POMPE DISEASE final

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Doença de Pompe
Antônio Valderico
Bruno Cantarelli
Cecília Esteves
Juliano Carvalho
Luciene Carvalho
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Definição
 	A doença de Pompe é uma doença de depósito lisossômico (DDL) causada pela atividade insuficiente da alfa-glicosidase-ácida e consiste em um distúrbio autossômico-recessivo de penetração variável. 
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 	A deficiência enzimática resulta no acúmulo do glicogênio nos lisossomos dentro dos vários tipos de células e tecidos. Eventualmente, isto leva a disfunções ou danos celulares, particularmente nos tecidos musculares cardíaco, respiratório e esquelético.
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Epidemiologia
 	A incidência total é estimada em 1:40.000 nascidos vivos, sendo a forma infantil menos freqüente (1:138.000) que a forma tardia (1:57.000). A prevalência mundial encontra-se entre 5.000 e 10.000 casos, por extrapolação.
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Brasil
Hoje no Brasil já foram identificados 23 pacientes com a doença de Pompe. Estima-se que possam existir no país, de 1.000 a 3.500 pacientes com doença.
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Duas formas: infantil e tardia.
A doença pode ser classificada com base na idade do surgimento dos primeiros sintomas (antes ou depois dos 12 meses de vida) e pela presença ou ausência de cardiomiopatia.
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	Estima-se que aproximadamente um terço dos pacientes com a doença de Pompe apresentem a forma infantil, que é rapidamente fatal, enquanto a maior parte dos pacientes apresenta a forma tardia, cujo progresso é mais lento. 
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Glicogênio
É um polímero de glicose ramificado (uma ramificação a cada oito a dez unidades) e de alto peso molecular;
Maioria das ligações é alfa-1,4, no entanto, há ligações glicosídicas do tipo alfa-1,6 responsáveis pelas ramificações;;
A formação deste polímero permite a acumulação de glicose nas células sem aumentar a pressão osmótica dentro destas.
Abundante no fígado e músculo.
Importância: O glicogênio hepático é degradado no intervalo das refeições mantendo constante o nível de glicose no sangue ao mesmo tempo em que fornecem este metabólito as outras células do organismo. O glicogênio muscular, ao contrário, só forma glicose para a contração muscular. 
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Doença de Pompe
É causada pela carência da enzima 
α-glicosidase ácida.
 
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α-Glicosidase Ácida
É uma glicoproteína.
Possui 952 aminoácidos.
Gene localizado no cromossomo 17q25.
Sua síntese é extremamente importância para as manifestações clinicas da doença.
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Defeitos na produção da enzima é que leva à doença (mudança na sequência de aminoácidos, modificação na estrutura da molécula e defeitos no transporte para o lisossomo).
Mais de 200 mutações já foram descritas no gene da α-glicosidase ácida .
 Mutações que bloqueiam passos necessários para a síntese, maturação e transporte intracelular da α-glicosidase ácida .
		- c.-32-13T>G (IVS1) => redução de 80-90% da enzima devido a um splicing anormal.
		- Gli309Arg => Perda total da α-glicosidase ácida .
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α-glicosidase ácida passa pelas modificações próprias e alcança os lisossomos?
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Fisiopatologia Celular
Ataca vários tipos celulares, principalmente músculo esquelético e cardíaco.
O grau de acometimento varia de acordo com o tipo celular.
Progresso da doença: 
		- Lisossomos formam grandes esferas, que se fundem.
		- Lagos de glicogênio são formados.
		- Ocorre fragmentação das miofibrilas.
		- Mitocôndrias anormais são vistas.
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Atividade Enzimática
Diferentes mutações no mesmo gene causa os diferentes fenótipos da doença
O estoque de glicogênio inicia quando a atividade da α-glicosidase ácida está abaixo de 25%.
100%
20%
60% 
de atividade enzimática
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100% 100%
50% 0%
20% 0%
100%
50%
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Variabilidade Fenotípica
O Fenótipo do paciente depende:
		
		- Taxa de atividade enzimática.
