Tratamento Diabetes Mellitus 2- ENDOCRINOLOGIA CLINICA VILAR

Prévia do material em texto

Letícia Nano – Medicina Unimes 
 
Tratamento farmacológico do Diabetes Mellitus tipo 2 
 
Introdução 
O Diabetes Mellitus tipo 2 representa um grave problema de saúde pública no Brasil, pois sua incidência tem 
aumentado em proporções epidêmicas, assim como na escala global. 
As bases patológicas dessa doença são constantemente alvo de discussões e pesquisas. Acredita- se que o 
desenvolvimento da hiperglicemia na DM tipo 2 é devido principalmente à combinação de 3 anormalidades básicas 
(triumvirate): deficiência na produção de insulina, resistência periférica à insulina (principalmente no adipócito e 
músculo esquelético) e excessiva produção hepática de glicose. Há também uma teoria aceita por alguns autores, de 
que na verdade são 8 anormalidades metabólicas (ominus octeto) que originam a hiperglicemia no DM tipo 2. São 
elas: 
- Diminuição da secreção de insulina 
- Diminuição do efeito incretina 
- Aumento da reabsorção renal de glicose 
- Captação de glicose pelos músculos diminuída 
- Disfunção de neutrotransmissores 
- Aumento da produção hepática de glicose 
- Aumento da secreção de glucagon 
- Aumento da lipólise 
 
Importância do tratamento 
O objetivo do tratamento do DM tipo 2 é diminuir/evitar complicações decorrentes da doença e aumentar a 
expectativa de vida dos pacientes. 
Sabe-se que doenças angiopáticas tem incidência aumentada em até 6X em indivíduos diabéticos em relação aos 
indivíduos não diabéticos. As complicações crônicas dessa doença podem ser divididas em micro e macrovasculares. 
As complicações microvasculares compreendem principalmente: aterosclerose coronariana e infarto, aterosclerose 
cerebrovascular e AVC, e doença vascular periférica. Já as microvasculares são principalmente as retinopatias, 
nefropatias, neuropatias e complicações exclusivas do chamado “pé diabético”. 
Uma pesquisa realizada pela UKPDS comprovou que o controle intensivo da glicemia em diabéticos, cuja 
hemoglobina glicada (HBA1c) diminui seu valor em 1% (de 7,9 para 6,9%), proporcionou uma redução de 25% no 
risco de eventos cardiovasculares. Os pacientes cuja pressão arterial foi constantemente monitorada e controlada, 
obtiveram resultados ainda melhores. Portanto, o tratamento da hiperglicemia demonstrou sua eficácia em prevenir 
ou diminuir os riscos de desenvolvimento de doenças cardiovasculares (complicações essas comuns no diabetes), e 
que um deles (o infarto), é hoje a principal causa de morte mundial. 
** Hemoglobina glicada 
A dosagem da hemoglobina glicada é um grande auxiliador para verificar a eficácia do tratamento do diabetes. As 
hemoglobinas presentes nas hemácias sob grandes concentrações de glicose sanguínea sofrem um processo 
chamado de glicação, em que a molécula de glicose se liga à hemoglobina circulante, de forma espontânea, 
formando um complexo de hemoglobina + glicose, chamado então de hemoglobina glicada. A hemoglobina está 
contida na hemácia e, portanto, sua degradação acompanha o processo natural de degradação da hemácia, após 
120 dias. Desta forma, a dosagem de hemoglobina glicada dá indícios do estado glicêmico do paciente nos últimos 3 
meses. Os valores considerados normais na dosagem de hemoglobina glicada são menores ou iguais a 6,5% ou 
menor a 7%, dependendo do autor. 
 Letícia Nano – Medicina Unimes 
 
Meta terapêutica 
 
- Melhorar o quadro clínico do paciente. Evitar/diminuir: polidipsia, poliúria, perda de peso e infecções recorrentes. 
- Diminuir o risco cardiovascular 
- Manter a glicemia de jejum< 110 mg/dL 
- Manter a glicemia pós prandial <140 mg/dL 
- Evitar hipoglicemias 
- Diminuir o risco de complicações 
Embora o tratamento do DM tipo 2 consista em diminuir a hiperglicemia, seu efeito colateral, a hipoglicemia, 
também é prejudicial nesse tipo de paciente, pois ativa a produção de hormônios contrarreguladores como cortisol, 
GH e catecolaminas, sendo as últimas importantes para acentuação de problemas cardiovasculares (muito comum 
devido à obesidade, sedentarismos e hipertensão associados). 
 
