Acúmulos Intracelulares

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Acúmulos Intracelulares
Uma das manifestações dos transtornos metabólicos nas células é o acumulo intracelular de quantidades anormais de várias substâncias.
As substâncias armazenadas enquadram-se em duas características :
Constituinte celular normal, como água, lipídeos, proteínas e carboidratos.
Substância anormal, ou seja exógena, mineral ou produtos de agentes infecciosos ou endógena como um produto da síntese ou metabolismo anormal.
Podem acumular de forma permanente ou transitória.
Podem ser inofensivas para a célula, mas as vezes são intensamente tóxicas.
São 4 tipos de anormalidade 
Uma substância endógena normal é produzida a uma taxa normal ou aumentada, mas a taxa de metabolismo é inadequada para removê-la. Exemplo, degeneração gordurosa e a reabsorção de gotículas de proteínas nos túbulos renais.
Uma substância endógena anormal, tipicamente o produto de um gene mutado, se acumula devido a defeitos no dobramento e transporte da proteína e uma inabilidade de degradar eficientemente a proteína anormal. Como exemplo temos o acúmulo de α-1-antitripsina nos hepatócitos.
Uma substância endógena normal acumula-se devido a defeitos, geralmente herdados, em enzimas que são necessárias para o metabolismo da substância. No metabolismo lipídico e de carboidratos na presença de defeitos genéticos gera depósito intracelular dessas substâncias principalmente lisossomas.
Uma substância exógena anormal é depositada e se acumula porque a célula não possui maquinário enzimático para degradar a substância e nem a habilidade de transportá-la para outros locais. Os acúmulos de partículas, como a sílica, são exemplos desta alteração.
Em muitos casos, se a sobrecarga for controlada ou interrompida, o acúmulo é reversível. No entanto, quando falamos de depósito por alterações genéticas, o acúmulo é progressivo e a sobrecarga causa lesão celular, levando, em alguns casos, à morte do tecido e do paciente.
Lipideos:
Todas as classes principais podem se acumular nas células: triglicerídeos, colesterol/ésteres de colesterol e fosfolipideos.
Os fosfolipideos são componentes das figuras de mielina encontradas em células necrótidas
Esteatose (degeneração gordurosa)
O termo esteatose e degeneração gordurosa descrevem acúmulo anormais de triglicerídeos dentro das células parenquimatosas. Com freqüência é vista no fígado, porque este órgão está envolvido no metabolismo lipídico, mas também ocorre no coração, músculo e rim.
As causas da esteatose incluem toxinas, desnutrição protéica, diabetes melito, obesidade e anoxia. Nas ações desenvolvidas, as causas mais comuns de degeneração gordurosa hepática significativa (fígado gorduroso) são o abuso de álcool e doença hepática gordurosa não alcoólica, que frequentemente está associada com diabetes e obesidade.
Os ácidos graxos livres do tecido adiposo ou do alimento ingerido normalmente são transportados para os hepatócitos, onde são estereficados a triglicerídeos, convertidos em colesterol ou fosfolipideos ou oxidados em corpos cetônicos. Alguns ácidos graxos são também sintetizados a partir do acetato. A liberação dos triglicerídeos dos hepatócitos requer associação do com a apoproteínas para formar lipoproteínas, as quais podem ser transportadas do sangue para os tecidos. O acúmulo excessivo de triglicerídeos dentro do fígado pode resultar da entrada excessiva ou de defeitos de metabolismo e exportação dos lipídeos. 
Muitos são os defeitos: Alcool que é uma hepatotoxina que altera as funções mitocondriais e microssômicas, levando ao aumento de síntese e redução da degradação dos lipídeos . O Ccl4 e a desnutrição protéica que causam degeneração gordurosa por reduzirem a síntese de proteínas, a hipoxia inibe a oxidação dos ácidos graxos e a inanição aumenta a mobilização dos acidos graxos das reservas periféricas
O significado da degeneração gordurosa depende da causa e da gravidade do acumulo. Quando leve, pode não ter efeito sobre a função. A alteração grave, mais acentuada, pode comprometer a função celular e prenunciar a morte celular.
A gordura acumulada no fígado (hepatócitos) é primeiramente visto em microscopia óptica como pequenos vacúolos no citoplasma ao redor do núcleo. A medida que o processo avança os vacúolos coalescem, criando espaços claros que deslocam o núcleo para a periferia da célula.