		
		- Controle da concentração citoplasmática de glicogênio (controle da síntese e degradação do açúcar).
		
		- Dieta e exercício físico.
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Quanto menor a atividade residual enzimática, maior será a gravidade da doença.
Doentes com a doença de Pompe Clássica não possuem mais que 2% de atividade catalítica.
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Sinais e Sintomas
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Classificação
Infantil x Tardia;
Clássica x Não-Clássica;
 - Início Clássico Infantil;
 - Início Não-Clássico infantil;
 - Início infanto-juvenil;
 - Início adulto.
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Forma Clássica
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Manifestações Clínicas
Músculo-Esquelético:
 - Fraqueza muscular progressiva;
 - Hipotonia profunda;
 - Flacidez (“bebê-de-pano”);
 - Falta de firmeza no pescoço;
 - Insuficiente desenvolvimento motor;
 - Macroglossia;
 - Arreflexia.
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Manifestações Clínicas
Cardio-Respiratório: 
 - Fraqueza respiratória progressiva, insuficiência respiratória ;
 - Infecções respiratórias frequentes;
 	- Cardiomegalia (massiva); 
Gastrointestinal:
 - Dificuldade de engolir, mamar e/ou alimentar-se;
 - Hepatomegalia;
 - Falhas no desenvolvimento
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Manifestações Clínicas
 Van den Hout 2003: 133 casos
Primeiros sintomas aparecem: 1,6 mês;
Primeira hospitalização: 3,5 meses;
Diagnóstico: 5 meses;
Morte: 6,5 meses
98% estavam mortos até 1,5 ano.
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Forma Não-Clássica
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Manifestações Clínicas
Fraqueza muscular progressiva;
Marcha instável, na ponta dos pés, quedas frequentes;
Dores na parte inferior das costas;
Reflexos profundos do tendão reduzidos;
Dificuldades para subir escadas;
Escápula alada;
Lordose, escoliose;
Dores de cabeça matinais; 
Sonolência diurna.
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Manifestações Clínicas
Insuficiência respiratória;
Ortopnéia;
Apnéia do sono;
Dispnéia por esforço, intolerância ao exercício;
Infecções respiratórias;
Dificuldades na alimentação;
Dificuldade para mastigar e engolir;
Hepatomegalia;
Sinal de Gower.
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História Natural
CLINICAL PRESENTATION
Mellies U, et al. Neurology. 2001;57:1290-1295. 
Data on file, Genzyme Corporation.
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Qualidade de Vida
CLINICAL PRESENTATION
Hagemans MLC, et al. Neurology. 2004;63:1688-1692. 
Physical Health Measures
Mental Health Measures
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Diagnóstico
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Diagnóstico
Química Clínica:
 - Creatina quinase (CK);
 - ALT e AST
 - LDH (Lactato desidrogenase)
Imagem:
 - Raios-X
 - US
 - RM
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Diagnóstico
Função Cardíaca:
 - Ecocardiograma;
 - Eletrocardiograma
Função Pulmonar:
 - Espirometria
Músculos:
 - Eletromiografia (EMG)
 - Biópsia
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Diagnóstico
Dosagem enzimática:
 - Forma clássica: < 1%
 - Forma Juvenil: 1 – 10%
 - Forma Adulta: 5 – 30%
Avaliada em linfócitos, fibroblastos ou na biópsia muscular
Avaliação Genética
Diagnóstico pré-natal: células amnióticas ou do vilo coriônico
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Insuficiência respiratória na doença de Pompe
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Fraqueza nos músculos do sistema respiratório é uma das manifestações mais importantes
Inicialmente pode interferir no sono, o que pode interferir na qualidade do sono e até da vida do paciente
Com o avançar, pode afetar respiração durante o dia, e se tornar fatal se não tratada
Comum a procura após descompensar e desenvolver cor pulmonale
Ainda hoje não recebe atenção adequada
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Aspectos específicos
Forma clássica infantil:
Fraqueza geral acomete músculos respiratórios
Função pulmonar é prejudicada por cardiomiopatia (reduz a capacidade vital) e leva a compressão da árvore brônquica -> pneumonias
Distúrbios respiratórios constituem os 1os sintomas: 30-40% dos casos
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Aspectos específicos
Forma tardia:
Fraqueza do diafragma -> muito comum na doença de Pompe, rara em outras
Ortopnéia é típica
no avanço da doença e deve ser observada
Cor pulmonale secundário à hipoventilação crônica, percebido por edema de membros inferiores
Espirometria na posição sentada e deitada: se deitada a CV cai mais que 20% do valor inicial, fraqueza do diafragma é constatada
Deitado diafragma desloca cranialmente, por isso dificulta em achado de RX
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Conseqüência da fraqueza para o fluxo de ar
Alterações durante o sono iniciam antes das manifestações durante o dia
Quando CV cai abaixo de 40% deitado, concentração de CO2 acima de 50% pode ser observada
Ronco, apnéia, dor de cabeça pela manhã e sono são os principais sintomas
Diagnóstico geralmente é tardio, pois paciente ainda apresenta força nos músculos periféricos.
