Trombofilias: diagnóstico e tipos

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Trombofilias
1) Manual de hematologia – Terezinha
O termo trombofilia é utilizado para qualquer condição, adquirida ou congênita, que se associa à maior propensão para tromboembolismo venoso. O diagnóstico é feito em pacientes que apresentam uma ou mais características clínicas descritas a seguir: 
Indivíduos com menos de 45 anos com episódio de tromboembolismo venoso;
Episódios recorrentes de tromboembolismo venoso;
História familiar de tromboembolismo venoso;
Trombose em local pouco comum;
Perda fetal recorrente;
Pré-eclampsia e síndrome de HELLP;
Necrose de pele induzida pelo uso de drogas com ação anti-vitamina K;
Púrpura neonatal fulminante;
Resistência à terapia com heparina.
*As mais importantes são as quatro primeiras características.
Trombofilias hereditárias
É a tendência genética para tromboembolismo venoso. Existem vários fatores genéticos potenciais para ocasionar o tromboembolismo, mas aqueles que agem gerando de forma independente estão relacionados com a produção reduzida ou anormal dos inibidores fisiológicos da coagulação (antitrombina, proteína C e proteína S), as presenças das mutações do fator V (fator V Leiden) e da protrombina e aumento das concentrações plasmáticas da homocisteína.
Deficiência da Antitrombina
A antitrombina é uma glicoproteína sintetizada pelo fígado com concentração plasmática de 125ug/ml e meia-vida de 65 horas. É responsável por inativar os fatores nove, dez, onze e doze ativado. A inativação destas serina-proteases decorre da formação de um sítio ativo de protease e o centro reativo da AT. Esse processo inibitório é acelerado pela heparina e pelos proteoglicanos presentes na superfície da célula endotelial.
 
Há dois tipos de deficiência de antitrombina: o tipo I, caracterizado pela redução de AT funcionante, e tipo II, caracterizado pela qualidade anormal. Esta tipo II é subclassificada de acordo com o local do defeito: a) sítio reativo (anormalidade no local de ligação da trombina); b) sítio de ligação da heparina (HBS) e c) efeito pleomórfico (anormalidades tanto no sítio de reação como no local de ligação da trombina). A distinção é clinicamente importante, pois o tipo II variante HBS há menor risco de trombose, que aumenta somente quando há associação com outro efeito trombofílico.
Os níveis plasmáticos de AT estão reduzidos em mulheres na pré-menopausa e naquelas em uso de ACO se comparadas às mulheres pós-menopausa e homens. Além disso, ela estará reduzida em indivíduos que fazem o uso da heparina e durante eventos trombóticos.
Deficiência de proteína C
É uma glicoproteína de síntese hepática dependente da vitamina K, com meia-vida de 6 a 8 horas e concentração plasmática de 3 a 5 ug/ml. A proteína C é ativada lentamente pela trombina em proteína C ativada, entretanto a trombina forma um complexo com um receptor endotelial, a trombomodulina, que ativa 20.000 vezes mais rápido esta proteína.
A proteína C ativada promove a degradação dos fatores Va e VIIIa, além de reduzir a atividade da protrombinase (fator X) das plaquetas, ao degradar o fator Va ligado na membrana plaquetária. 
As deficiências de PC podem ser classificadas em tipo I, quando há redução paralela das atividades funcional e imunorreativa da PC, e tipo II, quando ocorre maior redução da atividade funcional em relação à antigênica. A PC mais frequente é a do tipo I.
As concentrações plasmáticas de PC parecem estar relacionadas com o sexo e a idade e seus níveis estão reduzidos nas hepatopatias, CIVD e durante o uso de cumarínicos (antagonistas da vitamina K).
