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Disciplina: Farmacotécnica II Professora MSc. Edna Vieira svieira.edna@gmail.com EMULSÕES FARMACÊUTICAS EMULSÕES Definição: Forma farmacêutica ou cosmética composta por pelo menos um líquido imiscível que está que disperso (fase interna) em um outro líquido (fase externa) sob a forma de gotículas Macroemulsões - tamanho das gotículas varia de 100 a 100.000 nm (brancas/opacas) Microemulsões – tamanho das gotículas varia de 10 a 100 nm (transparentes) As emulsões são sistemas bifásicos Fase dispersa – fase interna ou descontínua Fase dispergente – fase externa ou contínua Fase aquosa + Fase oleosa Agente emulsionante (tensoativo) CONSISTÊNCIA DAS EMULSÕES As emulsões podem ter variadas viscosidades e sua consistência varia de: líquida a semi-sólida Emulsões líquidas: uso oral, tópico ou parenteral Emulsões semi-sólidas: uso tópico Muitas preparações farmacêuticas são emulsões e são denominadas como loções, cremes, unguentos, etc. TIPOS DE EMULSÕES Como seria o aspecto de cada uma? De acordo a predominância da fase e tipo de emulsificante temos: • Emulsões óleo em água (O/A) Óleo é a fase interna • Emulsões água em óleo (A/O) Água é a fase interna • Emulsões múltiplas: APLICAÇÃO DAS EMULSÕES USO INTERNO USO EXTERNO – Emulsões tópicas: cremes, loções... • ↑ permeação cutânea do fármaco • Efeito oclusivo das emulsões A/O (vantagem ou desvantagem) • Capaz de veicular fármacos hidrofílicos e lipofílicos • Mascara sabor e odor desagradável • Aumenta a absorção TGI USO PARENTERAL • Administração IV de lipídeos (hospitalar) FORMAÇÃO DAS EMULSÕES A emulsão é um sistema termodinamicamente instável, portanto há necessidade de incorporar um agente emulsificante Os EMULSIFICANTES são tensoativos que diminuem a "tensão interfacial" entre a fase interna e a externa fazendo com que as fases se misturem e a dispersão permaneça estável. Estabilização do sistema FORMAÇÃO DAS EMULSÕES • TEORIAS DA FORMAÇÃO DAS EMULSÕES (emulsificação) Como agentes emulsivos agem na formação e na estabilização das emulsões? FORMAÇÃO DAS EMULSÕES TEORIA DA TENSÃO SUPERFICIAL/INTERFACIAL: • Todos os líquidos tendem a assumir a forma que produza a menor área superficial. • Quando juntamos dois líquidos imiscíveis, existe uma força que faz com que cada um deles resista à fragmentação em partículas menores chamada tensão interfacial. • Tensão superficial é um efeito físico que ocorre na camada superficial de um líquido que leva a sua superfície a se comportar como uma membrana elástica • Os emulsificantes primários são substâncias que reduzem a tensão interfacial entre os líquidos imiscíveis e permitem a sua mistura dando estabilidade à formulação. FORMAÇÃO DAS EMULSÕES TEORIA DA ORIENTAÇÃO DAS MOLÉCULAS: • Propõe que os agentes emulsionantes se orientam na superfície e no interior de cada fase, de acordo com sua propriedades químicas. • Os emulsionantes tem moléculas com porção lipofílica e hidrofílica, mas vão penetrar na fase pela qual tem mais afinidade. • Dependendo da tamanho e forma da molécula ele formara uma estrutura com formato de cunha, que circunda as gotículas da fase dispersa estabilizando a emulsão. FORMAÇÃO DAS EMULSÕES TEORIA DO FILME INTERFACIAL: • Propõe que os agentes emulsionantes se distribuem na interface O/A, em volta das gotas da fase interna, como fina camada de filme adsorvido na superfície. • O filme evita o contato e a coalescência da fase interna, e quanto mais resistente e flexível ele for maior estabilidade da emulsão COMPONENTES: FASE AQUOSA E OLEOSA Fase aquosa: Fase oleosa: Adjuvantes: Tipos de Aplicação: Via oral - óleo mineral; óleo de fígado de bacalhau; óleo de mamona Via parenteral - óleo de semente de algodão; óleo de soja; óleo de amendoim; óleo de gergelim Via tópica - óleo mineral; vaselina sólida; óleo de amêndoas; ceras (cera de abelha, cera de carnaúba); ácidos