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Diabetes Mellitus e Doenças Cardiovasculares

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DM2 (no
estudo ACCORD), observou-se que no grupo com controle glicêmico intensivo, no qual cerca de
50% usavam algum tipo de sulfonilureia, houve aumento da mortalidade e redução não significativa
do risco de eventos cardiovasculares maiores quando comparado à terapia convencional.
O estudo VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) avaliou o controle da glicose e complicações
cardiovasculares em militares com DM2 que utilizavam a combinação de dois medicamentos
(metformina e rosiglitazona se índice de massa corporal [IMC] > 27, ou glimepirida e rosiglitazona
se IMC < 27). Neste estudo, não houve diferença significativa entre os grupos quando se avaliou
eventos cardiovasculares maiores, taxa de morte por qualquer causa ou complicações
microvasculares, exceto para a progressão da microalbuminúria (p = 0,01).
O ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) foi um estudo desenhado para comparar a
durabilidade do controle glicêmico com rosiglitazona, metformina ou glibenclamida (gliburida) em
monoterapia. Os resultados mostraram que o grupo da glibenclamida foi o que teve o pior resultado;
o tratamento inicial com rosiglitazona reduziu o risco de falência da monoterapia em 32% comparada
à metformina (p < 0,001) e em 63% comparada à glibenclamida (p < 0,001) em 5 anos. A
rosiglitazona também atrasou significativamente a progressão da perda do controle glicêmico
mensurado por glicemia de jejum e HbA1c, sendo a redução da perda do controle glicêmico de 34%
comparado a metformina (p = 0,002) e 64% comparado a glibenclamida (p < 0,001). A HbA1c se
manteve < 7% durante 60 meses com a rosiglitazona, comparado a 45 meses com a metformina e 33
meses com a glibenclamida. Houve ainda uma melhora significante da sensibilidade à insulina com o
uso da rosiglitazona, quando comparada aos outros dois fármacos estudados (p < 0,001 em 4 anos) e
redução da perda de função da célula beta com p = 0,02 para metformina e p < 0,001 para a
glibenclamida.
EFEITOS COLATERAIS
Os efeitos colaterais das sulfonilureias são geralmente leves e reversíveis com a suspensão da
terapia, quee ocorre em uma frequência relativamente baixa, em torno de 2 a 5%.
Hipoglicemia
A hipoglicemia é considerada o principal efeito colateral dessa classe de medicação e ocorre
mais comumente com a glibenclamida e clorpropamida, ao passo que a glimepirida e a gliclazida são
mais seguras. O estudo UKPDS mostrou uma taxa de hipoglicemia de 0,1% com dietoterapia isolada,
0,4% com a clorpropamida, 0,6% com a glibenclamida e 2,3% com a insulinoterapia. Já no estudo
GUIDE, a taxa de hipoglicemia foi 50% menor com a gliclazida MR quando comparada à
glimepirida. Esse menor risco de hipoglicemia com a gliclazida MR foi observado também no estudo
ADVANCE, mesmo no grupo do controle glicêmico intensivo.
O risco maior de hipoglicemia acontece principalmente em pacientes idosos, que tenham algum
comprometimento hepático e/ou renal, não realizam as refeições adequadamente (horários e/ou
quantidades inadequados), se a dose for excessiva e após realização de atividade física mais intensa.
As hipoglicemias induzidas pelas sulfonilureias devem ser prontamente revertidas com a ingestão
de alimentos, caso a hipoglicemia seja leve e o paciente tenha condições de ingeri-los, e com infusão
venosa de glicose nos casos mais graves. Nesses casos, o paciente deve ser observado na unidade de
saúde por, no mínimo, 24 horas, visto que o tempo de circulação do medicamento é grande e por isso
aumenta o risco de hipoglicemias recorrentes.
Ganho de peso
O ganho de peso também está relacionado ao uso das sulfonilureias por aumentar a secreção de
insulina, que por ser lipogênica, promove o ganho de peso. Esse dado foi observado em vários
estudos e se mostra menos intenso quando a sulfonilureia é utilizada em associação com acarbose ou
metformina, que possibilitam a perda de peso. Foi observado um ganho de peso de aproximadamente
7% nos pacientes tratados com sulfonilureia no estudo UKPDS (em torno de 2,6 kg com a
clorpropamida e 1,7 kg com a glibenclamida).
