12  Doença Reumática
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FERREIRA - ATHENEU
FER-12 - 2ª Prova 01/09/99
ABREU’S SYSTEM
e-mail: abreussystem@uol.com.br
DESCRIÇÃO DA DOENÇA
A doença reumática (DR) é moléstia inflamatória,
resultante de resposta auto-imune contra antígenos do
estreptococo beta-hemolítico do grupo A de Lancefield,
em indivíduos geneticamente hipersensíveis. Ocorre,
em média, uma a três semanas após infecção das vias
aéreas superiores, em geral da orofaringe. É freqüente-
mente classificada como doença do tecido conjuntivo
por expressar lesões, de caráter sistêmico, de células,
fibras colágenas e substância fundamental, principal-
mente das valvas cardíacas. Pode atingir articulações,
sistema nervoso central, tecido subcutâneo, vasos, e,
menos freqüentemente, outros órgãos1.
Clinicamente pode apresentar-se sob as formas
aguda ou crônica. A forma aguda pode ser fatal, devido
à grave endomiocardite, ou evoluir com graves disfun-
ções de valvas e/ou miocárdio. Na maioria dos casos o
processo inflamatório valvar agudo evolui para a forma
crônica, com presença de fibrose e/ou fibrocalcifica-
ção. A valvopatia reumática crônica, a mais importante
seqüela da doença, pode exibir caráter estacionário ou
progressivo. Nos outros órgãos o processo em geral
evolui para a cura sem seqüelas, exceção à artropatia de
Jaccoud, pouco freqüente2.
Em qualquer fase a DR crônica (DRC) pode ser en-
trecortada por surtos agudos, às vezes sub clínicos, de-
nominados recorrências. Estes podem agravar lesões
valvares preexistentes transformando disfunções leves
em graves, com necessidade de terapêuticas mais
agressivas, tais como cirurgia para implante de próte-
ses ou plastias valvares. Atualmente a valvoplastia por
cateter-balão é muito utilizada nos laboratórios de he-
modinâmica intervencionista para correção de lesões
estenóticas valvares crônicas, como, por exemplo, a es-
tenose mitral.
ASPECTOS HISTÓRICOS
O termo reumatismo articular agudo foi utilizado
pelo francês Guillaume de Baillou (1538-1616), consi-
derado o pai do “reumatismo”, para diferenciar a doen-
ça reumática aguda (DRA) das outras causas de “reu-
matismo”. Thomas Sydenham (1624-1689), na Ingla-
terra, a diferenciou da gota e descreveu a coréia aguda.
Nenhum destes reconheceu que a doença reumática
afetava o coração. Giovanni Morgagni (1682-1771) foi
o primeiro a descrever as lesões cardíacas valvares, ob-
servadas a partir de autópsias3.
EPIDEMIOLOGIA
A DR raramente surge antes dos quatro anos de
idade. É mais freqüente em crianças e adolescentes de
cinco a 15 anos, declinando progressivamente a partir
dessa faixa etária1. É a causa mais comum de doença
cardíaca em crianças e adultos jovens de países em de-
senvolvimento4. Sua distribuição é universal, pode
atingir todas as raças e a sua prevalência é maior em paí-
ses em desenvolvimento, atingindo, principalmente,
populações de baixo nível socioeconômico que vivem
em áreas densamente povoadas e precárias condições
de higiene. Sua incidência aumenta no inverno, em vir-
tude do confinamento3,5.
Em países em desenvolvimento houve importante
declínio de sua incidência, iniciado antes da era da peni-
cilina, por conta da melhoria de condições socioeconô-
micas e culturais6. Nos EUA, na década de 1980, em al-
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12 Doença Reumática
Luiz César Nazário Scala
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guns estados, observou-se aumento da incidência da DR
em populações de classe média, chamando a atenção
para o fato de não serem suficientes as medidas profiláti-
cas e um melhor padrão de vida7. Apesar da inexistência
de estudos epidemiológicos de âmbito nacional, no Bra-
sil são diagnosticados apenas 4,8% dos casos agudos8.
Uma vez que a DR continua sendo muito comum, deve
ser considerada, pelos médicos e autoridades da área da
saúde, um importante problema de Saúde Pública nos
países em desenvolvimento, como o Brasil.