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Evolução da fraqueza
Varia de acordo com o paciente
Algumas regras se aplicam à maioria
Intervalo de cerca de 9 anos entre o primeiro sinal de falência muscular e os primeiros sinais de dispnéia; mais 2 anos entre esses sinais e necessidade de apoio ventilatório (forma tardia)
Há relação com a distancia que a pessoa aguenta andar e a CV
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Avaliação da fraqueza nos músculos do sistema respiratório
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Função pulmonar
Espirometria é o principal método de avaliação, com vantagem de ser de fácil realização
A medida da IVC – capacidade vital inspiratória - promove avaliação precisa da função respiratória e pode prever distúrbios ventilatórios com alta probabilidade
Há relatos entre os achados na espirometria com a severidade dos distúrbios no sono
Pode ajudar na decisão de necessidade ou não de outro exame (ex. polissonografia)
Medida do volume expiratório forçado em 1 segundo ajuda no diagnóstico de obstrução respiratória
Medida de pico de fluxo na tosse -> níveis abaixo de 160l/min pode prejudicar eliminação de muco
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Função da musculatura respiratória
Medida da PImax, PEmax
Distensão dos músculos respiratórios
Medidas importantes durante o curso da doença afim de reconhecer uma diminuição na função respiratória
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Conduta na insuficiência respiratória
Fundamentalmente baseada em:
Tratamento da fraqueza dos músculos inspiratórios
Tratamento da fraqueza dos músculos expiratórios
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Ventilação não invasiva
Embora a terapia com reposição enzimática promova um tratamento da causa, os efeitos na fraqueza muscular pode ser atrasado devido a natureza crônica da doença e da longa duração em muitos casos tardios. Permanecem com os sintomas por muito tempo antes de serem diagnosticados e o tratamento com reposição iniciado
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Ventilação não invasiva
Inicialmente a ventilação é feita durante o sono
Em caso de progressão e dependência do ventilador 24h por dia, traqueostomia se torna inevitável
Infelizmente a diminuição da função pulmonar não pode ser prevenida a longo prazo
Deve ser levada em conta a opinião do paciente na introdução de ventilação artificial
Tem sido provado uma melhoria na qualidade de vida da pessoa devido à sono melhor e diminuição de sintomas durante o dia.
