Informações toxicológicas de alguns fitoterápicos utilizados no Brasil

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Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas
Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences
vol. 42, n. 2, abr./jun., 2006
Informações toxicológicas de alguns fitoterápicos utilizados no Brasil
Monica Silva dos Reis Turolla, Elizabeth de Souza Nascimento*
Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo
As plantas medicinais vêm sendo utilizadas com finalidades
terapêuticas há milhares de anos. Seu uso popular foi propagado de
geração em geração e descrito nas diversas farmacopéias. A partir
do desenvolvimento da química orgânica, tornou-se possível obter
substâncias puras através do isolamento de princípios ativos de
plantas, entre elas, a digoxina e a morfina, resultando em desinteresse
pela pesquisa de substâncias de origem vegetal. Entretanto, a partir
da década de 1980, foram desenvolvidos novos métodos de
isolamento de substâncias ativas, tornando-se possível identificar
substâncias em amostras complexas como os extratos vegetais,
ressurgindo o interesse por compostos de origem vegetal que
pudessem ser utilizados como protótipos para o desenvolvimento de
novos fármacos. Atualmente, apesar da crescente importância dos
medicamentos fitoterápicos, relativamente poucos estudos foram
realizados a fim de comprovar sua eficácia e segurança, sendo que
muitas plantas ainda são utilizadas com base somente no seu uso
popular bem estabelecido. O objetivo deste trabalho foi avaliar, junto
aos principais bancos de dados e fontes públicas de informação, a
disponibilidade de dados de toxicidade pré-clínica de dez plantas
medicinais comercializadas na forma de medicamentos fitoterápicos
no Brasil,. Observou-se que há poucos dados sobre a toxicidade
pré-clínica das dez plantas pesquisadas, mas, de maneira geral, os
experimentos em animais demonstraram baixa toxicidade aguda,
subaguda e crônica e não mostraram atividades mutagênicas ou
teratogênicas.
INTRODUÇÃO
Há milhares de anos, o homem vem utilizando os re-
cursos da flora no tratamento de diversas patologias. Há
relatos, por exemplo, do uso de plantas com finalidades te-
rapêuticas por volta de 3.000 a.C. na obra Pen Ts’ao do
chinês Shen Nung (Ko, 1999; Tyler, 1996). No ano
78 d.C., o botânico grego Pedanios Dioscorides descreveu
cerca de 600 plantas medicinais, além de produtos mine-
rais e animais no tratado De Materia Medica. Este trata-
do permaneceu como fonte de referência por mais de ca-
torze séculos (Robbers, Speedie, Tyler, 1996; Tyler, 1996).
Foi através da observação e da experimentação pelos po-
vos primitivos que as propriedades terapêuticas de deter-
*Correspondência:
E.S. Nascimento
Departamento de Análises Clínicas e
Toxicológicas
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
da Universidade de São Paulo
Av Lineu Prestes, 580, bloco 13B
05389-970 - São Paulo, SP - Brasil
E-mail: esnasci@usp.br
Unitermos
• Informações toxicológicas
• Medicamentos fitoterápicos
• Plantas medicinais
• Toxicidade pré-clínica
M. S. R. Turolla, E. S. Nascimento290
minadas plantas foram sendo descobertas e propagadas de
geração em geração, fazendo parte da cultura popular.
No século XVI, o médico suíço Philippus Aureolus
Theophrastus Bombastus von Hohenheim, conhecido
como Paracelsus (1493-1541), formulou a “Teoria das
Assinaturas”, baseada no provérbio latim similia
similibus curantur, “semelhante cura semelhante”. Com
esta teoria acreditava-se que a forma, a cor, o sabor e o
odor das plantas estavam relacionados com as suas pro-
priedades terapêuticas, podendo dar indícios de seu uso
clínico. Algumas destas plantas passaram a fazer parte
das farmacopéias alopáticas e homeopáticas a partir do
século XIX, quando se começou a investigar suas bases
terapêuticas (Elvin-Lewis, 2001).