graxos (ácido esteárico; ácido palmítico, ácido mirístico); álcoois graxos (álcool estearílico e cetílico) FASE OLEOSA: • A seleção das substâncias graxas está ligada diretamente às características finais desejadas para o produto em função de sua aplicação. Doadores de consistência: COMPONENTES: FASE ÓLEOSA COMPONENTES: AGENTE EMULSIFICANTE • Possuem afinidade com as interfaces de líquidos imiscíveis. • Estrutura anfifílica - na mesma molécula - estrutura polar (solúvel em água - hidrófila) e apolar (insolúvel em água - hidrófoba). • Garantem a estabilidade física das emulsões. Características ideais de um emulsificante: • Balanço adequado entre estrutura hidrófila e hidrófoba - para que se mantenham na interface • Produzir emulsões estáveis (podem ser usados agentes emulsificantes secundários). • Estáveis à degradação química e microbiológica. • Inertes. • Não-tóxicos. • Inodoro; insípido; incolor. • Custo baixo. CLASSIFICAÇÃO EM FUNÇÃO DE SUA CONSTITUIÇÃO QUÍMICA: A solução aquosa dos tensoativos pode, ou não, apresentar dissociação eletrolítica. Segundo este comportamento temos tensoativos iônicos e não-iônicos. TENSOATIVOS ANIÔNICOS - radical hidrófilo é um ânion. TENSOATIVOS CATIÔNICOS - radical hidrófilo é um cátion. TENSOATIVOS ANFÓTEROS - comporta-se como aniônico ou catiônico em função do pH do meio. TENSOATIVOS NÃO IÔNICOS COMPONENTES: AGENTE EMULSIFICANTE AGENTE EMULSIFICANTE TENSOATIVOS ANIÔNICOS • Compostos hidrocarbonados hidrófobos (C12 a C18) ligados a grupos aniônicos como carboxilato, fosfato, sulfonato, sulfato. • Aqueles contendo íons carboxilato são denominados de sabões. COMPONENTES: AGENTE EMULSIFICANTE AGENTE EMULSIFICANTE TENSOATIVOS CATIÔNICOS • Incluem sais de amina ou sais de amônio quaternários ligados a grupos hidrocarbonados hidrófobos. COMPONENTES: AGENTE EMULSIFICANTE AGENTE EMULSIFICANTE TENSOATIVOS ANFOTÉRICOS • Possuem cargas negativas e positivas em função do pH. Ex.: Betaínas. COMPONENTES: AGENTE EMULSIFICANTE AGENTE EMULSIFICANTE TENSOATIVOS NÃO IÔNICOS • Grupos polares não iônicos ligados a grupos hidrocarbonados hidrófobos. Ex.: Ésteres do glicol e glicerol – MEG (monoestearato de glicerila); MOG (monooleato de glicerila); DEG (diestearato de glicerila); MEPPG (monoestearato de propilenoglicol); MOPPG (monooleato de propilenoglicol). Ésteres do Sorbitan - Monolaurato de sorbitan (Span 20); Monopalmitato de sorbitan (Span 40) Polissorbatos - monooleato de polioxietilenossorbitan (Tween 80); monolaurato de polioxietilenossorbitan (Tween 20). Álcoois graxos etoxilados: álcool laurílico; álcool cetílico; álcool estearílico. COMPONENTES: AGENTE EMULSIFICANTE O que impede que as gotas da fase dispersa possam se agregar novamente? • Tipo de estabilização das partículas: Estabilização eletrostática • Repulsão das cargas. Estabilização estérica • Barreira estérica ESTABILIZAÇÃO DAS GOTAS DISPERSAS PREPARAÇÃO DAS EMULSÕES FASE AQUOSA FASE OLEOSA EMULSIONANTE Como isso acontece? Métodos de elevada energia: necessito de um aporte de energia para que ocorra a emulsificação Métodos de baixa energia Como principio geral, o processo é realizado submetendo os líquidos a agitação violenta (ou outro processo mecânico). O tipo de agitação mais adequado para a emulsificação é aquele que submete uma grande gota da fase interna a corte. Por essa ação as gotas são deformadas e quebradas em pedaços menores, mais finamente dispersas enfim gotículas. PREPARAÇÃO DAS EMULSÕES Métodos de elevada energia: Processos que envolvem energia mecânica CISALHAMENTO: Aplicação de uma força que promova o rápido deslizamento de finas camadas do líquido Sonicador: gera energia ultra-sônica de alta intensidade https://www.youtube.com/watch?v=FslcAiZMbMo&list=FLMsIlE7VRJ-1wmbZKnyXxJg&index=1PREPARAÇÃO DAS EMULSÕES Métodos de elevada energia: Processos que envolvem energia mecânica HOMOGENEIZADOR DE ALTA PRESSÃO A