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Técnicas para melhorar a tosse
Com a menor eliminação de muco há maior risco de infecções pulmonares e aumento de atelectasia
Técnicas com pressão positiva, hiperinsuflação e posterior pressão negativa ajuda em casos com traqueostomia
Ajuda de outra pessoa ou mesmo com toalhas para pressionar o abdômen e tórax, a fim de conseguir forçar mais a expiração
Traqueostomia em casos mais avançados
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Dieta
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Na maioria das doenças metabólicas a dieta vem como secundária no tratamento
Serve de ajuda ou tratamento paliativo
Primeiro deve-se oferecer quantidades necessárias de carboidratos, proteínas, lipídeos e calorias aos pacientes
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Estudos indicam que há um aumento do catabolismo de proteína em pacientes jovens e adultos com a doença de Pompe
Pesquisas mostraram um aumento de 35% na taxa de degradação de proteína comparado com o grupo controle
Ao mesmo tempo a conversão de energia no repouso dos pacientes era 30-35% maior comparada com os controles saudáveis
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Resultando dessas pesquisas dois requisitos essenciais para nutrição adequada foi estabelecido:
Deve-se suprir níveis necessários de proteína cerca de 30% acima do indicado para respectivas faixas etárias
As dietas devem focar no suprimento maior de calorias
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Críticas
Essas pesquisas foram realizadas em pacientes jovens ou adultos com a forma juvenil ou adulta da doença
Não há dados para bebes e crianças
Em um caso individual, de um garoto de 5 anos, ficou provado que a degradação era 27% maior que o normal
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Dieta na doença de Pompe
Vários testes foram feitos sem muitos resultados significativos
Atualmente foi mostrado que a força e função muscular melhoraram significativamente após 12 meses de dieta rica em proteína.
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Uso de L-alanina
Um caso mostrou força muscular estabilizada após 5 anos de terapia com altas doses do aminoácido
Porém não há dados comprobatórios da eficácia do tratamento
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Fisioterapia e termoterapia
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Embora muito recomendado, não existem muitas evidências sobre mudanças funcionais após fisioterapia
Terapia respiratória tem surtido efeito positivo
Elevação da temperatura aumenta metabolismo, aumentando degradação de glicogênio; mas não foi provado que a atividade da α-glucosidase depende da temperatura
Terapia ocupacional é utilizada para melhorar o desempenho nas atividades diarias
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Caso Clínico da Doença de Pompe
IGEIM
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1ª consulta
DATA: 31/08/2005
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1. Identificação
Amanda Inês dos Santos Silva, branca
Data de nascimento: 31/01/94
Idade: 11 anos e 7 meses
Sexo: feminino
Natural: Imbimirim – PE
Procedente: São Paulo – SP
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Mãe
Maria Roseneide dos Santos Silva, 31 anos
Natural: Imbimirim – PE 
Procedente: São Paulo – SP (em SP há +/- 10 anos)
Escolaridade: 1º ano/2º grau
Profissão: “do lar”
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Pai
José Eleandro da Silva Filho, 41 anos
Natural: Imbimirim – PE
Procedente: São Paulo – SP
Escolaridade: 8ª série/1º grau
Profissão: operador de máquina
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2. Fonte de encaminhamento
Serviço de neuro-muscular da UNIFESP
Dr.ª Marcela (médica da paciente)
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3. Motivo do encaminhamento
Regressão DNPM
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4. HPMA
Aos 3 meses, a criança apresentou episódio de vômito acompanhado por febre alta (40ºC). Mãe não investigou e houve melhora com medicação após 3-4 dias. Mãe refere que 1 ou 2 vezes por mês a criança apresentava quadros febris de origem desconhecida. Refere que a criança não ganhava peso.
Com 6 meses, família veio para São Paulo e começou a investigar os episódios febris recorrentes a qualquer mudança de temperatura. Mãe refere que a criança apresentou diversas pneumonias de repetição (+ de 10 vezes).
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4. HPMA
Desde os 2 anos, mãe refere ter notado muitas quedas e escoriações freqüentes pelo corpo da criança. Notou que a menina ficava com astenia, apresentava dispnéia aos esforços, taquicardia. Sempre notou dificuldade dela para se alimentar (mastigação e deglutição).
Dos 8 anos de idade em diante, mãe percebeu uma piora progressiva da astenia em membros inferiores, tornando-se cada vez mais difícil andar.
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4. HPMA
Mãe foi indicada a ir na AACD para estimular a criança e iniciou terapia há + ou – 6 meses.
O acompanhamento na neuro-muscular da UNIFESP começou há + ou – 3 meses. De lá, criança foi encaminhada para IGEIM.
Criança fez biópsia muscular.
