FARMACOLOGIA DA DOR e OPIÓIDES

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Farmacologia da Dor:
Dor: resposta direta a um evento desfavorável, associado ao dano tecidual, mas a dor severa pode surgir de modo independente de qualquer causa predisponente óbvia. 
Neurônios aferentes nociceptivos: a dor está associada com a atividade elétrica nas fibras aferentes primárias dos nervos periféricos, que são ativados por estímulos de vários tipos. Eles são distinguidos de outros tipos de receptores por apresentarem limiar mais alto, pois só são ativados de modo normal por estímulos de intensidade nóxica (suficiente pra causar lesão tecidual). Normalmente as fibras da dor são fibras C não-mielinizadas e fibras mielinizadas finas (Aδ). Os corpos celulares das fibras aferentes nociceptivas espinhais, situam-se em gânglios da raiz dorsal; as fibras penetram a medula espinhal por meio das raízes dorsais terminando na substância cinzenta do corno dorsal. As células nas lâminas I e V dão origem às principais vias de projeção a partir do corno dorsal ao tálamo.
Modulação na via nociceptiva: A dor aguda é geralmente bem explicada em termos de nocicepção - um estímulo nóxico excessivo, dando origem a uma sensação intensa e desagradável. Por outro lado, a maioria dos estados de dor crônica está associado com aberrações da via fisiológica normal, dando surgimento à hiperalgesia (⬆dor associada a um estímulo brando), alodínia (dor evocada por um estímulo não-nóxico) ou dor espontânea sem qualquer estímulo precipitante.
Fibras de dor visceral: C
Fibras de dor referida: A
Controles inibitórios descendentes da dor: hipotálamo, amigdala e córtex da insula.
Sinalização química da dor: canais TRP (temperatura), produção de bradicinina. Local de ação importante dos opióides.
Cininas: as mais ativas são a bradicinina e calidina, produzidas em condições de lesão tecidual por clivagem proteolítica. 
Bradicinina: é potente substância indutora da dor, agindo parcialmente pela liberação de prostaglandinas. A bradicinina atua por se combinar com os receptores específicos acoplados com a proteína G e produz seus efeitos celulares pela produção de vários mensageiros intracelulares. Os antagonistas competitivos, como o icatibanto, e mostram propriedades analgésicas e antiinflamatórias.
Prostaglandina: por si próprias não causam dor, mas aumentam fortemente o efeito produtor da dor de outros agentes como a 5-HT ou bradicinina.
Opióides:
Substâncias semelhantes à morfina.
Análogos da morfina: peptidina, totalmente sintético.
Receptores Opióides: reconhecidos por receptores específicos. (μ, k e δ). Todos acoplados a proteína G.
Agonistas e antagonistas: 
Puros: fármacos semelhantes à morfina, alto grau de afinidade para o receptor μ. Ex: codeína e metadona.
Agonistas mistos: agem como agonista e antagonista em diferentes receptores, tendem a causar disforia. Ex: nalorfina e pentazocina.
Antagonistas: Bloqueiam os efeitos dos opióides se ligando aos mesmos receptores. Ex: Naloxona e naltrexona.
Mecanismo de ação:
Celular: inibem a adenilatociclase, reduz o AMPc; Abertura de canais de K e fechamento canais de Ca. (Nível de membrana, reduz excitabilidade neuronal)
Via nociceptiva: amplamente distribuídos no cérebro, eficazes como analgésicos de ação central.
Ações Farmacológicas: 
SNC: Analgesia: dor aguda e crônica (menos úteis em dor neuropática) também reduz o componente afetivo da dor (sistema límbico)
Euforia: sensação de contentamento e bem-estar; por i.v. causa um rush repentino mediada pelos receptores μ.
Depressão do reflexo da tosse: mecanismo não muito elucidado, com frequência utilizados nos medicamentos antitussígenos.
Náusea e vômito: ocorrer em 40% dos pacientes, local de ação na área postrema
Constrição pupilar: estimulação núcleo oculomotor. (Receptores μ e K).
Efeitos sobre o TGI: aumenta o tônus e reduz a motilidade, que resulta em constipação. Pode retardar a absorção de outros fármacos. Causa constrição do esfíncter biliar. Os receptores envolvidos são μ, k e δ.
Outras ações dos opiáceos: Liberação local de histamina, podendo causar prurido e urticária no local da injeção ou efeitos sistêmicos como broncoconstrição (cuidar dos asmáticos), hipotensão e bradicardia. Podem ocorrer espasmos de bexiga e útero. Também exercem efeitos imunossupressores complexos.
Tolerância e dependência: A tolerância se desenvolve de modo rápido e é prontamente demonstrável (ou seja, com uso contínuo de mais de 3 dias já é necessário o aumento na dose para causar efeito semelhante). Já a dependência pode ser de duas maneiras: dependência física (reações fisiológicas da retirada abrupta do opiáceo) e psicológica (compulsão pelo fármaco).
Aspectos farmacocinéticos:
Antagonistas opiáceos: nalorfina, semelhante a morfina estruturalmente e naloxona que foi o primeiro antagonista opióide puro com afinidade para todos os três receptores, ela bloqueia a ação dos peptídeos opiáceos endógenos, assim como dos fármacos semelhantes a morfina. A naltrexona é semelhante a anterior, mas com a vantagem de ter uma meia vida muito maior (10h) e serve para a desintoxicação, pois neutraliza os efeitos do opiáceo.