O isolamento da morfina da Papaver somniferum em
1803 pelo farmacêutico Friedrich Wilhelm Adam Sertürner,
marcou o início do processo de extração de princípios ativos
de plantas. A partir de então, outras substâncias foram isola-
das, como por exemplo, a quinina e a quinidina obtidas da
Cinchona spp, em 1819, e a atropina da Atropa belladona, em
1831, que passaram a ser utilizadas em substituição aos ex-
tratos vegetais (Schulz, Hänsel, Tyler, 2001; Tyler 1996).
Assim, a produção de fármacos via síntese química, o
crescimento do poder econômico das indústrias farmacêuti-
cas e a ausência de comprovações científicas de eficácia das
substâncias de origem vegetal aliada às dificuldades de con-
trole químico, físico-químico, farmacológico e toxicológico
dos extratos vegetais até então utilizados, impulsionaram a
substituição destes por fármacos sintéticos (Rates, 2001).
Após a década de 1960, observou-se, então, um de-
sinteresse da indústria farmacêutica e dos institutos de
pesquisa pela busca de novas substâncias de origem vege-
tal, por se acreditar que já haviam sido isoladas as princi-
pais substâncias ativas das drogas vegetais conhecidas,
bem como já haviam sido realizadas todas as possíveis
modificações químicas de interesse destas substâncias
(Schenckel, Gosman, Petrovick, 2000).
Entretanto, a partir dos anos 1980, os avanços técni-
cos e o desenvolvimento de novos métodos de isolamen-
to de substâncias ativas a partir de fontes naturais, permi-
tiram maior rapidez na identificação de substâncias em
amostras complexas como os extratos vegetais, ressurgin-
do o interesse pela pesquisa destas substâncias como pro-
tótipos para o desenvolvimento de novos fármacos.
Assim, mesmo com o desenvolvimento de grandes
laboratórios farmacêuticos e dos fármacos sintéticos, as
plantas medicinais permaneceram como forma alternati-
va de tratamento em várias partes do mundo. Observou-se
nas últimas décadas a revalorização do emprego de prepa-
rações fitoterápicas. Assim, alguns grupos farmacêuticos
passaram a desenvolver esforços voltados para o aprimo-
ramento de medicamentos fitoterápicos e sua produção
em escala industrial. O novo avanço dos medicamentos
fitoterápicos, longe de ser volta ao passado, caracteriza-se
pela busca de produção em escala industrial, diferente-
mente das formas artesanais que caracterizaram os estági-
os iniciais de sua utilização.
Atualmente, os fitoterápicos são amplamente uti-
lizados em diversos países. Na África, por exemplo, 80%
da população depende do uso destes medicamentos, os
quais representam alternativa frente ao alto custo dos
fármacos sintéticos. O mercado mundial de medicamen-
tos fitoterápicos é de US$ 43 bilhões por ano. Somente
nos Estados Unidos da América, este mercado representa
US$ 5 bilhões por ano, sendo o setor de mais rápido cres-
cimento no mercado farmacêutico norte-americano
(Aschwanden, 2001). Estima-se que cerca de 60% dos
fármacos com atividades antitumorais e antimicrobianas,
já comercializados ou em fase de pesquisa clínica, sejam
de origem natural (Shu, 1998).
As plantas medicinais desempenham, portanto, pa-
pel muito importante na medicina moderna. Primeira-
mente porque podem fornecer fármacos extremamente
importantes, os quais dificilmente seriam obtidos via sín-
tese química, como por exemplo, os alcalóides da
Papaver somniferum e os glicosídeos cardiotônicos da
Digitalis spp. Em segundo lugar, as fontes naturais for-
necem compostos que podem ser levemente modifica-
dos, tornando-os mais eficazes ou menos tóxicos. Em
terceiro lugar, os produtos naturais podem ser utilizados
como protótipos para obtenção de fármacos com ativida-
des terapêuticas semelhantes a dos compostos originais
(Robbers, Speedie, Tyler, 1996).
