônico e insuficiência renal e 
hepática. Cabendo ressaltar que a idade não é fator de contraindicação, porém 
requer cuidados especiais referentes a condições associadas que predispõe ao 
sangramento. Na gestação não se utiliza varfarina, pois a mesma atravessa a 
barreira placentária e pode causar anormalidades fetais (6,18). 
 
4.3.2.7. EFEITOS ADVERSOS 
 
As complicações mais importantes que podem vir a ocorrer com o uso 
do medicamento são as hemorragias(15). Sendo que, também há a 
23 
 
possibilidade que ocorra icterícia colestática, hepatite, vasculite, náusea, 
vômito, reações de hipersensibilidade e diarreia (6). 
 
4.3.2.8. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
 
As interações medicamentosas da varfarina são extensas, porém cabe 
ressaltar as que aumentam o risco de hemorragia devido à diminuição do 
metabolismo do anticoagulante oral, por inibição da CYP2C9; sendo eles: 
amiodarona, antifúngicos, clopidogrel, cotrimoxazol, metronidazol e fluoxetina 
(antidepressivos em geral)(6,18). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
24 
 
5. ENTREVISTA 
 
P1: Quando se utiliza a heparina não fracionada e a HBP? Existe diferença no 
uso clínico desses dois fármacos no tratamento da TVP? 
 
R. Z. Gomes: A princípio, do ponto de vista de efetividade das duas drogas, 
não. O que a gente tem de diferente é que o sítio de ligação de uma age sobre 
o fator X mais a antitrombina III e o outro age sobre o fator Xa. O que a gente 
tem de diferença é que a heparina tem um efeito colateral hemorrágico mais 
acentuado do que a HBPM. Então a heparina de baixo peso molecular tem 
menos efeito colateral hemorrágico. Uma outra coisa extremamente importante 
que vai a favor da heparina de BPM é a posologia, no qual a HBPM vai ser 
utilizada de 12 em 12 horas, podendo ser subcutânea, enquanto a heparina 
não fracionada temos que utilizá-la endovenosa de 4 em 4 horas, o que obriga 
a hospitalização. Quanto à escolha da heparina a ser utilizada, a grande 
vantagem da heparina não fracionada é que ela possui antídoto. Se eu estiver 
em uma situação em que eu precise de uma anticoagulação rápida e precisa, 
como em uma cirurgia cardíaca no qual é necessário anticoagular o paciente 
exatamente ao iniciar circulação extra-corpórea (CEC), e em um momento 
preciso, como ao tirar o paciente da CEC, eu necessito terminar o efeito 
anticoagulante, a heparina não fracionada é a escolhida, por ter seu efeito 
interrompido com o uso de antídoto (protamina). Com exceção de ocasiões 
como essa, todos os protocolos de tratamento preferem a HBPM. 
 
P2: Quais as diferenças na prescrição entre a varfarina e a heparina no 
tratamento da TVP? 
 
R. Z. Gomes A heparina é utilizada no estágio inicial da anticoagulação, ou 
seja, a curto prazo, e a varfarina vai ser utilizada na anticoagulação a longo 
prazo. O não uso da varfarina em um primeiro momentoé porque ela irá 
depletar a proteína C e ela vai se transformar em um elemento pró-trombótico. 
Portanto, primeiro de tudo eu tenho que usar a heparina, e ela concomitante 
com as primeiras doses da varfarina até que esta atinja o efeito anticoagulante. 
 
25 
 
P3: Quais os cuidados na prescrição da varfarina? 
 
R. Z. Gomes: (Risos) Todos os cuidados. Primeiro nunca iniciar a varfarina 
sozinha, sempre inicia-la com a heparina. Segundo, ter cuidado com as 
interações medicamentosas com a varfarina, tanto interações que 
potencializem o efeito hemorrágico, como os anti-inflamatórios e os anti-
fúngicos, como as que diminuem o efeito da varfarina, a exemplo os 
barbituratos e a carbamazepina, transformando-a em pró-trombótica. 
 
P4: Como avaliar se as doses de heparina e varfarina estão adequadas? 
 