No coração existem dois padrões de deposito de gordura: Em hipoxia moderada a profunda , como anemia profunda, ocorre deposito intracelulares de gordura, criando faixas grosseiramente visíveis de miocárdio amarelo que se alteram com faixa mais escuras, castanho-avermelhadas, de miocárdio não afetado (aspecto tigroide) o outro padrão de degeneração gordurosa é produzido por hipoxia mais profunds ou miocardite e exibe miocitos afetados de maneira uniforme.
Fatores que levam a esteatose:
Entrada excessiva de ácidos graxos livres
Síntese aumentada de AGL
Diminuição da oxidação de AGL
Diminuição da síntese de apoproteína
Impedimento da secreção de lipoproteína
Colesterol, ésteres de colesterol
O metabolismo celular do colesterol é estreitamente regulado de modo que a maioria das células usa o colesterol para a síntese de membrana celular sem acumulo intracelular do colesterol e ésteres.
Exemplos:
Aterosclerose, (Os ateromas são placas, compostas especialmente por colesterol, macrofagos e tecido fibroso, que se formam na parede dos vasos. O volume dos ateromas aumenta progressivamente, podendo ocasionar obstrução total em algum ponto do vaso.)
Xantoma Um xantoma (do grego xanthos, ξανθος, "amarelo") é a deposição de material amarelado rico em colesterol nos tendões e nas regiões subepiteliais 
Colesterolose,acumulo focais de macrófagos cheios de colesterol na lamina própria da vesícula biliar.
Proteínas
O acumulo de proteínas geralmente aparecem como gotículas eosinofilicas arrendondadas, vacúolos ou agregados no citoplasma. A microscoppia eletrônica, podem ter aparência amorfa, fibrilar o cristalina.
Causas:
Gotículas de reabsorção nos túbulos renais proximais
Transporte intracelular e secreção defeituosa de proteínas fundamentais
Acumulo de proteínas no citoesqueleto
Agregação de proteínas normais
Degeneração Hialina (deposição de proteína e material colágeno)
O termo hialino refere-se ao a uma alteração dentro da célula ou no espaço extracelular que confere uma aparência rósea, vítrea e homogênea, em secções histológicas rotineiramente coradas com hematoxilina e eosina
Os acúmulos intracelulares da proteína são exemplos de deposito hialinos intracelulares (Gotículas de reabsorção, hialino alcoólico)
O hialino extracelular tem sido mais difícil de analisar. O tecido fibroso colágeno em cicatrizes antigas pode aparecer hialinizado e tb na hipertensão de longo tempo e diabetes melito, as paredes das artérias aparecem hialinizadas, principalmente do rim
Glicogênio
Depósitos intracelulares excessivos de glicogênio são encontrados em pacientes com anormalidades no metabolismo da glicose e glicogênio. Seja qual for o contexto clínico as massas de glicogênio aparecem como vacúolos claros dentro do citoplasma. 
O diabetes melito é o principal exemplo de distúrbio do metabolismo da glicose. Nessa doença, o glicogênio é encontrado nas células epiteliais dos túbulos renais, bem como dentro das células hepáticas, células β das ilhotas de Langerhans e células miocárdicas.
Também há acumulo de glicogênio em um grupo de distúrbios genéticos, conhecidos como doenças de depósito de glicogênio ou glicogenoses. Nestas doenças, defeitos enzimáticos na síntese e degradação do glicogênio resultam em acumulo maciço, causando lesão e morte celular.
Pigmentos
São substâncias coloridas, algumas das quais são constituentes normais das células (melanina), enquanto outros são anormais e acumulam-se nas células somente sob circunstâncias especiais. Podem ser exógenos ou endógenos.
Pigmentos exógenos
O pigmento exógeno mais comum é a poeira de carvão (carbono), um poluente do ar. Quando inalado é assimilado pelo macrófagos dentro das alveolarese, então, transportados através dos canais linfáticos para os linfonodos regionais na região traqueobrônquica. O acumulo deste pigmento ocorre nos pulmões e tb nos linfonodos. O acumulo deste pigmento escurece os pulmões (antracose). Podem induzir a uma reação inflamatória reação fibroblástica ou até mesmo enfisema e causar doença pulmonar grave como pneumoconiose do trabalhador de carvão. A tatuagem é outra forma de pigmentação exógena. Localizada na pele os pigmentos inoculados são fagocitados pelos macrófagos da derme, nos quais residem para o resto da vida.