Diante da grande importância dos medicamentos
fitoterápicos, vários países da Europa estão intensifican-
do esforços para unificar a legislação referente aos medi-
camentos fitoterápicos, amplamente comercializados nes-
tes países (em especial na Alemanha e França). Por outro
lado, nos Estados Unidos, as preparações à base de plan-
tas são classificadas comosuplementos nutricionais, não
sendo necessário submeter dados de segurança e eficácia
ao Food and Drug Administration (FDA) para a
comercialização destes produtos.
No Brasil, a legislação para medicamentos
fitoterápicos vem sofrendo modificações nos últimos
anos. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVISA) vem elaborando normas para a regulamenta-
ção destes medicamentos, desde a Portaria n. 6 de 1995,
que estabeleceu prazos para que as indústrias farmacêuti-
cas apresentassem dados de eficácia e segurança dos me-
dicamentos fitoterápicos, passando pela RDC n. 17 de
2000, e a Resolução RDC n. 48 de 16 de março de 2004,
Informações toxicológicas de alguns fitoterápicos utilizados no Brasil 291
atualmente em vigor, que dispõe sobre o registro de medi-
camentos fitoterápicos.
Esta preocupação das autoridades regulatórias com a
normatização dos medicamentos fitoterápicos propicia a
avaliação de aspectos importantes, como a eficácia e seguran-
ça do uso destes medicamentos. O uso tradicional de diver-
sas plantas medicinais baseado em conhecimentos populares,
aliado à crença de que, por ser natural não causa reações ad-
versas, fez com que poucas plantas medicinais fossem ava-
liadas através de estudos pré-clínicos e clínicos, a fim de
comprovar sua eficácia e segurança.
Além disto, sabe-se que muitas plantas medicinais
apresentam substâncias que podem desencadear reações
adversas, seja por seus próprios componentes, seja pela
presença de contaminantes ou adulterantes presentes nas
preparações fitoterápicas, exigindo um rigoroso controle
de qualidade desde o cultivo, coleta da planta, extração de
seus constituintes, até a elaboração do medicamento final.
Assim, o objetivo do presente trabalho foi avaliar as
informações sobre a toxicidade pré-clínica de dez plantas
medicinais comercializadas como medicamentos
fitoterápicos no Brasil junto aos principais bancos de da-
dos e fontes públicas de informação.
MATERIAL E MÉTODO
Material
Para este estudo, foram selecionadas dez plantas
medicinais comercializadas na forma de medicamentos
fitoterápicos, os quais apresentaram volume de vendas e
número de unidades vendidas significativos entre os anos
de 1999 e 2002, segundo informações da IMS Health. As
plantas selecionadas são as seguintes:
1. Passiflora incarnata L.
2. Ginkgo biloba L.
3. Aesculus hippocastanum L.
4. Plantago ovata Forsk.
5. Panax ginseng C. A Meyer
6. Piper methysticum G. Forst.
7. Valeriana officinalis L.
8. Hypericum perforatum L.
9. Cimicifuga racemosa (L.) Nutt.
10.Rhamnus purshiana D.C.
Método
As dez plantas medicinais selecionadas foram avalia-
das quanto aos aspectos toxicológicos nas bases de dados e
fontes de referência disponíveis, apresentadas na Tabela I.
RESULTADOS
As Figuras 1 e 2 destacam, respectivamente, a evo-
lução do volume de vendas e o faturamento dos medica-
mentos fitoterápicos à base das dez plantas medicinais
selecionadas, no período 1999-2002.
As Tabelas II a XI apresentam informações
toxicológicas obtidas junto às fontes de informações
pesquisadas para as dez plantas selecionadas.