mistura é forçada a passar em alta pressão e velocidade por um orifício estreito. Pela alta pressão e velocidade a mistura pode atingir valores próximos a pressão de vapor – surgindo bolhas de vapor ou gás (cavitação). A implosão dessas bolhas juntamente com o cisalhamento e colisão com uma barreira provoca a quebra e o rompimento das gotas, gerando a formação de novas gotas com tamanhos menores PREPARAÇÃO DAS EMULSÕES Métodos de baixa energia EMULSIFICAÇÃO ESPONTÂNEA A fase orgânica é vertida sobre a fase aquosa sob constante agitação mecânica. Ocorre a rápida difusão do solvente orgânico na fase aquosa. Nesse momento ocorrem instabilidades na interface O/A reduzindo a tensão superficial promovendo a formação de gotículas. PREPARAÇÃO DAS EMULSÕES Métodos de baixa energia INVERSÃO DAS FASES – PIT (phase inversion temperature) Uma emulsão é formada pela mistura das fases juntamente com um tensoativo etoxilado. A solubilidade desse emulsificante depende da temperatura. Quando o sistema é aquecido acima da temperatura PIT ocorre a inversão da emulsão – se era A/O vira O/A – devido a mudança de afinidade do emulsionante pelas fases. Resulta em emulsões finas mais estáveis. Emulsionantes não iônicos etoxilados ESTABILIDADE DAS EMULSÕES QUÍMICA E MICROBIOLÓGICA: O que devemos considerar: • Características físicas (cor, odor, aspecto). • Degradação química (reações de oxirredução, hidrólise, incompatibilidades). • Contaminação microbiana. SOLUÇÃO - Seleção adequada dos adjuvantes Lembrar da incompatibilidade química que pode haver entre tensoativos e conservantes. ESTABILIDADE DAS EMULSÕES FÍSICA: O que devemos considerar: • Aspecto visual Fenômenos de instabilidade observados: • a) Cremagem: movimentação das partículas dispersas para cima (ação da gravidade). • b) Sedimentação: movimentação das partículas dispersas para baixo (ação da gravidade). • c) Floculação: união das partículas dispersas - causada pelas forças de atração de Van der Waals. • d) Coalescência: fusão das gotas dispersas, separação de fases – causada pelo rompimento do filme da interface O/A. Irreversível. SOLUÇÃO - Seleção adequada do tipo e concentração do emulsificante e aumento da viscosidade da fase externa. ESTABILIDADE DAS EMULSÕES Fatores que podem levar à instabilidade das emulsões: ESTABILIDADE DAS EMULSÕES AVALIAÇÃO DA ESTABILIDADE DAS EMULSÕES: Submeter a formulação à diferentes condições: exposição à luz (claro/escuro), diferentes temperaturas (ambiente/geladeira/estufa), etc. Depois avaliar os parâmetros: EMULSIFICANTES Classificação segundo à composição hidrofílica e lipofílica da molécula SISTEMA EHL (Equilíbrio Hidrófilo-Lipófilo) SISTEMA EHL Os emulsionantes/tensoativos também podem ser classificados em função de sua composição hidrofílica e lipofílica - relacionada com a polaridade: Tensoativos mais polares (hidrofílicos) e mais apolares (lipofílicos) Essa classificação inclui apenas os tensoativos NÃO IÔNICOS e auxilia na escolha dos tensoativos e suas concentrações para se obter uma emulsão com a máxima estabilidade (GRIFFIN, 1954). O SISTEMA EHL - GRIFFIN (1954) esta baseado: Toda molécula de tensoativo apresenta uma parte lipofílica e outra hidrofílica. Estabeleceu que a porcentagem da fração hidrofílica da molécula do tensoativo dividida por 5 representa o valor de EHL daquele tensoativo. Ex. álcool estearílico etoxilado (PM = 700). Sua fração hidrofílica (PM = 430). A porcentagem da fração hidrofílica = 430x100/700 = 61,43% Portanto, EHL = 61,43/5 = 12,3 Ou de forma direta: 700 ----- 100% 430 ------ x x= 61,43% SISTEMA EHL Nesse esquema cada tensoativo é classificado por um número que varia de 1 a 20 Números atribuídos pelo sistema EHL indicam a polaridade do tensoativo. Tensoativos altamente polares (hidrofílicos) são atribuídos números mais elevados do que àqueles de caráter mais lipofílico. Um certo balanço entre estas partes