Bases fisiopatológicas da terapia farmacológica 
 
A hiperglicemia prolongada leva ao agravamento da resistência periférica à insulina, assim como o agravamento do 
defeito secretório das células β das ilhotas pancreáticas. Esse agravamento é responsável pela falência primária e 
secundária dos anti-hiperglicemiantes orais, ou seja, sozinhos não são responsáveis pela diminuição da 
hiperglicemia e efeito satisfatório no controle das outras alterações metabólicas. 
Além disso, a resistência periférica à insulina no adipócito resulta no aumento da lipólise (porque a lipase tecidual é 
naturalmente inibida pela insulina, e na situação de resistência, ela não consegue agir e, portanto, a lipase é 
ativada). Os triglicerídeos armazenados nos adipócitos são liberados na corrente sanguínea na forma de ácidos 
graxos livres (triglicérides= ácidos graxos livres + glicerol) e se depositam em estruturas como o músculo estriado 
esquelético, fígado e pâncreas, onde exercem a chamada lipotoxicidade. A lipotoxicidade no pâncreas é responsável 
pela inibição da secreção de insulina pelas células β. Já no fígado, o excesso de aporte de ácidos graxos livres no 
sistema porta-hepático induz o aumento do débito hepático de glicose (formação) e aumento da síntese de VLDL. 
Como resultado, ocorre a dislipidemia diabética, em que os níveis séricos de HDL se encontram baixo, e níveis de 
triglicérides e LDL altos. 
Também é característico da doença, que os picos de secreção de insulina (efeito incrético*) diminuam, o que 
contribui para o surgimento dos picos hiperglicêmicos pós prandiais (pós refeições). 
Autores sugerem que a linha de tempo referente ao desenvolvimento da hiperglicemia se inicie com a resistência 
insulínica e após alguns anos, ocorra a deficiência na secreção da insulina, essa imprescindível para que a 
hiperglicemia se manifeste clinicamente. Além disso, na DM tipo 2, há deteriorização progressiva da função da célula 
β, que pode ser evidenciada pelo aumento progressivo da HBA1c (hemoglobina glicada), como já mencionado. 
Esquema : 
Tratamento 
O tratamento do DM tipo 2 pode ser dividido em não farmacológico e farmacológico. São eles: 
Não farmacológico: terapia nutricional e exercícios físicos. 
Farmacológico: antidiabéticos orais e subcutâneos, e insulinoterapia. 
Fatores genéticos e ambientais -> resistência insulínica -> tolerância alterada à glicose -> disfunção célula β -> glicemia de jejum alterada -> Diabetes 
 
 Letícia Nano – Medicina Unimes 
 
Etapas no tratamento 
 
 Terapia não farmacológica (dieta + exercício físico) 
 Monoterapia oral 
 T Terapia oral combinada 
 Terapia oral mono ou combinada + insulina antes de dormir 
 Insulinoterapia (1-4 injeções ao dia) 
 
O tratamento se inicia com uma terapêutica nutricional adequada associada a mudanças no estilo de vida, visando a 
perda de peso, prática de exercícios físicos, diminuição do tabagismo etc. No entanto, se o controle glicêmico 
permanece ou torna-se inadequado (o que ocorre em mais de 90% dos pacientes, devido à baixa adesão), os 
hipoglicemiantes orais são necessários. Inicia-se com uma monoterapia. Se falho, adiciona-se um segundo fármaco, 
com mecanismo de ação diferente. A ação de somente um monoterápico não é suficiente devido às diversas 
alterações fisiopatológicas responsáveis pela hiperglicemia como já explicado anteriormente. Quando a terapia oral 
combinada de dois ou três fármacos é falha, a insulinoterapia se faz necessária. A insulinoterapia é necessária em 
pelo menos 30 a 50% dos pacientes, apóscerca de 10 anos após a constatação do diagnóstico. 
Essa linha de tempo desempenha papel importante no guia terapêutico, no entanto, não é uma regra/ protocolo. A 
tendência atual é iniciar precocemente a terapia oral combinada, na tentativa de prevenir e/ou diminuir a intensa 
hiperglicemia. 
 Em pacientes cuja adesão à dieta e ao exercício físico é eficiente, a fase de uso da monoterapia se faz com duração 
prolongada, comparado àqueles pacientes que não aderiram (mas é raro). Ainda que controlado o diabetes, a 
necessidade de intervenções terapêuticas é sempre crescente e progressiva, devido a mecanismos que serão 
tardiamente explicados.** 
 