Deficiência de proteína S
É uma glicoproteína dependente de vitamina K produzida no fígado, células endoteliais, megacariócitos e células de Leydig. Sua concentração plasmática é de 20 a 25 ug/ml e apresenta meia-vida de 42 horas. A proteína S atua aumentando a afinidade da proteína C ativada por fosfolípides carregados negativamente, formando um complexo PS-PCa ligado à membrana, de modo que os fatores Va e VIIIa tornam-se mais acessíveis à clivagem mediada pela proteína C.
Existem três formas de deficiências de proteína S: a) tipo I, corresponde a um defeito quantitativo, com diminuição das concentrações de proteína S total e livre (menor que 50%) e redução proporcional da função da proteína S; b) tipo II (ou tipo IIB de Comp), apresenta concentrações normais de fração livre e total de proteína S, mas com redução funcional da PS livre; c) tipo III (ou IIa de Comp), quando há valores normais de PS total e redução antigênica e funcional da PS livre.
Há também uma forma adquirida do tipo II que ocorre quando há níveis elevados da proteína ligadora da fração C4b do complemento ou quando da presença de anticorpos inibidores e depuradores da proteína S livre.
Os níveis plasmáticos da PS no homem são discretamente superiores do que na mulher. Durante a gravidez, em uso de anticoncepcionais orais ou sob terapia de reposição hormonal há uma redução progressiva dos valores de PS. De forma adquirida, há também a redução dos níveis na CIVD, doença hepática, presença de anticorpos antifosfolípides e uso de drogas cumarínicas.
Resistência à proteína C e Fator V de Leiden
O ator Va é inativa pela proteína C em vários locais incluindo Arg 506 e Arg 306. A presença de uma mutação pontual que substitui a Arg 506 por glicina (FV Leiden), faz com que a PC seja incapaz de inativar o fator V aumento a probabilidade de ocorrer um episódio vaso-oclusivos venosos. Há também outras duas substituições da Arg 506, mas são mais raras. A resistência à PC também pode ser adquirida ou induzida, em situações de gravidez, uso de estrógenos, terapia de reposição hormonal, gestação, níveis elevados de fator VIII, presença de anticorpos fosfolípides e com o aumento da idade.
O risco de desenvolvimento de um episódio vaso-oclusivo em associação com fator V Leiden aumenta com a presença de outras condições pró-trombóticas, como gestações, uso de ACO, hiper-homocisteinemia e deficiência dos inibidores fisiológicos da coagulação. O risco também aumenta com a idade.
Mutação G20210A do gene da Protrombina
A mutação na região 3' - não traduzda do gene da protrombina resulta em concentrações elevadas de protrombina (acima de 25%). A presença dessa mutação aumenta o risco de desenvolver tromboses venosas, além de potencializá-lo quando da associação com outro marcador da trombofilia hereditária.
Hiper-homocisteinemia
A homocisteína é um aminoácido sulfatado derivado do metabolismo da metionina. O seu metabolismo envolve duas vias de remetilação, onde a homocisteína é reconvertida em metionina, e uma via de transulfuração, quando a homocisteína é convertida em cistationina. No plasma, a homocisteína é convertida em dissulfetos de homocisteína-homocisteína (homocistina) e homocisteína- cisteína (dissulfeto misto). A hemocisteína e os dois dissulfetos circulam nas formas livres e ligadas à proteína e são denominadas em conjunto como homocisteína total, que apresenta concentração plasmática de 5 a 16 umol/L.
A hiper-homocisteína pode ser classificada em grave (maior que 100umol/L), moderada (25 a 100 umol/L) e leve (16 a 24 umol/L). A causa mais comum da forma grave envolve a via da transulfuração, decorrendo da deficiência genética homozigótica da enzima cistationina-beta-sintetase e da presença homozigótica da metilenotetraidrofolato redutase termolábil.
As causas mais comum desta patologia nos casos adquiridos são: deficiência de cobalamina, folato ou piridoxina, insuficiência renal e uso de drogas como anticonvulsivantes, metotrexato e óxido nítrico.