é necessário para determinar a função ou tipo de aplicação dos tensoativos. SISTEMA EHL SISTEMA EHL EHL requerido – indica qual EHL que será necessário para que a fase oleosa seja emulsificada efetivamente gerando máxima estabilidade SEMPRE BASEADO NO TENSOATIVO E FASE OLEOSA SISTEMA EHL COMO CALCULAR????? O que também devo saber: No Sistema EHL são atribuídos valores requeridos de EHL para os óleos e substâncias semelhantes. Os emulsificantes a serem empregados devem ter o EHL mais próximo ao da fase oleosa da emulsão pretendida. Ex: óleo mineral - EHL = 5 (A/O) e EHL = 12 (O/A) O valor de EHL da fase oleosa varia de acordo com o tipo de emulsão SISTEMA EHL ETAPAS PARA O CÁLCULO DO EHLreq FASE OLEOSA: 1. Determinar a quantidade total de fase oleosa 2. Calcular a fração de cada componente oleoso na fase oleosa 3. EHL necessário para cada componente (tabelado) x fração do componente na fase oleosa 4. EHL final igual a soma de cada valor obtido 5. Selecionar o tensoativo c/ valor de EHL mais próximo do obtido FÓRMULA (O/A): Óleo mineral.................35,0 g Lanolina..........................1,0 g Álcool cetílico.................1,0 g Emulsificante..................5,0 g Água.........qsp..........100,0 mL 1) Somatório da fase oleosa e seus componentes e determinar a sua % na formulação: 35+1+1= 37g = 37% Nesse caso é 37% porque o volume final da formulação é 100mL. *% = *g a cada 100mL 2) Fração decimal de cada componente: Óleo mineral = 35/37 = 0,946 Lanolina = 1/37 = 0,027 Álcool cetílico = 1/37 =0,027 3) Valor de EHL requerido pela fórmula: Óleo mineral = 0,946 x 12 = 11,4 Lanolina = 0,027 x 10 = 0,3 Álcool cetílico = 0,027 x 15 = 0,4 Soma = 11,4+0,3+0,4 = 12,1 EHL requerido da formulação = SOMA = 12,1 Geralmente se escolhe 2 tensoativos um de baixo e outro de alto valor de EHL. A média de seus valores deve ser próxima ao valor de EHLreq da fase oleosa. Span 80 (EHL = 4,3) e Tween 80 (EHL = 15) 4,3 + 15 = 19,3 / 2 = 9,65 SISTEMA EHL CÁLCULO PARA A QTDADE DOS TENSOATIVOS: FÓRMULA (O/A): Óleo mineral.................35,0 g Lanolina..........................1,0 g Álcool cetílico.................1,0 g Emulsificante..................5,0 g Água.........qsp..........100,0 mL Foi dado que o sistema emulsificante será formado por uma mistura de: A = Span 80 (EHL = 4,3) B = Tween 80 (EHL = 15) EHL requerido = 12,1 Porcentagem = 5 g A e B são frações dos emulsificantes A + B = 1 (ou 100%) 2 variáveis, então: A = B -1 Sabemos que EHL requerido (já conhecido) tem que ser igual a soma dos EHL dos tensoativos, logo: (A x EHLA ) + (B x EHLB ) = EHLreq Quantidade, fração (que é o que eu quero saber) (1 - B) x 4,3 + B x 15 = 12,1 B = 0,73 (3,64 g) A = 0,27 (1,36 g) EXERCÍCIOS 1.Calcule o EHL resultante da mistura de 45 g de Span 80 (EHL= 4,3) e 55 g de Tween 80 (EHL=15). Resposta: 10,1 2. Calcule o EHL necessário para a fase oleosa da seguinte emulsão (O/A) Resposta: EHL=12,1 3. Um creme necessita de 5% (5g a cada 100g ou mL) de uma mistura de emulsificantes constituída de Span 60 (EHL= 4,7) e Tween 20 (EHL= 16,7). O EHL necessário para fase oleosa é de 14. Quantos gramas de cada emulsificante serão necessários para preparar 500 g de creme? R: T = 19,5g e S = 5,25g PARA A PRÓXIMA AULA: 1. Resolver a lista de exercícios. (Questão 1 esta com um numero errado, olhem a versão corrigida da lista de exercícios). 2. Fazer um resumo dos métodos de produção de emulsões: método continental ou da goma seca; método inglês ou da goma úmida; métododo frasco ou de Forbes; método do sabão in situ; método da garrafa; método do gral. Entregar manuscrito. Bibliografia: ANSEL, Howard C. Farmacotécnica: Formas Farmacêuticas e Sistemas de Liberação de Fármacos. 8. ed. Porto Alegre: Artmed Thompson, J. E. A prática Farmacêutica na Manipulação de Medicamentos Ed Artmed. 2006 Aula prática: Emulsões
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