Terapia nutricional 
Recomenda-se o uso de dietas hipocalóricas nos pacientes diabéticos que se encontram no sobrepeso ou 
obesidade. Qualquer redução de peso (de tecido adiposo) pode melhorar o controle glicêmico, pois diminui 
consequentemente a resistência insulínica. Em geral, é recomendável que o paciente faça 3 refeições principais ao 
longo do dia (café da manhã, almoço e jantar) e possivelmente 3 lanches hipocalóricos. 
Obs.: a dieta conhecida como “ de 3 em 3 horas “ não deve ser aplicada em todos os pacientes diabéticos, pois 
podem estimular a refeição exacerbada no período de ingestão dos lanches. 
Recomenda-se também dietas ricas em fibras, pois retarda a absorção de carboidratos no organismo, e o pico de 
glicemia será menor e, portanto, o de insulina também (a insulina estimula a lipogênese, e então o ganho de peso). 
Além disso, é necessário a redução da ingestão de gorduras saturadas, pois essas aumentam o risco de 
desenvolvimento de doenças cardiovasculares. A ingestão de álcool também deve ser reduzida pois prejudica a 
metabolização dos carboidratos, além de aumentar o risco de hipoglicemia. 
 
Exercícios físicos 
Os músculos esqueléticos demandam grande quantidade de glicose para seu funcionamento e, desta forma, 
contribuem para diminuição da glicemia. Além disso, resultam na perda de peso, e melhor regulação da hipertensão 
e dislipidemias. Os exercícios físicos, contudo, devem ser estimulados com grande atenção a sua intensidade e 
duração, pois grande parte dos pacientes diabéticos sofre de Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS). 
 
 Letícia Nano – Medicina Unimes 
 
Agentes hipoglicemiantes ou antidiabéticos orais 
 
Indicações para uso 
Os hipoglicemiantes orais devem ser considerados quando os pacientes se apresentarem ainda sintomáticos e/ou 
com glicemia de jejum>130 mg/dL e/ou HBA1c >7%. 
Tipos de agentes antidiabéticos orais 
Atualmente, existem 6 classes de agentes orais disponíveis: 
Sulfoniluréias 
Biguanidas 
Inibidores de α glicosidase 
Tiazolisinedionas 
Glinidas 
Inibidor de DPP-IV 
As sulfoniluréias e a biguanida-metformina são as drogas mais empregadas no tratamento dos diabéticos tipo 2. 
 
Sulfoniluréias 
Agem estimulando a secreção pancreática de insulina, e secundariamente reduzindo o débito hepático de glicose e 
aumentando a utilização periférica da glicose. Essas drogas estimulam a secreção e não a produção, portanto, o 
medicamento necessita da célula β funcionante para sua ação. 
São classificadas como de primeira e segunda geração, de acordo com a potência e época de surgimento: 
1ª geração: 
Clorpopramida : rápidamente absorvida e parcialmente metabolizada pelo fígado, dando efeito prolongado de mais 
de 24 horas. É administrada em uma única dose, mas como efeitos adversos, pode aumentar a incidência de 
hipoglicemia grave e distúrbios eletrolíticos. 
 
2ª geração 
Glibenclamida: tem duração de 16-24 horas e também pode causar hipoglicemias graves. 
Glicazida (Diamicron MR): dose única com liberação progressiva da droga durante as 24 horas, de acordo com as 
variações glicêmicas. 
Glimeperida (Amaryl) : é a mais utilizada, tem efeito prolongado, com liberação lenta. Tem um diferencial das 
demais sulfonilureias que é a rápida associação e dissociação com o receptor da droga, levando à uma liberação ágil 
da insulina e menor duração de secreção. É um baixo indutor de hipoglicemias. 
 