ETIOLOGIA
O estreptococo, um dos agentes mais estudados
pela microbiologia, é constituído por uma cápsula celu-
lar composta de hialuronato e mucopolissacáridos (áci-
do glucorônico e N-acetil-glucosamina), com função
antifagocitária para os leucócitos humanos. A parede
celular compõe-se de três camadas: a externa (protéi-
ca), a média (hidrocarbonada) e a interna (mucopeptí-
dica). A interna, composta pelas proteínas M, T, R, é
responsável por uma especificidade que possibilita a
identificação de cerca de 80 diferentes tipos de estrep-
tococos do grupo A. A camada média é gru-
po-específica, permitindo a identificação dos estrepto-
cocos dos grupos A a O. A camada interna, responsável
pela rigidez da célula bacteriana, é o local de ação da
penicilina, permitindo sua destruição. Apresentam fím-
brias, projeções pilosas (espécie de flagelos), sem mo-
bilidade, compostas por ácido lipotecóico e proteína M,
dotadas de enorme antigenicidade e adesividade (às cé-
lulas epiteliais da faringe humana)9.
Os produtos liberados pelo estreptococo induzem à
formação de anticorpos circulantes cuja detecção, útil
para o diagnóstico da DR, marcam infecção prévia pelo
agente. Desses antígenos extracelulares, cerca de 20,
destacam-se: estreptolisina-O, estreptolisina-S, estrep-
toquinase, hialuronidase, desoxirribonucleases A, B, C
e D, difosfopiridinonucleotidase, proteinases, toxina
eritrogênica, estreptocina A e algumas substâncias cha-
madas exotoxinas pirogênicas10.
Existem evidências clínicas, epidemiológicas, imu-
nológicas e profiláticas que estabelecem a relação causal
entre estreptococo beta-hemolítico do grupo A e DR1.
Sob o ponto de vista clínico observou-se que as estrepto-
coccias faríngeas sempre precedem o desenvolvimento
da DR nos primeiros surtos ou recidivas11 . Contudo, ou-
tros fatos não explicam de forma completa aquela rela-
ção causal, pois cerca de 50% dos portadores de DR não
apresentam história prévia de infecção faríngea; e as cul-
turas de secreção faríngea são, freqüentemente, estéreis
e hemoculturas negativas12. A evidência epidemiológica
mais expressiva é o registro do aumento da incidência da
DR (de 0,3% para 3%), em acampamentos militares
onde ocorreram epidemias de faringite estreptocócica13.
As evidências imunológicas são: títulos de antiestrepto-
lisina-O elevados no sangue periférico; imunecomple-
xos circulantes contendo peptídeos de estreptolisina-O
(pacientes com DRA), presença de anticorpos anties-
treptocócicos, circulantes, auto-reativos e de reação cru-
zada com antígenos de músculo cardíaco8. Evidências
profiláticas: o tratamento de infecções estreptocócicas
faríngeas com penicilina benzatina evita o desencadea-
mento de surto de DRA (profilaxia primária). A utiliza-
ção contínua impede a ocorrência de novos surtos (profi-
laxia secundária).
PATOGENIA
As condições necessárias para que ocorra a DR
são: 1) presença de estreptococos; 2) localização em
orofaringe; 3) tempo suficiente para causar infecção
(não só colonização); e 4) elevação significativa de tí-
tulos de antienzimas estreptocócicos no soro. A maio-
ria dos investigadores admite que a DR seja o resultado
de uma resposta imune anormal, humoral, celular, ou
mista, que ocorre em indivíduos geneticamente susce-
tíveis. O mecanismo patogênico não está completa-
mente esclarecido1,8. A resposta humoral é caracteriza-
da por: depósito de imuneglobulinas15; títulos elevados
de antienzimas16 anticorpos auto-reativos14,15, imune-
complexos circulantes17, deposição de imuneglobuli-
nas e componente C3 do sistema complemento no mio-
cárdio. Existe resposta imune celular aumentada a cer-
tos antígenos estreptocócicos e expressivo infiltrado de
células mononucleares em articulações, coração e va-
sos5,14,17.
O papel patogênico dos anticorpos auto-reativos
não está ainda estabelecido, existindo forte tendência
em considerá-los mais como resultado do processo pa-
tológico, do que como causa1.
Muitos trabalhos demonstram que no soro de paci-
entes existem anticorpos que reagem cruzadamente
com antígenos de tecidos humanos e de mamíferos em
geral, tais como músculo cardíaco e esquelético, tecido
valvar, rim, pele e tecidos neuronais14. Seqüências de
aminoácidos comuns (ou muito semelhantes), compar-
tilhadas por estreptococos e auto-antígenos humanos,
explicariam as reações cruzadas observadas entre antí-
genos estreptocócicos e auto-antígenos. Este fenômeno
foi denominado mimetismo antigênico18.