Aprendeu a ler na 1ª série, continuou o colégio até a 5ª série e saiu, pois tinha infecções de repetição quase sempre acompanhadas por febre.
Criança parece inteligente.
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5. ISDA
Diarréias esporádicas
Alimenta-se com dificuldade
Falta força para as fezes
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6. AP
Neonatais
Nascida de parto normal
Peso: 3.650g
Medida: 48 cm
Apresentação cefálica
Teve alta
com mãe
Mórbidos
Aos 7 anos, internada por pneumonia
Pneumonias de repetição
Sinusite de repetição
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6. AP
Neuropsicomotor
Sustenta cabeça desde os 3 meses
Sentou com apoio aos 4-5 meses
Sentou sem apoio aos 6 meses
Andou com 1 ano
Falou com 1 ano
Controle esfíncter aos 2 anos
DNPM atual:
Anda com dificuldade
Fala
Reconhece família
Limitação muscular para independência
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7. IC
Vacinação em dia
Comportamento apático
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8. AF
Nega consangüinidade
Nega casos semelhantes na família
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9. Exame Físico
21Kg de peso, 130 cm de altura
Palato ogival, boca entreaberta
Hipotrofia muscular do tórax e ausência de tecido adiposo
Abdomen escavado
Baço não palpável
Extremidades afetadas e hipotrofiadas
Escoliose 
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Comentários atuais:
Samira 6 anos, Matheus 12 anos e Amanda 15 anos
Amanda: evolução mais lenta, diferente da Samira que evoluiu bem rapidamente (observação feita pela mãe)
Matheus é portador do gene e deve fazer aconselhamento genético ao se casar
Mãe desconfia que uma sobrinha dela possui a doença
Amanda ficou com seqüela (pé torto)
Ambas crianças possuem doença do tipo 2
Fazem tratamento de infusão de enzima (Myozyme)
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Terapia de reposição enzimática
Pompe: doença de depósito lisossômico (DDL)
Deficiência da alfa-glicosidase-ácida (enzima que degrada o gligogênio lisossômico)
Amanda: Infusão de 11 frascos de Myozyme a cada 15 dias
Medicamento de alto custo (prefeitura banca)
Quantidade do medicamento varia de acordo com peso.
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Terapia de reposição enzimática
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Obrigado!!!
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Bibliografia
www.genzyme.com.br/thera/pompe/br_p_tp_thera-pompe.asp
J. Pediatr. (Rio J.) vol.84 no.3 Porto Alegre May/June 2008
www.medcenter.com/Medscape
http://www.pompe.com
Controvérsias: representa um continuo de superposições dos sintomas
Variações: idade no inicio dos sintomas, progressão e orgaos afetados
Infantil: 1/3 -> perda completa da função da enzima alfa-glicosidase-ácida 
Tardia: 2/3 
Desenvolvimento motor eh dramatico, não conseguem fazer quase nada, e qnd conseguem, como rolar da posiçao ventral para dorsal, geralmente perde essa capacidade de 1-3 meses após o inicio dos sintomas
Morte geralmente por parada cardiorespiratoria
Infeccoes respiratorias: primeiro sinal que leva ao medico
Maioria precisa de um tubo gastrico para a alimentaçao
Peso fica aquem da faixa etaria
Desenvolvimento em altura e e circunferencia da cabeça são normais
Dispneia, disfunção cardiaca, problemas para alimentar e falhas no desenvolvimento são mais comuns nas causas de hospitalizaçao
Taquipineia
Muito heterogênia, aparece em fases distintas
Ausencia de envolvimento cardiaco severo
Menos, grave, progressiva
Desenvolvimento cognitivo normal. Alguns não conseguem falar pela fraqueza musucular dos musculos da fonação
Não tem tanta macroglossia ou hepatomegalia qnt a forma classica.