São administradas em jejum ou antes 
das refeições. 
 
 
 
 
 Letícia Nano – Medicina Unimes 
 
Efeitos colaterais 
Os efeitos colaterais mais observados nas sulfonilureias são as hipoglicemias. Outro efeito possível desse tratamento 
é o ganho de peso, decorrente do aumento dos níveis séricos de insulina (é um hormônio anabolizante). 
• Fatores que aumentam a incidência de hipoglicemias no tratamento: dose excessiva, omissão de refeições, 
ingestão excessiva de bebidas alcóolicas, idade avançada, outras doenças crônicas associadas e demais 
drogas. 
Contraindicações 
Evita-se a administração em pacientes com insuficiência renal ou hepática grave, gestantes e lactantes, pacientes 
diabéticos em complicações agudas, e também durante a diabetes gestacional. 
 
Biguanidas 
Pode ser dividida em Metformina e Fenformina. A última não é mais comercializada devido ao risco de 
desenvolvimento da acidose lática. As biguanidas agem inibindo a produção hepática de glicose, e diminuindo a 
resistência periférica à insulina. Como não possuem efeito direto às células β das ilhotas pancreáticas e, portanto, 
não estimula a secreção de insulina, o risco de hipoglicemia é baixo. 
Essas drogas atuam especificamente favorecendo a translocação do receptor de glicose periférico (GLUT4) e 
estimulando as enzimas hepáticas como a glicogênio sintetase. As biguaninas também podem estimular a produção 
de GLP-1, cujo mecanismo será elucidado tardiamente. 
Nome comum: Glifage 
São administradas durante ou após as refeições, para evitar os efeitos colaterais gastrointestinais. Normalmente se 
inicia o tratamento com o uso de 500 a 850mg/dia e ajusta-se de acordo com a necessidade do controle glicêmico 
e/ou dose máxima (2250mg/dia – média 2 a 3 doses). Não há evidências de que a ingesta acima de 2000 mg/dia faça 
grande diferença ao tratamento. 
Além de reduzir a glicemia, a metformina contribui para a diminuição da insulinemia, e pode ser útil na perda de 
peso. A combinação da Metformina com outros hipoglicemiantes orais promove o controle glicêmico com maior 
eficácia, comparado ao seu uso sozinha. Essa droga pode ajudar também na melhora do perfil lipídico do paciente. 
Efeitos colaterais 
Sintomas gastrointestinais ocorrem em 20% dos pacientes, sobretudo quando a ingesta do medicamento é realizada 
durante ou jejum e/ou com dose diária maior que 850mg. A acidose lática decorrente do uso de Metformina é rara, 
porém temida, pois a mortalidade é alta (quase 50% dos casos), e ocorre mais comumente em pacientes diabéticos 
já com insuficiência real. Por fim, a metformina pode diminuir a absorção de B12 no íleo distal, e seu uso crônico 
pode levar à anemia megaloblástica. 
Contraindicações 
Não é recomendável o uso da Metformina em pacientes com maiores riscos para acidose lática, como em 
insuficiencia renal (já mencionada), insuficiência cardiaca, doença pulmonar obstrutiva crônica, e também durante 
as complicaçoes agudas decorrentes do próprio diabetes. 
 
Inibidores de α glicosidase 
Os inibidores da α glicosidade atuam através da acarbose, substância essa que inibe por competição a ação das α 
glicosidases, enzimas produzidas pelos enterócitos que atuam quebrando os dissacarídeos, trissacarídeos e 
oligossacarídeos em moléculas de glicose, durante a digestão. Esse medicamento tem a função de retardar a 
absorção de carboidratos complexos e a picos de concentração sérica de glicose. Desta forma, os inibidores são 
mais eficientes em reduzir a glicemia durante o período pós prandial.Letícia Nano – Medicina Unimes 
 
Nome comercial: Glucobay 
São administradas no ínicio de cada refeição (“ primeiras garfadas”). Inicia-se o tratamento com 50mg/dia e o 
aumenta de acordo com a necessidade especial de cada paciente, cujo dose máxima é de 300 mg/dia. No entanto, 
doses acimas de 150mg/dia não apresentam grande diferença de eficácia, e aumentam ainda mais as chances de 
efeitos colaterais. 
Efeitos colaterais 
Os efeitos gastrointestinais são comuns nesse medicamento (até 50%), como na forma de diarreia, aumento das 
flatulências (60%) e dor abdominal. Esses efeitos são devido à maior permanência de tempo dos carboidratos na luz 
intestinal, alvo para proliferação de bactérias oportunistas, responsáveis principalmente pela diarreia. Devido à 
grande chance de efeitos colaterais, o uso desse remédio tem sido evitado. 
 