R. Z. Gomes: Para a varfarina é utilizado o tempo de ativação da protrombina, 
o TAP, e para a heparina você usa o kTTPa, tempo de tromboplastina parcial 
ativada. Em relação a heparina, se pega o total de doses em um dia (5000 U, 
EV, a cada 4 horas, totalizando 30000 U), dilui-se em soro fisiológico e, 
utilizando uma bomba infusão, a heparina é infundida no paciente de maneira 
contínua de modo concomitante com a avaliação do kTTPa, que deverá estar a 
RNI entre 2 e 3 em relação ao normal, sendo o normal 3,2 s. Isso é feito pois a 
administração de heparina a cada 4 horas irá fazer com que haja flutuações no 
kTTPa, interferindo na interpretação do efeito anticoagulatório da heparina. 
Para a varfarina, a avaliação do TAP é feita diariamente a partir do segundo dia 
até que se consigo um valor de RNI do TAP entre 2 e 3. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
26 
 
6. DISCUSSÃO 
 
Tendo em vista que a trombose venosa profunda é uma afecção na qual 
ocorre oclusão geralmente de uma veia profunda dos membros inferiores por 
um trombo, e que a embolia pulmonar, sua consequência mais preocupante e 
letal, é uma das mais importantes causas de internações hospitalares nos 
Estados Unidos, a necessidade de se conhecer a fisiologia da coagulação afim 
de desenvolver um esquema terapêutico profilático em pessoas com fatores 
predisponentes é de suma importância. 
Entre os fármacos anticoagulantes, as heparinas não fracionadas e de 
baixo peso molecular e a varfarina estão entre os medicamentos de escolha 
quando o assunto é a profilaxia da TVP. As heparinas atuam potencializando 
os efeitos da antitrombina III sobre o fator X, e sobre a trombina no caso da 
heparina não fracionada; enquanto a varfarina irá atuar interrompendo o ciclo 
da vitamina K, importante cofator para a formação dos fatores de coagulação 
dependentes de vitamina K. Conhecendo-se essas informações e também dos 
efeitos hemorrágicos que cada um desses medicamentos podem causar no 
caso de super-dosagem, e baseado nos conhecimentos clínicos fornecidos 
pelo doutor Ricardo Zanetti Gomes, a varfarina é a melhor droga de escolha 
para a profilaxia da TVP quando comparada à heparina. 
Entretanto, a varfarina incialmente deve ser utilizada juntamente com a 
heparina, até que o efeito pró-trombótico da varfarina pela depleção da 
proteína C seja reduzido e os efeitos anticoagulatórios sejam atingidos, sendo 
isso observado ao se obter um TAP com RNI entre 2 e 3. Uma vez alcançado 
isso, a heparina é retirada do esquema, mantendo a dose diária única de 
varfarina. 
Quando comparadas as heparinas não fracionadas com as de baixo 
molecular, exceto em casos que é necessário uma anticoagulação precisa e 
rápida seguida de uma reversão dos efeitos de modo instantânea, as HBPM 
são as mais recomendadas principalmente pela via de administração ser 
subcutânea e ser administrada apenas duas vezes ao dia, ao contrário da 
heparina não fracionada que é administrada a cada 4 horas via endovenosa. 
Portanto, pode-se concluir que as práticas clínicas preconizam a 
varfarina como medicamento de escolha para a profilaxia da TVP, devido a 
27 
 
melhor adesão do paciente à posologia da varfarina e por possuir menos 
efeitos colaterais hemorrágicos que as heparinas. Já em relação aos diferentes 
tipos de heparina, as HBPM são preferidas por poder ser administradas em 
menos doses ao dia que a heparina não fracionada e a via de administração 
ser subcutânea. Em todos os casos, deve-se sempre avaliar o efeito 
anticoagulatório dos fármacos, a fim de evitar efeitos colaterais hemorrágicos. 
Assim, esses conhecimentos são fundamentais para evitar a TVP e sua 
consequência letal, a embolia pulmonar. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
28 
 
7. CONCLUSÃO 
 
Conclui-se, diante desta revisão literária e da entrevista com o Dr. Prof. 
Ricardo Zanetti Gomes, que a profilaxia da TVP é realizada utilizando 
principalmente os fármacos heparina e varfarina. A primeira é usada em 
tratamento de curto prazo, a segunda é usada quando necessita-se de um 
tratamento mais longo. Apesar disso, o uso da varfarina deve ser feito com 
muito cuidado, pois apresenta muitas interações medicamentosas, além disso, 
em um primeiro momento apresenta características pró-coagulatória (recruta 
proteína C). Por fim, o controle das doses desses fármacos se dá por exames 
diferentes, sendo para a heparina usado o tempo de tromboplastina parcial 
ativada (kTTPa), e para a varfarina o tempo de ativação da protrombina (TAP). 
Para escolher o fármaco que será mais efetivo e que ofereça o menor risco ao 
paciente no tratamento da TVP, deve-se avaliar o estado do mesmo e os 
efeitos anticoagulatório dos fármacos em questão. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
29 
 
7. REFERÊNCIAS 
 
 
1. PORTO, Celmo Celeno. Semiologia Médica. 6. ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2012. 
 
2. GARCIA, Antonio César Franco et al. Realidade do uso da profilaxia 
para trombose venosa profunda: da teoria à prática. J Vasc Bras, v. 4, 
n. 1, p. 35-41, 2005. 
 