Pigmentos Endógenos
A lipofuscina é um pigmento insolúvel também chamado de lipocromo ou pigmento do desgaste. Ela não é nociva à célula ou outras funções. Sua importância reside no fato de ser o sinal de alarme de lesão por radicais livres e peroxidação lipídica. O termo é derivado do latim e significa lipídico castanho. Em seções teciduais, aparece como um pigmento citoplasmático, frequentemente perinuclear, finamente granular e castanho-amarelado. É observada em células sofrendo alterações regressivas lentas e particularmente proeminente no fígado e coração de pacientes que estão envelhecendo ou naqueles com desnutrição grave e caquexia de câncer.
Melanina termo derivado do grego (melas, preto), é um pigmento endógeno preto-acastanhado, não derivado da hemoglobina. Formado quando a enzima tirosinase catalisa a oxidação da tirosina em diidroxifenilalanina nos melanócitos. Para as finalidades práticas a melanina é o único pigmento preto-acastanhado endógeno. O único pigmento negro é o pigmento homogentísico que ocorre em pacientes com alcaptonúria, um doença metabólica rara. O pigmento é depositado na pele, tecido conjuntivo e cartilagem e a pigmentação é conhecido como ocronose.
A hemossiderina é um pigmentação granular ou cristalino, amarelo a castanho-dourado, derivado da hemoglobina, sendo a principal forma de armazenamento de ferro. O ferro normalmente é transportado por proteínas transportadoras específicas, as transferrinas. Nas células, é armazenado em associação com uma proteína, a apoferritina, para formar micelas de ferritina. A ferritina é um componente da maioria dos tipos celulares. Quando há um excesso local ou sistêmico de ferro, a ferritina forma grânulos de hemossiderina, que são facilmente vistos à microscopia óptica. O pigmento de hemossiderina representa agregados de micelas de ferritina. Em condições normais podem ser visualizadas em fagócitos mononucleares da medula óssea, baço, fígado, que são ativamente dedicados à degradação dos eritrócitos.
Os excessos locais resultam de hemorragias nos tecidos. No local da lesão, os eritrócitos extravasados são fagocitados durante vários dias pelos macrófagos, que degradam a hemoglobina e recuperam o ferro. Após a remoção do ferro, a fração heme é convertida primeiro em biliverdina (“bile verde”) e, então, à bilurrubina (“bile vermelha). Em paralelo, o ferro liberado da heme é incorporado a ferritina e, finalmente, na hemossiderina. Essas conversões respondem pelo jogo dramático de cores visas durante a recuperação de uma equimose, azul-avermelhado para azul-esverdeado e para amarelo-dourada.
Quando há sobrecarga sistêmica de ferro, a hemossiderina pode ser depositada em muitos órgãos e tecidos, uma condição denominada hemossiderose. As principais causas de hemossiderose são: 
Absorção aumentada de ferro alimentar
Anemias hemolíticas, nas quais quantidades anormais de ferro são liberadas pelos eritrócitos
Transfusões repetidas porque os eritrócitos transfundidos constituem carga exógena de ferro
Pode ser visualizado pelo reação histoquímica pelo azul da Prússia, mas também pela coloração da hematoxilina e eosina.
Calcificação Patológica
A calcificação patológica é a deposição de tecidual anormal de sais de cálcio, juntamente com quantidades menores de ferro, magnésio e outros minerais. Há duas formas de calcificação patológica. Quando o depósito é localmente em tecidos que estão morrendo, é conhecido como calcificação distrófica; ocorre a despeito de níveis séricos normais de cálcio e na ausência de perturbações no metabolismo do cálcio. Em contraste, o depósito de sais de cálcio em tecidos normais é conhecido como calcificação metastática, e quase sempre resulta de hipercalcemia secundária a algum distúrbio do metabolismo do cálcio.
Calcificação distrófica
Encontrada em áreas de necrose, sejam do tipo coagulativa, caseosa ou liquafativa, e em focos de necrose enzimática da gordura. A calcificação quase sempre está presente nos ateromas da aterosclerose avançada. Também se desenvolve comumente nas valvas cardíacas envelhecidas ou danificadas, prejudicando ainda mais a sua função. 
Qualquer que seja o local de depósito, os sais de cálcio aparecem macroscopicamente como grânulos ou grumos finos brancos, muitas vezes palpáveis como depósitos arenosos. Às vezes, um linfonodo tuberculoso é praticamente convertido em pedra.