Tiazolidinedionas (pioglitazonas) 
As glitazonas atuam diminuindo a resistência periférica à insulina e aumentando a captação periférica de glicose. 
Essas substancias se ligam aos receptores de PPAR-γ, presentes nos músculos esqueléticos, adipócitos, células β 
pancreáticas, fígado e coração. Nos musculos e figado, principalmente, estimulam o aumento da captação da glicose, 
através da maior expressão e translocação do GLUT-4. Esses receptores regulam genes envolvidos na adipogênese e, 
portanto, estimulam a lipogênese, diminuição dos ácidos graxos livres circulantes e provoca o aumento da massa 
de tecido gorduroso subcutâneo. A diminuição dos ácidos graxos livres, juntamente ao estímulo de produção de 
adiponectina pelo tecido adiposo melhoram a sensibilidade insulínica do fígado. Obs.: o efeito sistêmico desse 
fármaco pode ser comparado ao efeito fisiológico proporcionado pela prática de exercícios físicos. 
Atualmente, o único representante das Tiazolidinedionas é a pioglitazona, pois as demais não estão sendo 
comercializadas. 
Nome comercial: Actos 
São administradas normalmente de manhã, 1x ao dia. Inicia-se com 15 a 30mg/dia e a dose máxima é de 45mg/dia. 
 
Efeitos colaterais 
As reações adversas só acontecem em 5% dos pacientes e incluem: infecções trato respiratório superior, cefaléia, 
edema, e aumento do peso corporal. O último pode não ser benéfico para os pacientes diabéticos obesos, apesar do 
ganha de massa lipídica ser bem distribuída, e predominantemente de gordura subcutânea e não visceral (que é 
mais prejudicial). Obs.: o edema também pode contribuir para o aumento do peso corporal. 
Contraindicações 
A administração desse fármaco é contraindicada em pacientes com hepatopatias, pacientes diabéticos tipo 1 e 
gestantes. 
 
Repaglinidas/Nateglinida (metiglitinidas) 
As glinidas agem estimulando a secreção de insulina pelas células B pancreáticas, assim como as sulfoniluréias. A 
ação é rápida, menos duradoura, contudo, é um fármaco dependente da glicose, ou seja, em baixas concentrações 
séricas de glicose, seu efeito medicamentoso é menor. Como o mecanismo de ação é semelhante ao das 
sulfoniluréias e possui menor eficácia, sem vantagens adicionais, seu uso é raro. 
São administradas antes de cada refeição. O medicamento não deve ser administrado caso não haja refeição. 
 