Trombofilias adquiridas
Em 1853, Virchow estebeleceu uma tríade com os principais determinantes da trombose:
Anormalidades do endotélio;
Distúrbios do fluxo sanguíneo;
Alterações do sangue.
Contudo, as situações mais frequentes associadas à trombose nas condições adquiridas são a presença de anticorpos antifosfolípides e doenças neoplásicas.
Anticorpos antifosfolípides/Síndrome antifosfolípide
O anticoagulante lúpico e o anticorpo cardiolipina são autoanticorposcom alta sensibilidade e especificidade para fosfolípides e proteínas que se ligam a esses fosfolípides. A síndrome antifosfolípide pode ser definida como uma doença autoimune não-inflamatória definida pela presença de anticorpos antifosfolípides no plasma de pacientes, trombose venosa e/ou arteriais e/ou complicações gestaconais recorrentes.
Ela pode ser classificada em primária ou secundária, de acordo com a presença ou ausência de uma condição associada. Apesar disso, não apresentam diferenças na apresentação clínica.
Apesar de não se saber o verdadeiro papel do anticorpo antifosfolípide, sabe-se que possui um papel trombogênico. A este fato também acrescenta-se a presença de indivíduos com exames laboratoriais positivos para anticorpos antifosfolípide. Esses anticorpos poderia representar um epifenômeno, no qual um processo patogênico primário ocasionaria a exposição dos fosfolípides aniônicos que provocaria uma reatividade auto-imune com a produçã de anticorpos.
Há sinais evidentes que demonstram que a ativação persistente da coagulação nesta síndrome, sendo os seguintes posssíveis mecanismos patogênicos:
a) ação sobre as plaquetas e o metabolismo dos eicosanoides, em direção a moléculas pró-trombóticas;
b) efeito sobre as células endoteliais vasculares, resutando em lesão celular, expressão de maior quantidade de moléculas de adesão para leucócitos e maior expressão do fator tecidual;
c) indução de atividade de fator tecidual pelos leucócitos;
d) interferência com componentes do sistema da proteína C, inibindo a tivação da proteína C e consequente a proteólise dos fatores Va e VIIIa;
e) inibindo a antitrombina, ao reagir com a heparina e substâcias heparinoides;
f) apresentação de reação cruzada com LDL oxidada aumentando o risco de aterosclerose;
g) bloqueio do sistema fibrinolítico;
h) ruptura da barreira protetora da anexina V.
Em 1990, descobriram que os anticorpos antifosfolípides somente reconheciam os fosfolípides na presença de cofatores, principalmente, pela beta-2- glicoproteína 1 ou apolipoproteína H. Em alguns pacientes esses anticorpos apresentam reação cruzada com a heparina. Aparentemente, beta-2-GPI é um dos maiores epítopos que ao se ligar aos fosfolípides forma um sítio antigênico.
Admite-se que anticorpos fosfolípides em pacientes com a síndrome são cofatores-dependetes. Já naqueles que com anticorops que surgem no curso de uma resposta imune durante um processo infeccioso sejam cofator-independente (reconhecem diretamente o fosfolípide).
Doenças neoplásicas
As alterações da hemostasia em pacientes com doenças neoplásicas decorrem geralmente a uma causa multifatorial. Mutos pacientes com CA apresentam CIVD de baixo grau, que se exterioriza somente através de alterações laboratoriais. Essas alterações modificam o equilíbrio entre coagulação e fibrinólise podendo tornar os indivíduos suscetíveis a eventos secundários. Assim, ele se torna predisposto à coagulação vascular localizada (trombose ou tromboembolismo) ou à CIVD clásssica, com hemorragias e/ou tromboses.