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Linfócitos T. Estudo do perfil fenotípico dos lin-
fócitos T em valvas cardíacas, apêndices atriais e mio-
cárdio, tanto na DRA como DRC, revelaram excesso de
linfócitos T-CD4 positivos (linfócitos T auxiliado-
res)19. Foram observadas células longas, semelhantes a
macrófagos, intimamente ligadas a fibras colágenas e
fibroblastos em proliferação, com elevada expressão
de antígenos HLA-DR20,21. Entre os mecanismos de le-
são tecidual, mediados por células destacam-se a cito-
toxicidade mediada por linfócitos T, e lesões dependen-
tes de liberação de substâncias produzidas por macró-
fagos, tais como fator de necrose tumoral, colagenases
ou fatores de proliferação de fibroblastos22. A excessi-
va proliferação de fibroblastos, com produção de colá-
geno, pode estar relacionada à fibrose e degeneração
valvares21. Reatividade aumentada a antigenos estrep-
tocócicos23 e atividade citotóxica, causada por linfóci-
tos T (em indivíduos normais estimulados in vitro por
antígenos estreptocócicos), em tecido cardíaco, foram
evidenciadas em pacientes com DR24. Uma vez que
anormalidades nas proporções de linfócitos T e suas
subpopulações (TCD4 e TCD8), no sangue periférico
podem refletir distúrbios de imunorregulação, muitos
trabalhos foram realizados com este objetivo, porém a
relação entre os achados e a patogenia da DR ainda é
controversa8.
FATORES GENÉTICOS DE SUSCETIBILIDADE
A DR tem caráter de agregação familiar. Parentes
consangüíneos de pacientes com DR têm mais probabi-
lidade de contraí-la do que a população em geral. Há
mais de 110 anos Cheadle observou que a doença apre-
sentava-se freqüentemente em mais de um membro da
família25. Muitos estudos confirmaram, posteriormen-
te, a agregação familiar nesta patologia. A análise dos
resultados de 12 trabalhos sobre ocorrência de DR em
gêmeos, totalizando 236 pares, em que pelo menos um
dos mesmos era afetado, demonstrou que a concordân-
cia da doença era maior em gêmeos monozigóticos do
que em dizigóticos26. Por outro lado, a relativa baixa
concordância em gêmeos monozigóticos deve refletir a
provável existência de outro fator, talvez ambiente.
Para alguns autores a herança é autossômica recessi
-
va27, autossômica dominante28, ou não obedece a pa-
drões mendelianos estritos29.
SISTEMA ERITROCITÁRIO ABO
Em relação aos antígenos eritrocitários ABO, pre-
sentes em secreções orgânicas (saliva, suco gástrico e
esperma), alguns autores relataram a associação entre
DR e o caráter não secretor daqueles antígenos30 Asa
-
liva de indivíduos suscetíveis seriam não secretora de
IgA, o que facilitaria a aderência do estreptococos à
membrana celular do hospedeiro31. Observou-se me-
nor incidência do grupo sangüíneo O em crianças com
DR32. Estudos posteriores não confirmaram a impor-
tância dos grupos sangüíneos ABO como marcadores
genéticos de suscetibilidade à DR33.
MARCADORES GENÉTICOS
O reconhecimento, nas populações de risco, de um
marcador que permita a identificação de indivíduos ge-
neticamente suscetíveis à DR é importante, pois permi-
te: 1) indicar quais indivíduos deveriam ser seguidos
mais cuidadosamente em relação a infecções estrepto-
cócicas, inclusive com a utilização precoce de antibió-
ticos; 2) selecionar candidatos preferenciais à imuniza-
ção com uma futura vacina estreptocócica; 3) auxiliar
no diagnóstico de DR em indivíduos previamente in-
fectados que apresentem manifestações sutis ou não es-
pecíficas da DR5.
Marcador “883” e Similares
Patarroyo, em 1979, descreveu um aloantígeno de
superfície, encontrado em linfócitos B, que estava pre-
sente em 70% dos pacientes com DR. O aloantígeno foi
definido por um soro policlonal, de número “883”, daí
seu nome34. Este marcador foi encontrado em 70% de
pacientes com DR, tanto de Nova York como de Bogo-
tá e, contrariamente, ocorria em somente 17% dos con-
troles não reumáticos de ambas populações. Em 1985,
o mesmo grupo de pesquisadores produziu outro anti-
corpo monoclonal, denominado D8/D17, que reconhe-
ceu linfócitos B de 100% de pacientes caucasóides
americanos com DR e de 14% dos controles35. Este
mesmo anticorpo revelou expressiva positividade em
reumáticos da Índia (63% DR x 12% controles36,eno
Brasil (38,5% DR x 7,5%)37. Estudos de segregação fa-
miliar do marcador D8/D17 mostraram padrão compa-
tível com herança recessiva autossômica. Não existe,
na literatura, correlação entre os monoclonais D8/D17
e “883”. Estes achados são importantes marcos na pes-
quisa de marcadores genéticos na DR.
Marcadores do Complexo HLA
Como o sistema HLA é o sistema mais polimórfico
estudado no homem é natural que os pesquisadores ten-
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