 Letícia Nano – Medicina Unimes 
 
Inibidores do DPP-IV 
*Ação GLP-1 e efeito incretina 
O GLP-1 (glucagon like peptide-1 receptor) é um peptídeo produzido pelas células neuroendócrinas L do íleo, sob 
estímulo dos nutrientes presentes na luz intestinal (pós prandial). Ao contrário do que seu nome sugere, esse 
receptor não tem ação semelhante ao glucagon. O GLP-1 estimula a produção de insulina pelas células β 
pancreáticas e inibe a produção de glucagon pelas células α pancreáticas. Além disso, é também responsável por 
promover a saciedade (pois consegue atravessar a barreira hematoencefálica) e diminuir o esvaziamento gástrico. 
Sua vida média plasmática é extremamente curta (3-4 minutos), devido à sua degradação pela enzima 
dipeptidilpeptidase 4 (DPP-IV). 
O GLP-1 também é o principal responsável pelo efeito incretina. O efeito incretina é um fenômeno de pico de 
insulina pós prandial (incretina derivada do increase no inglês) e que possui características peculiares. Um estudo 
demonstrou que a administração de glicose via oral estimula 60% mais a secreção de insulina, comparado à 
administração via endovenosa. Isso ocorre devido ao papel do GLP-1 e sua relação com a insulina e glucagon já 
mencionados. Esse efeito é então responsável pelo controle da glicemia no período pós prandial. O efeito incretina 
é glicose-dependente e só ocorre em situações de hiperglicemia. 
A imagem acima evidencia esse mecanismo. O gráfico situado à esquerda compara a variação plasmática de glicose, 
no eixo vertical, em relação à variação de tempo, na horizontal, após administração de glicose na via oral e 
endovenosa. O resultado obtido foi uma equivalêcia de concentrações pelas duas vias. No entanto, no gráfico à 
direita, quando dosada a insulina sérica após a administração da glicose por essa vias, houve uma grande diferença 
entre a via oral e endovenosa. A via oral realizou um pico, o então chamado efeito incretina. 
• A dosagem de peptídeo C é uma forma indireta para detectar e quantificar a produção de insulina. O 
peptídeo C é uma subtância (uma cadeia curta de aminoácidos) produzida quando a pró-insulina é quebrada 
para a liberação da insulina em sua forma ativa. Sua dosagem é importante no controle da secreção da 
insulina pois para cada molécula de insulina produzida, é produzido uma molécula de peptídeo C (relação 
1:1). Além disso, esse peptídeo possui meia-vida mais longa (30 minutos), menor flutuação de níveis séricos 
e não sofre metabolização hepática significativa. 
Obs.: as concentrações de glicose administradas nas duas vias não foram iguais. 
Desta forma, o efeito incretina é importante na manutenção da 
homeostase glicêmica, e essa é um dos objetivos que o tratamento 
farmacológico visa. O GLP-1 pode ser encontrado diminuído em 
alguns pacientes diabéticos tipo 2. Os tratamentos que objetivam 
aumentar o efeito incretina consistem, de modo geral, em 
aumentar a produção do GLP-1. O aumento da produção pode ser 
realizado através dos análogos de GLP-1 (incretinomiméticos), 
assim como a inibidores do DPP-IV (o inibidor próprio do GLP-1), e 
até mesmo através da cirurgia bariátrica (explicação adiante). 
 Letícia Nano – Medicina Unimes 
 
Cirurgia bariátrica 
A cirurgia bariátrica é um conjunto de procedimentos cirúrgicos que 
visam remover parte do estômago e duodeno com objetivo final de 
perda de peso corporal. Pode ser realizado com diversas técnicas, e 
como ilustrado ao lado, pode ser construído um by-pass, isto é, um 
caminho alternativo para digestão, que liga as partes distais do 
intestino, ou diretamente o íleo, ao estômago. Dessa forma, permite a 
passagem rápida dos alimentos ingeridos, que estimula a secreção 
precoce de peptídeos, principalmente o GLP-1, que atuam na 
saciedade, controle glicêmico, e finalmente, perda de peso. 
 
 
Inibidores de DPP-IV 
As gliptinas atuam como inibidores competitivos do DPP-IV. A ação hipoglicêmia 
desse fármaco se dá então pelo aumento indireto dos níveis séricos de GLP-1 
(aumento de 2 a 3x), estimulando o efeito incretina. Como resultado, a produção de 
glucagon é inibida e a de insulina é estimulada. 
Quando comparada à metformina, sulfonilureias (glimepirida e glipizida) e glitazonas, 
a terapia com gliptinas se mostrou igualmente eficaz ou não inferior. Além disso, a 
administração a longo prazo já demonstrou uma diminuição significativa no valor da 
hemoglobina glicada (HbA1c). 
Obs.:não só a produção de insulina é importante, como a diminuição do glucagon também(no diabético a produção 
é aumentada), pois ele promove a glicogenólise e gliconeogênese, que contribuem para a hiperglicemia. 
 
São administrados antes das refeições. 
 