3. DO AMARAL BARUZZI, Antonio Claudio et al. Trombose venosa 
profunda. Profilaxia. Arq Bras Cardiol, v. 67, n. 3, 1996. 
 
4. ENGELHORN, Ana Luiza Valiente et al. Profilaxia da trombose venosa 
profunda-estudo epidemiológico em um hospital escola. J Vasc Bras, 
v. 1, n. 2, p. 97-102, 2002. 
 
5. CARLOS, Maria Marília Leite; DE SOUSA FREITAS, Polyanna Dantas 
Fernandes. Estudo da cascata de coagulação sangüínea e seus 
valores de referência. Acta Veterinaria Brasilica, v. 1, n. 2, p. 49-55, 2007. 
 
6. Brunton, L.L. Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da 
Terapêutica. 12ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012. 
 
7. GOLAN, David E. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da 
farmacoterapia. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
 
8. GUYTON, A. C. e Hall, J.E. Tratado de Fisiologia Médica. 12ª Edição. 
Editora Elsevier, 2011. 
 
9. FRANCO, Rendrik F. Fisiologia da coagulação, anticoagulação e 
fibrinólise. Medicina (Ribeirao Preto. Online), v. 34, n. 3/4, p. 229-237, 
2001. 
 
10. FERREIRA, Cláudia Natália et al. O novo modelo da cascata de 
coagulação baseado nas superfícies celulares e suas implicações. 
Rev. Bras. de Hemat. e Hemot, v. 32, n. 5, p. 416-421, 2010. 
 
11. Weitz JI. Capítulo 30: Coagulação Sanguíneas e fármacos 
anticoagulantes fibrinolíticos e antiplaquetários. In: Brunton LL, Chabner 
BA, Knollmann BC. 
 
12. Maffei FHA, Rollo HA. Capítulo 107 – Trombose Venosa Profunda dos 
Membros Inferiores: Incidência, Patogenia, Patologia, Fisiopatologia e 
Diagnóstico. In: Maffei FHA, Lastória S, Yoshida WB, Rollo HA, Giannini 
M, Moura R. Doenças Vasculares Periféricas, 4 ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2008, v.2, p. 1557- 1566.30 
 
13. Vandy FC, Wakefield TW. Chapter 48 – Acute Deep Venous Thrombosis: 
Pathophisiology and Natural History. In: Cronenwett JL, Johnston KW. 
Rutherford’s Vascular Surgery, 7ed. Filadélfia: Saunders Elsevier. 2005, 
v.1, p.736-749. 
 
14. Baruzzi ACA, Nussbacher A, Lagudis S, Souza JAM. Trombose Venosa 
Profunda. Profilaxia. Arq Bras Cardiol, v.6, n.3, 1996, p.215-217. 
 
15. Hamerschlak & Rosenfeld. Utilização da Heparina e dos 
Anticoagulantes Orais na Prevenção e Tratamento da Trombose 
Venosa Profunda e da Embolia Pulmonar. Arq Bras Cardiol volume 67, 
(nº3), 1996. 
 
16. GARCES Erwin Enrique Otero. Heparina de baixo peso molecular 
versus heparina não fracionada como anticoagulação de hemodiálise 
venovenosa contínua em pacientes com insuficiência renal aguda. 
Porto Alegre, 2006. Dissertação de mestrado em ciência médicas: 
nefrologia. Programa de pós-graduação em ciências médicas, Universidade 
Federal do Rio Grande do Sul. 
 
17. LIMA, Nuno. Varfarina: uma revisão baseada na evidência das 
interações alimentares e medicamentosas. Rev. Port. Clin. Geral, 2013, 
vol. 24, p. 475-482. 
 
18. TELES, Juliana Souto; FUKUDA, Ellen Yukie; FEDER, David. Varfarina: 
perfil farmacológico e interações medicamentosas com 
antidepressivos. Einstein (16794508), v. 10, n. 1, 2012.

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