Late-Onset Pompe Disease: Natural History
Three prospective studies have been conducted to evaluate patients either physically1 or biochemically/genetically illustrate the heterogeneity in the manifestations of late-onset Pompe disease. Although that heterogeneity may stem from the multiple mutations described in the GAA gene, it is problematic to establish valid correlations between genotype and phenotype of the disease.2 However, it has been possible to define patterns of symptom progression.1
Mellies et al1 evaluated 20 adult patients with late-onset Pompe disease. The average age was 46.7 years. The predominant symptom in all subjects was weakness of limb muscles.1 About one half of the patients developed respiratory symptoms. In these adult patients, symptoms occurred at a mean age of 36.3 years and were diagnosed at an average of 5.1 years later. The time from first symptoms of muscular weakness to ventilation averaged 11.3 years. 
Similar results were obtained in a retrospective evaluation of US patients with late-onset Pompe disease. In this study, a 60-minute scripted interview was administered to 15 patients and their caregivers. The cohort included 10 men and 5 women, with a mean age of 46.9 years (range, 33 to 64 years). All were Caucasian. Milestones reported include: first symptom onset, mean age 30 years; muscle weakness, mean age 30.7 years; diagnosis at 34.7 years; progression to Bi-level Positive Airway Pressure at 36.9 years; and progression to wheelchair use at 41.4 years.3
The Late Onset Pompe Observational Study (LOPOS) evaluated 58 patients with late-onset Pompe disease. The objective was to collect prospective, observational data to use to optimize the design of future clinical studies assessing the effects of enzyme replacement therapy with recombinant human acid alpha-glucosidase (rhGAA) in treating late-onset Pompe disease. This was a year-long, multi-center, multi-national study to assess the natural history of late-onset Pompe disease with evaluations at 1, 3, 6, and 12 months.4
The wide range in age and nature of the initial manifestations observed in these reports provides further evidence of the heterogeneous spectrum of late-onset Pompe disease.
References 
Mellies U, Ragette R, Schwake C, et al. Sleep-disordered breathing and respiratory failure in acid maltase deficiency. Neurology. 2001;57:1290-1295.
Laforet P, Nicolino M, Eymard B, et al. Juvenile and adult-onset acid maltase deficiency in France. Genotype-phenotype correlation. Neurology. 2000;55:1122-1128.
Data on file. Genzyme Corporation: Cambridge, MA 02142.
Data on file. Genzyme Corporation: Cambridge, MA 02142.
Late-Onset Pompe Disease: Quality of Life
Quality of life for patients with late-onset Pompe disease was measured using the SF-36. A total of 210 adults from five different countries participated: Australia, Germany, the Netherlands, the United Kingdom, and the United States.1 
The SF-36 health survey contains 4 physical health scales (physical functioning, role limitations due to physical problems, bodily pain, and general health perceptions) and 4 mental health scales (vitality, social functioning, role limitations due to emotional problems, and mental health). Items are summed per scale and transformed into scores between 0 and 100. The higher values represent better function.1
There were no significant differences between countries for the 4 physical health scales, though 3 of the mental health scales differed: vitality, role functioning-emotional, and mental health. Additionally, for the Dutch patients (n=51), the adjusted mean SF-36 scores were compared to scores from the Dutch general population (n=1,742). Late-onset Pompe disease patients reported significantly poorer quality of life on the physical functioning, role functioning-physical, general health, vitality, and social functioning scales (P<0.001). The greatest difference was for physical functioning: adjusted mean score of 29.3 versus 83.1.1
References 
Hagemans MLC, Janssens ACJW, Winkel LPF, et al. Late-onset Pompe disease primarily affects quality of life in physical health domains. Neurology. 2004;63:1688-1692.
Diagnostico errado com hepatopatia (confunde)
Sensiveis, mas não especificos
Não causa hipoglicemia ou deficit energetico
Lembrar de infecção pulmonar faz com que tire raiosX 
US: depositos de glicogenio e sinais de desintegraçao muscular
RM: auxilia na biopsia
Curto PR e alto QRS
Capacidade vital deve ser medida em pe e deitado pela deficiencia diafragmatica
Qnd tem fraqueza muscular e deficiencia diafragmatica, pompe tem q ser considerado!!
Biopsia inconclusiva não exclui POMPE