DISCUSSÃO
Para as dez plantas selecionadas neste trabalho,
foram avaliadas as informações com relação à
toxicidade aguda, subaguda e crônica, mutagenicidade
e teratogenicidade em importantes fontes de informa-
ção, como The Complete German Commission E
Monographs (Blumenthal, 1998); WHO Monographs
on Selected Medicinal Plants (WHO, 1999 e 2002);
Monographs on the medicinal Uses of Plant Drugs
(ESCOP, 1999). Observamos, por exemplo, que, para
Piper methysticum, as três fontes listadas acima não in-
dicam quaisquer dados sobre estudos de toxicidade
aguda, subaguda e crônica, o mesmo ocorrendo com
Hypericum perforatum e Cimicifuga racemosa, embora
as demais bases pesquisadas apresentem algumas infor-
mações.
Para Passiflora incarnata, a disponibilidade de in-
formações sobre sua toxicidade é limitada e apoiada no
seu uso bem-estabelecido na medicina tradicional, con-
forme a base de dados Thomson MICROMEDEX. Ape-
sar dessa relativa escassez, uma das referências (Fisher,
Purcell, Le Couteur, 2000) relata eventos adversos
cardiovasculares e gastrintestinais após seu uso em do-
ses terapêuticas por uma mulher jovem, os quais poderi-
am estar relacionados aos alcalóides e flavonóides pre-
sentes na formulação. A Passiflora incarnata é utilizada
em combinação com Valeriana officinalis e Melissa
officinalis, chamado “Chá Sedativo”, aprovado na Ale-
manha pela Comissão “E”.
Já com relação a Ginkgo biloba, mais de 400 estu-
dos foram conduzidos com os extratos padronizados de
suas folhas nos últimos 30 anos e somente os extratos
padronizados comprovam os efeitos terapêuticos estuda-
dos. Outras formas de utilização, como as folhas frescas,
ou os extratos em baixas concentrações, não produzem os
efeitos desejados (Blumenthal, 2000). O primeiro extrato
desenvolvido foi o EGb 761, por W.Schwabe Co., na Ale-
manha, o qual foi intensivamente estudado quanto aos
aspectos químicos, farmacológicos e toxicológicos. Os
ginkgolídeos, em especial o ginkgolídeo B, podem agir
M. S. R. Turolla, E. S. Nascimento292
FIGURA 1 - Evolução da quantidade vendida dos medicamentos fitoterápicos à base das dez plantas medicinais
selecionadas. Brasil,1999-2002. Fonte: IMS Health – dados pesquisados em outubro 2003.
FIGURA 2 - Evolução do faturamento dos medicamentos fitoterápicos à base das dez plantas medicinais selecionadas.
Brasil, 1999-2002. Fonte: IMS Health – dados pesquisados em outubro 2003.
como um potente inibidor do fator ativador de plaquetas
e seu uso crônico pode estar associado com o aumento no
tempo de sangramento e com o risco de hemorragia espon-
tânea. Glicosídeos cianogênicos podem ser encontrados
na planta, mas sua atividade biológica não foi estudada
(WHO, 1999). As sementes, caules e folhas contém 4'-O-
metilpiroxidina, que causa sintomas de deficiência da vi-
tamina B6, incluindo convulsões (Mils, Bone, 2000).
Outras plantas também foram avaliadas em estu-
dos clínicos. Em grande estudo com indivíduos expos-
tos a 8 espécies do gênero Aesculus, 3099 casos foram
analisados de 1985 a 1994. Cerca de 50% das exposi-
ções ocorreram com crianças entre 0 e 5 anos de idade:
em 77% (2374) dos casos não foram detectados quais-
quer efeitos tóxicos; em 11,5% (356) dos casos ocorre-
ram efeitos mínimos a moderados. Nos demais 11,5%
(359) dos casos, os efeitos foram classificados como
toxicidade potencialmente desconhecida. Matyunas et
al. (1997) concluíram que a maioria das exposições
não resultou em efeitos tóxicos; nenhuma toxici-
dade grave foi relatada segundo dados de Thomson
MICROMEDEX.