São vários mecanismos que podem alterar a hemostasia:
a) invasão medular pelas células tuorais, resultando em plaquetopenia;
b) produção e secreção, pelas células neoplásicas, de substâncias tromboplásticas ou fibrinolíticas;
c) produção de plaquetas com alterações funcionais;
d) linfócitos anormais e plasmócitos;
e) ativação direta do fator X;
f) presença de receptor de membrana celular para o fator V;
g) o uso de certos agentes quimioterápicos e alguns antibióticos beta-lactâmicos podem resultar em tromboses ou hemorragias;
h) tratamento quimioterápico ou radioterápico podem causar plaquetopenia.
Quadro clínico
Os indivíduos que apresentam anormalidades isoladas de uma das proteínas envolvidas no mecanismo de coagulação, em heterozigose, apresentam um quadro semelhante caracerizado por maior risco de episódios de tromboembolismo venoso. Não há nenhuma evidência que mostre maior propensão para trombose arterial na deficiência de PC, PS, AT e fator de V Leiden, mas pode-se associar com a presença de mutação G20210A do gene da protrombina.
A manifestação mais comum é a trombose venosa profunda dos MMII, associada ou não à embolia pulmonar (90% dos eventos trombóticos). Já trombose em locais atípicos, como veia mesentéria ou cerebral, correspondem a 5%.
As tromboflebites são menos comuns na deficiência de AT. Aproximadamente 50% dos eventos ocorrem em associação a um fator de risco circunstancial, como cirurgia, gestação e imobilização.
O risco associado ao ACO está mais presente na deficiência de AT, FV de Leiden e fator e mutação do gene da protrombina.
Nas anormaidades hereditárias do metabolismo da homocisteína podem ocorrer tanto eventos trombóticos arteriais como venosos.
Diagnóstico
Importantes critérios que indicam uma causa hereditária: idade menor que 45 anos, episódios trombóticos recorrentes e trombose em locais pouco comuns.
Investigação laboratorial: hemograma completo para a exclusão de doença mieloproliferativa, exames para a trombofilia incluindo determinação de AT, PC, PS, homociteína, fator V de Leiden, mutação do gene da protrombina e anticorpos antifosfolípides. A avaliação deve ser feita após 1 a 3 meses após o início da anticoagulação, pois durante os eventos agudos estes exames podem ser afetados.
 
 
 
Tratamento
1)Trombolfilias hereditárias
 
Nas trombofilias hreditárias não há diferença no tratamento de trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Na maioria dos casos, é utiliza a heparina não fracionada ou a de baixo peso molecular, seguida pela anticoagulação oral por 6 meses, mantendo níveis de NRI entre 2 e 3. Nos casos em que há trombose durante a terapia deve-se manter níveis maiores entre 3 e 4.
Os pacientes que apresentam 2 ou mais episódios de forma espontânea devem ser considerados à terapia anticoagulante profilática com tempo indeterminado. Já nos casos que há ocorrência do evento trombótico depois da finalização da terapia, é necessário manter a terapia regulando o INR entre 2 e 3 com o anticoagulante oral após o uso da heparina.
Nos pacients que tiveram eventos trombóticos durante episódios desencadeantes, como cirurgias, gestação, mas não mais presentes, não necessitam do uso profilático por tempo indeterminado. Somente usaram a terapia durante situações e maior risco trombótico.
2) Trombofilia e Síndrome Antifosfolípide
 O tratamento dependerá da manifestação predominante. Para os assintomáticos, não consenso sobre a utilização de tratameno profilático. Sempre que possível ese indivíduos devem evitar fatores de risco, como fumo, obesidade, HAS, hipercolesterolemia e ACO. A profilaxia peroperátória também é indicada nestes casos.
Naqueles que apresentam episódios bem documentados de tromboembolismo podem ser divididos em:
a) com fator desencadeante claro - se sem alterações laboratoriais, AAS.
b) associado a outra condição trombótica - persença de defeitos hereditários associados ou trombose recorrente, o tratamento mais adequado é a de anticoagulação prolongada mantendo INR entre 3 e 4.
c) sem fatores associados - anticoagulação por tempo prolongado. Alguns preconizam manter entre 2 e 3, já outros, acima de 3.