Patogenia: Na patogenia da calcificação distrófica, a via comum final é a formação de mineral fosfato de cálcio cristalino na forma de uma apatita semelhante à hidroxiapatita do osso. Acredita-se que nas células o cálcio esteja concentrado em vesículas ligadas à membrana pelo seguinte processo: 
o íon cálcio liga-se ao fosfolipídio presentes na membrana da vesícula;
fosfatases associadas à membrana geram grupos de fosfato, que se ligam ao cálcio
o ciclo de ligação de cálcio e fosfato é repetido, elevando as concentrações locais e produzindo um depósito perto da membrana
ocorre uma alteração estrutural no arranjo dos grupos de cálcio e fosfato, gerando um micro cristal, que pode, então, propagar-se e levar a mais deposição de cálcio.
Embora a calcificação distrófica possa ser simplesmente um sinal de alerta de lesão celular prévia, com freqüência causa uma disfunção do órgão, como é o caso da doença valvular calcificada e aterosclerose.
Calcificação metastática
Esta pode acontecer em tecidos normais sempre que ocorra a hipercalcemia. A hipercalcemia sempre acentua a calcificação distrófica. Há 4 causas principais de hipercalcemia:
aumento da secreção de paratormônio (PTH) com subseqüente reabsorção óssea, como hiperparatireoidismo devido a tumores das paratireóides, e secreção ectópica de proteína relacionada a PTH por tumores malignos
destruição de tecido ósseo, decorrente de tumores primários da medula óssea (ex, leucemia, mieloma múltiplo) ou metástase esquelética difusas (câncer de mama), turnover ósseo acelerado ou imobilização
distúrbios relacionados a vitamina D, incluindo intoxicação por vitamina D, sarcoidose e hipercalcemia idiopática da lactância 
insuficiência renal, que causa retenção de fosfato, levando a hiperparatireoidismo secudário.
Causas menos comuns incluem intoxicação por alumínio, pacientes sob diálise renal crônica, e na síndrome do leite-álcali, que resulta da ingestão excessiva de cálcio e antiácidos absorvíveis como o leite ou carbonato de cálcio.
A calcificação metastática pode ocorrer amplamente no corpo, mas afeta principalmente os tecidos intersticiais da mucosa gástrica, rins, pulmões, artérias sistêmicas e veias pulmonares. Embora de localização bastante diferente, todos esses tecidos excretam ácido e, portanto, têm um comprometimento interno alcalino que os predispõe à calcificação metastática. Assim pode ocorrer depósitos amorfos não cristalinos ou em outras vezes, como cristais de hidroxiapatita.
Geralmente, os sais de minerais não causam disfunção clínica, mas o envolvimento maciço dos pulmões produz achados radiográficos e déficits respiratórios, e depósitos maciços nos rins (nefrocalcinose) podemdo causar lesão renal com o tempo.
Envelhecimento celular
O envelhecimento individual é afetado em grande extensão por fatores genéticos, dieta, condição social e ocorrência de doenças relacionadas à idade, como aterosclerose, diabetes e osteoartrite.
O envelhecimento celular é resultado do declínio progressivo da função e viabilidade celulares causado por anomalias genéticas e acúmulosde danos moleculares e celulares devido aos efeitos da exposição a influências exógenas. 
Achados que sugerem o envelhecimento como alterações mecanísticas definíveis:
diminuição da replicação celular. A partir de um modelo experimental simples de envelhecimento foi demonstrado que as células de crianças sofrem mais ciclos de replicação que as células de pessoas mais velhas. Em contraste, as células de pacientes com a Síndrome de Werner, uma doença rara que se caracteriza por sintomas de envelhecimento precoce, são deficientes na replicação do DNA e possuem uma capacidade acentuadamente reduzida de divisão.
Acúmulo de lesões genéticas e metabólicas. A duração da vida celular é determinada pelo equilíbrio entre lesão resultante de eventos metabólitos que ocorrem dentro da célula e as respostas moleculares neutralizantes que podem reparar a lesão. O aumento da lesão oxidativa resulta de repetidas exposições ambientais a influências como radiações ionizantes, disfunção mitocondrial ou redução dos mecanismos antioxidantes de defesa como envelhecimento. A quantidade de lesão oxidativa, que aumenta à medida que o organismo envelhece, pode ser uma causa importante de senescência. Os radicais livres têm efeitos deletérios no DNA, levando a quebras e instabilidade do genoma, afetando assim, todas as funções celulares.