Informações toxicológicas de alguns fitoterápicos utilizados no Brasil 293
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M. S. R. Turolla, E. S. Nascimento304
As fibras de Plantago ovata são também utilizadas
há muito tempo na medicina tradicional na Ásia, Europa
e América do Norte. O grande risco associado ao seu uso
está na ingestão insuficiente de líquidos com o medica-
mento, o que pode causar obstrução esofágica especial-
mente em pessoas idosas, que apresentam motilidade
gastrintestinal prejudicada, segundo dados de Thomsom
MICROMEDEX.
Outra planta utilizada tradicionalmente é o Panax
ginseng, usada extensivamente pela Medicina Tradici-
onal Chinesa na forma de chás e outras formas líquidas
ou sólidas prescritas por acupunturistas e médicos na-
turalistas. A administração crônica de Panax ginseng
foi associada à ocorrência de sangramento vaginal,
mastalgia, alteração do estado mental. Também foi re-
latada síndrome de abuso por ingestão crônica de
Panax ginseng, podendo ocorrer hipertensão, nervosis-
mo, insônia, erupções cutâneas e diarréia matinal se-
gundo Thomsom MICROMEDEX.
Em relação ao Hypericum perforatum, foram re-
latados efeitos adversos importantes. Nas bases de da-
dos WHO Monographs e ESCOP há artigos que descre-
vem a fototoxicidade da hipericina, um dos principais
constituintes com atividade antidepressiva. Em estudos
com animais foi observada reação de fotossensibilidade
em bovinos, ovinos e eqüinos, principalmente os de
pele mais clara, após a ingestão de grandes quantidades
de Hypericum perforatum (cerca de trinta vezes a dose
preconizada em humanos). Em estudos clínicos tam-
bém foi demonstrada fotossensibilidade em indivíduos
sensíveis que foram expostos a radiações ultravioleta A
e B.
Com relação ao Piper methysticum, seu uso foi re-
latado desde 1768, tendo sido utilizado em rituais das
comunidades das ilhas do Pacífico Sul na forma de be-
bida, a qual causava sensação adstringente e sedativa,
seguido por relaxamento, com diminuição da fadiga e
ansiedade. Há relatos de que o consumo excessivo desta
bebida em doses elevadas por essas comunidades resul-
tou em má nutrição, perda de peso, disfunções hepáti-
cas e renais, entre outros. Entretanto, não se sabe ao
certo se estes efeitos foram provocados somente pelo
Piper methysticum, ou se foram potencializados pelo
álcool (Mills, Bone, 2000).
Como foi observado nas referências pesquisadas,
o uso tradicional das plantas medicinais não garante a
segurança do medicamento fitoterápico, sendo necessá-
rio realizar ensaios pré-clínicos e clínicos. Os testes
para avaliação de toxicidade das substâncias químicas
estão bem detalhados segundo os protocolos sugeridos
pela OECD (1996). No Brasil, a Resolução RDC n. 48
e a Resolução - RE n. 90, publicadas em 16 de março de
2004, tratam do registro dos medicamentos fito-
terápicos e apresentam um guia para a realização de
estudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos, res-
pectivamente. A resolução RE n. 90 foi elaborada em
conformidade com as normas da Organização Mundi-
al de Saúde (OMS), e recomenda estudos de toxicidade
aguda e de doses repetidas.
Com relação ao estudo de toxicidade de doses repe-
tidas, a OMS e a RE n. 90 de 2004 sugerem a utilização de
pelo menos duas espécies roedoras e não-roedoras, sendo
porém o período de administração do produto nos animais
baseado no período proposto para a utilização terapêutica
da substância, diferentemente das normas da OECD, que
especificam o período de administração em 28 e 90 dias
para espécies roedoras e 90 dias para espécies não-roedo-
ras. Além disto, nem a OMS e nem a RE n. 90 de 2004,
informam a concentração máxima da substância-teste que
pode ser administrada nos ensaios de toxicidade aguda e
de doses repetidas.