 
 
 
Uma desvantagem do uso de inibidor de DPP-IV é que é que não ultrapassa a barreira hematoencefálica , e então 
não pode atuar no sistema nervoso promovendo a saciedade. O uso desse remédio pode não ser vantajoso àqueles 
pacientes cujo objetivo é a perda de peso. 
Efeitos colaterais 
Induzem uma boa tolerabilidade corporal, com efeito neutro sobre o peso corporal, nenhuma associação à 
hipoglicemia importante e poucos efeitos gastrointestinais. 
Contraindicações 
A administração desse fármaco deve ser evitada em pacientes com insuficiência cardíaca grave, diabéticos tipo 1, 
gestantes e alérgicos aos componentes farmacológicos. 
 
**Incretinomiméticos 
São fármacos que mimetizam a ação do GLP-1, e têm demonstrado eficiência na redução da glicemia no tratamento 
da DM tipo 2. Os incretinomiméticos são utilizados principalmente para diminuição da glicemia pós prandial, e 
podem ser úteis na perda de peso, pois assim como o GLP-1, conseguem atravessar a barreira hematoencefálica e 
promover a sensação de saciedade. 
 Letícia Nano – Medicina Unimes 
 
Ex: substância- Liraglutida 
Saxenda ® ou Victosa® 
Obs.: não são anti-hiperglicemiantes orais, são administrados via subcutânea. 
 
Inibidores do cotransportador 2 de sódio e glicose 
Também chamados de glifozinas, compreendem os fármacos: dapagliflozina, canagliflozina e empagliflozina. Atuam 
inibindo os co-transportadores de sódio e glicose (SGLT-2) nos túbulos proximais dos néfrons no rim e, desta forma, 
atuam inibindo a reabsorção renal de glicose, aumentando a lipólise e a cetogênese. O efeito desse fármaco é a 
diminuição da glicemia devido à glicosúria intensa. Sua vantagem é reduzir a glicemia de forma independente à 
insulina, e ainda promover a redução da pressão arterial. 
Obs.: os túbulos renais possuem a capacidade de reabsorver glicose, quando a glicemia é inferior a 180 mg/dL. Nos 
pacientes diabéticos com glicemia superior, há perda de glicose na urina. 
Dapagliflozina - Forxiga® 10mg 
Canagliflozina - Invokana® 100 e 300mg 
Empaglifozina - Jardiance® 10 e 25mg 
São administrados em dose única diária. 
 
Efeitos colaterais 
A reação adversa mais comum é a infecção fúngica genital e urinária, principalmente e mulheres. Outras infecções, 
como vaginites e infeções bacterianas também são comuns, devido ao aumento da disponibilidade de glicose para o 
crescimento de microrganismos nesses sistemas. A glicosúria intensa também pode ocasionar uma diminuição da 
volemia, que pode ser útil na redução da pressão arterial (hipertensão é muito prevalente nos diabéticos), no 
entanto aumenta o risco de hipotensão, preocupante em pacientes idosos. Há também o risco aumentado de 
cetoacidose diabética. 
Contraindicações 
O medicamento não deve ser administrado em pacientes com insuficiência renal e demais patologias renais, 
distúrbios hidroeletrolíticos e deve ser evitado, principalmente em mulheres com história de infecções recorrentes 
do trato genital e urinário. 
 
Qual hipoglicemiante oral deve ser usado? 
Alguns fatores devem ser analisados: idade, peso, duração do diabetes, dislipidemia e intensidade da hiperglicemia e 
dos sintomas, assim como existência e grau de disfunção hepática ou renal.A metformina, na ausência de 
contraindicações, deve ser iniciada juntamente com as modificações no estilo de vida. Caso o paciente não possa 
fazer uso de metformina, podem ser usados uma sulfonilureia, um inibidor da DPP-4, um pioglitazona ou um análogo 
do GLP-1, quando a perda de peso for uma prioridade. Sabe-se que a maioria dos pacientes com DM2, a médio ou 
longo prazo, não terá um controle glicêmico adequado enquanto estiver em monoterapia oral. As razões para isso 
são multifatoriais, mas a exaustão da célula β é o principal fator de diminuição da eficácia dos medicamentos orais. 
Nessa situação, a combinação de duas ou três medicações, com mecanismos de ação distintos, possibilitará uma 
 Letícia Nano – Medicina Unimes 
 
resposta terapêutica satisfatória na maioria dos casos, comparada à monoterapia oral. Uma vez iniciado o 
tratamento, e a resposta não tenha sido efetiva/satisfatória, se adiciona o fármaco alternativo em 3 meses. 
 