Outros efeitos colaterais conhecidos, porém menos comuns, são a retenção hídrica e a
hiponatremia diluicional (devido ao efeito na ação e na secreção do ADH), efeito antabuse-simile
(rubor facial e cefaleia após a ingestão de bebida alcoólica em 15% dos pacientes tratados com
clorpropamida), reações cutâneas (exantema, fotossensibilidade, púrpura, dermatite e síndrome de
Stevens-Jonhson), gastrintestinais (náuseas, vômitos e icterícia colestática) e hematológicas
(trombocitopenia, leucopenia, agranulocitose e anemia hemolítica).
SEGURANÇA E TOLERABILIDADE
Risco cardiovascular
A hipoglicemia é um evento de risco para os pacientes com diabetes e que deve ser evitado,
porém quanto mais rigoroso o controle glicêmico, maior será o risco de esse evento ocorrer. Estudos
documentam que hipoglicemia está bastante relacionada com aumento no risco cardiovascular. Pode
provocar alterações na frequência cardíaca, no intervalo ST, aumento do intervalo QT, fusão das
ondas T e U e diminuição do pico da onda T. Todas essas alterações na condução elétrica cardíaca
predispõe a arritmias, que podem levar ao óbito durante episódios de hipoglicemia. Estão sendo
estudados dispositivos capazes de detectar a hipoglicemia silenciosa a partir das alterações na
condução cardíaca pela monitorização eletrocardiográfica, porém, ainda são necessários mais
estudos para que se introduzam esses métodos na prática clínica.
Ganho de peso
Sabe-se que a obesidade é um fator fisiopatológico importante do DM2. Assim, o potencial
incremento no peso causado pelas sulfonilureias vai de encontro às metas terapêuticas do paciente
com diabetes, já que podem, posteriormente, levar a uma piora do controle glicêmico em razão do
ganho de peso e consequente aumento da resistência insulínica.
Pré-condicionamento isquêmico
O objetivo do pré-condicionamento isquêmico é tornar o coração menos sensível e vulnerável a
um evento isquêmico posterior. Na musculatura e vasos cardíacos também estão presentes os canais
de potássio ATP-sensíveis, que se abrem em resposta a uma hipóxia, resultando em saída de potássio
na célula e entrada de cálcio, com consequente vasodilatação. Esses canais abertos no miocárdio são
protetores contra isquemia. Estudos sugeriram que as sulfonilureias, da mesma forma que agem na
célula beta, também poderiam interferir na abertura dos canais de potássio ATP-sensíveis no
miocárdio, comprometendo a resposta de vasodilação e adaptação miocárdica secundária a uma
isquemia, mesmo com a subunidade SUR do sistema cardiovascular tendo uma menor afinidade pela
sulfonilureia do que a célula beta.
Essa diferença na afinidade pelos receptores se deve ao fato de que genes distintos codificam a
subunidade SUR e Kir dos receptores presentes no coração e nas células beta. No sistema
cardiovascular estão presentes as subunidades Kir6,2 ou Kir6,1, sendo no miocárdio o
Kir6,2/SUR2A e na musculatura lisa vascular o Kir6,1/SUR2B. Na célula beta está o Kir6,2 e
SUR1A. A glibenclamida, a glimepirida e a repaglinida bloqueiam com alta afinidade e se desligam
menos facilmente das subunidades Kir6,2/SUR1 e Kir6,1/SUR2A, porém apenas a glibenclamida
demonstrou maior afinidade aos receptores cardiovasculares capazes de comprometer essa resposta
adaptativa do pré-condicionamento isquêmico. Acredita-se que a inibição do Kir6,2/SUR1 ocorra
com alta afinidade por gliclazida, tolbutamida e meglitinida, porém elas têm baixa afinidade para
bloquear o Kir6,2/SUR2, o que as tornam mais beta seletivas.
Um estudo realizado para se avaliar a interferência das sulfonilureias no pré-condicionamento
isquêmico cardíaco mostrou que a glibenclamida pode bloquear essa resposta, porém são
necessários melhores estudos para confirmar esse achado. Estudos publicados recentemente afirmam
que as sulfonilureias mais novas são melhores do que as mais antigas em inalterar o pré-
condicionamento