Além dos ensaios de toxicidade aguda e de doses
repetidas, a RE n. 90 de 2004 também sugere estudos de
genotoxicidade, quando houver indicação de uso contínuo
ou prolongado do medicamento em humanos, e a avalia-
ção toxicológica de fitoterápicos de uso tópico, porém não
detalha os métodos para a realização destes testes. Assim,
levando-se em consideração o estágio de desenvolvimento
que já foi atingido pelos protocolos da OECD, os quais
especificam somente os testes de toxicidade para substân-
cias químicas, ainda há dificuldades em se estabelecer os
testes mais adequados para os fitoterápicos, principalmen-
te diante da dificuldade de padronização das preparações
fitoterápicas.
Apesar dos avanços já conquistados, a regula-
mentação dos medicamentos fitoterápicos permanece
como uma questão em aberto, mesmo entre os países da
União Européia, em especial na Alemanha e na França
onde os fitoterápicos são mais comercializados. En-
quanto toda a legislação para os medicamentos de
fármacos sintéticos encontra-se bem estabelecida, os
medicamentos fitoterápicos ainda carecem de maior
esforço regulatório.
Em contrapartida, os Estados Unidos consideram os
medicamentos fitoterápicos como suplementos nutri-
cionais, não sendo necessário submeter dados de seguran-
ça e eficácia ao FDA para sua comercialização. Assim, o
grande problema com relação aos suplementos nutri-
cionais é que não há controle de qualidade destes produ-
tos, logo não há como provar que as substâncias e as quan-
tidades declaradas nos rótulos estão presentes, bem como
não há controle sobre outras substâncias como fármacos
Informações toxicológicas de alguns fitoterápicos utilizados no Brasil 305
sintéticos ou outros contaminantes, que podem estar pre-
sentes na formulação, os quais podem resultar em
interações indesejáveis.
CONCLUSÕES
A pesquisa apresentada neste trabalho mostrou que
poucos dados sobre a toxicidade pré-clínica das dez plan-
tas avaliadas estão descritos nas fontes de informações
utilizadas. As monografias da Organização Mundial da
Saúde e da Comissão “E” contemplam as dez plantas ava-
liadas, porém apresentam poucos dados sobre as informa-
ções pesquisadas. De maneira geral, os experimentos em
animais revelam baixa toxicidade aguda, subaguda e crô-
nica, bem como não demonstraram atividade mutagênica
ou teratogênica para as dez plantas avaliadas.
ABSTRACT
Toxicological information of some herbal medicines
used in Brazil
Herbal medicines have been used with therapeutical
purposes for thousands of years. Its popular use has
been transmitted across generations and is described in
the pharmacopeas. Since the development of organic
chemistry, it became possible to obtain pure substances
by isolating active substances from plants, among them,
digoxine and morphine, resulting in lack of interest for
research of substances originated from vegetals.
However, from the 1980´s onwards, new methods for
isolating active substances were developed and it
became possible to identify substances in complex
samples such as vegetal extracts, restoring the interest
for vegetally-originated compounds that could be used
as prototypes for the development of new drugs.
Nowadays, in spite of the growing importance of herbal
medicines, relatively few studies have been performed to
prove efficacy and safety, while many plants are still used
on the basis of popular well-established use. The
objective of this paper is to assess the availability of pre-
clinical toxicity data for ten medicinal plants marketed
as herbal medicines in Brazil, in major databases and
public sources of information. Few data were found
regarding pre-clinical toxicity on the ten medicinal
plantssurveyed, but, in general, experiments in animals
showed low acute, sub-acute and chronical toxicity and
did not show mutagenic or teratogenic toxicity.
UNITERMS: Toxicological information. Herbal
medicines. Medicinal plants. Pre-clinical toxicity.
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Recebido para publicação em 04 de maio de 2005.
Aceito para publicação em 24 de novembro de 2005.