Terapia oral combinada 
Vários esquemas de terapia oral combinada foram propostas, mas o mais utilizado atualmente é metformina + 
inibidor de DPP-IV. 
Obs.: é importante que os fármacos combinados NÃO possuam o mesmo mecanismo de ação, e/ou mesmo órgão 
/célula alvo, pois diminui o efeito sistêmico no combate à hiperglicemia. Ex: não se deve combinar sulfoniluréias com 
a pioglitazona pois ambas agem estimulando a célula β pancreática. 
**Diferentemente da insulina, os hipoglicemiantes orais 
têm capacidade limitada em reduzir a HbA1c, tanto em 
monoterapia quanto em associação, e até mesmo em uso 
de dose máxima. Essa limitação, somada à exaustão das 
células β pancreáticas justifica que a longo prazo, uma boa 
parcela dos diabetes tipo 2 necessite de insulinoterapia 
para controle glicêmico. 
 
 
Insulinoterapia no DM tipo 2 
A insulinoterapia é a forma mais efetiva no combate a hiperglicemia. No entanto, possui algumas desvantagens, 
como sua forma ser injetável, causar mais hipoglicemia e poder ocasionar ganho de peso. Como já mencionado, a 
insulinoterapia é indicada quando as terapias orais combinadas não são efetivas na redução da HbA1c (meta: ≤ 7%), 
a glicemia se manteve ou aumentou, ou não se obteve êxito na perda de peso. A insulina pode ser administrada 
também temporariamente, durante a gravidez, em doenças agudas ou nas próprias complicações agudas 
decorrentes do diabetes. 
 
 
 
 
 
 
 
 Letícia Nano – Medicina Unimes 
 
Outras opções de tratamento: 
Xultophy® 
Xultophy é uma solução injetável de Liraglutida + Degludec, na forma 
de caneta de insulina. É um sistema de aplicação preenchido com 
seletor de dose. O fármaco é aplicado em regime de unidades, e o 
contador de doses mostra o número de unidades a serem aplicadas. A 
administração é via subcutânea. De preferência, cada dose diária 
deve ser administrada sempre à mesma hora, de modo a garantir um 
intervalo mínimo de 8 horas entre doses, normalmente, se aplica no 
período da manhã. 
Xultophy tem na sua composição duas substâncias ativas, a insulina 
Degludec e Liraglutida. A insulina Degludec é uma insulina basal de ação prolongada, enquanto o Liraglutida é um 
análogo do GLP-1 (resistente à ação do DPP-IV). Uma vantagem desse medicamento é a diminuição da ingestão dos 
outros antidiabéticos orais. 
 
Secretagogos + insulina bedtime 
Quando a insulina é combinada com agentes orais, a NPH (intermediária) é preferível à insulina Regular. O efeito 
basal da NPH melhora a glicemia noturna e de jejum ,facilitando a ação dos fármacos orais. A NPH é disponível no 
sistema SUS. É administrada preferivelmente na hora dos pacientes dormirem ou se deitarem “ bedtime”, com o 
objetivo de suplementar a terapia hipoglicemiante oral. Essa insulina "bedtime" deve ser feita após às 20 horas, a 
fim de se evitar hipoglicemias durante a madrugada ( pois seu pico de ação ocorre por volta de 8 horas após a 
aplicação). Diante de glicemias de jejum elevada, aumenta-se progressivamente o NPH, ou pode administrar 
também a metformina. 
 
 
Referências bibliográficasEndocrinologia Clínica 6ª edição , 2016 Vilar, Lúcio 
https://docplayer.com.br/586374-Incretinomimeticos-e-inibidores-de-dpp-iv.html 
https://www.diabetes.org.br/ebook/component/k2/item/54-capitulo-02-aspectos-gerais-do-uso-terapeutico-dos-
incretinomimeticos-dos-inibidores-da-dpp-iv-e-dos-inibidores-da-enzima-sglt-2 
https://www.diabetes.org.br/profissionais/images/pdf/diabetes-tipo-2/008-Diretrizes-SBD-Tratamento-Combinado-
pg64.pdf 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Letícia Nano – Medicina Unimes