MEDRESUMOS PATOLOGIA  Lesão e morte celular
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MEDRESUMOS PATOLOGIA Lesão e morte celular


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e suas necessidades metabólicas são importantes na resposta às 
lesões. 
\ufffd A lesão celular resulta de anormalidades funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes essenciais: 
fosforilação oxidativa e produção de ATP; membranas celulares; síntese protéica; citoesqueleto; integridade do 
componente genético da célula. 
 
 
DIMINUIÇÃO DO ATP 
 A diminuição do ATP e a redução de sua síntese estão frequentemente associadas a lesões hipóxicas e 
químicas (tóxicas). Esta diminuição é extremamente maléfica à célula, uma vez que o fosfato de alta energia, na forma 
de ATP, é necessário para vários processos sintéticos e de degradação na célula: transporte de membrana, síntese 
protéica, lipogênese e reações de deacilação-reacilação, necessárias para as alterações que ocorrem com os 
fosfolipídeios. 
 A redução do ATP a menor que 5% a 10% dos níveis normais, tem efeito disseminados em muitos sistemas 
celulares críticos: 
\ufffd A atividade da bomba de sódio da membrana plasmática dependente de energia (Na+/K+ - ATPase) está 
reduzida. Uma falha nesse sistema causa acúmulo intracelular de sódio e perda de potássio da célula. Este 
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sódio intracelular atrai a água do líquido intersticial, gerando edema celular e dilatação do retículo 
endoplasmático. 
\ufffd Se o suprimento de oxigênio para célula é reduzido, a fosforilação oxidativa fica dependente da glicólise 
anaeróbica para a produção de energia. Esta glicólise resulta, além de uma redução brusca dos depósitos de 
glicogênio celular, em um acúmulo de ácido lático e fosfato inorgânicos, reduzindo o pH intracelular, 
resultando na diminuição da atividade de muitas enzimas celulares além da condensação da cromatina 
nuclear. 
\ufffd A deficiência da bomba de Ca2+ resulta no influxo de cálcio, o qual, em excesso, passa a exercer efeito 
deletério para vários componentes celulares. 
\ufffd Com a diminuição prolongada do ATP, ocorre uma ruptura estrutural dos mecanismos de síntese protéica 
manifestada pelo deslocamento dos ribossomos do retículo endoplasmático granular e dissociação dos 
polissomos em monossomos. Finalmente, ocorre um dano irreversível às membranas mitocondriais e 
lisossomais, levando a necrose celular. 
 
DANO MITOCONDRIAL 
 As mitocôndrias tornam-se alvos importantes para virtualmente todos os tipos de estímulos nocivos, incluindo 
as toxinas e a hipóxia. Elas podem ser danificadas pelo aumento do Ca2+ no citosol, pelo estresse oxidativo, pela 
degradação dos fosfolipídios pelas vias da fosfolipase A2 e da esfingomielina, e pelos produtos de degradação dos 
lipídios derivados dessas reações, tais como os ácidos graxos livres e a ceramida. 
 A lesão mitocondrial geralmente causa a formação de um canal de alta condutância, chamado poro de 
transição de permeabilidade mitocondrial, na membrana mitocondrial interna. Apesar de ser reversível nos estágios 
iniciais, este poro torna-se permanente caso o estímulo nocivo persista. Como a manutenção do potencial de 
membrana é crítico para a fosforilação oxidativa da mitocôndria, o poro de transição de permeabilidade mitocondrial 
significa uma sentença de morte para a célula. O dano mitocondrial pode ainda estar associado ao extravasamento do 
citocromo C (componente integral da cadeia de transporte de elétrons) no citosol. 
 
FLUXO INTRACELULAR DE CÁLCIO E PERDA DA HOMEOSTASIA DO CÁLCIO 
 Os íons cálcio são importantes mediadores da lesão celular. A isquemia e certas toxinas causam um aumento 
inicial da concentração de cálcio no citosol devido ao influxo de Ca2+ através da membrana plasmática e liberação do 
Ca2+ das mitocôndrias e do retículo endoplasmático. 
 Esse aumento intracelular de Ca2+, por sua vez, ativa várias enzimas que possuem efeitos celulares deletérios 
em potencial: ATPases (reduzindo ainda mais os níveis de ATP), fosfolipases e as endonucleases. O aumento de 
níveis intracelulares Ca2+ também causa um aumento na permeabilidade mitocondrial e induz a apoptose. 
 
ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO 
 As células geram energia reduzindo o oxigênio molecular em água. Durante este processo, pequenas 
quantidades de formas reativas do oxigênio parcialmente reduzidas são produzidas como um produto não desejado da 
respiração mitocondrial. Algumas dessas formas são radicais livres que danificam os lipídios, as proteínas e os ácidos 
nucléicos. Elas são chamadas de espécies reativas de oxigênio. Um desequilíbrio entre os sistemas de geração e 
eliminação de radicais livres causam um estresse oxidativo, condição que tem sido associada com a lesão celular 
vista em muitas condições patológicas. 
 Os radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron sem um par correspondente na órbita 
eletrosférica externa. A energia criada por essa configuração instável é liberada através de reações com moléculas 
adjacentes (como proteínas, lipídios, carboidratos ou ácido nucléicos). 
 Os radicais livres podem ser criados nas células de várias maneiras: 
\ufffd Absorção de energia radiante (como luz ultravioleta, raios X, radiações ionizantes); 
\ufffd Metabolismo enzimático de substancias químicas exógenas ou drogas; 
\ufffd As reações de redução-oxidação que ocorrem durante os processos metabólicos normais. 
\ufffd Metais de transição como o ferro e o cobre que doam ou aceitam elétrons livres durante as reações 
intracelulares e catalisam a formação de radicais livres. 
\ufffd O óxido nítrico (NO), importante mediador químico gerado por células endoteliais, macrófagos, neurônios e 
outros tipos celulares. Ele pode atuar como radical livre e também pode ser convertido a um ânion altamente 
reativo, como em NO2 e NO3
-. 
 
 Os efeitos dessas espécies reativas são amplos, mas três reações são particularmente relevantes para a lesão 
celular: 
\ufffd Peroxidação lipídica das membranas; 
\ufffd Modificação oxidativa das proteínas; 
\ufffd Lesões no DNA. 
 
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OBS6: As células desenvolvem múltiplos mecanismos para remover os radicais livres reduzindo, assim, o grau de 
lesão. Os principais sistemas enzimáticos e não-enzimáticos que contribuem para a desativação das reações de 
radicais livres incluem: 
\ufffd Antioxidantes que bloqueiam o início da formação dos radicais livres ou os inativa, cessando a lesão causada 
por eles. Exemplos incluem vitaminas lipossolúveis A e E, como o ácido ascórbico no citosol. 
\ufffd O próprio ferro e o cobre podem catalisar a formação de espécies reativas de oxigênio. 
\ufffd Uma série de enzimas que agem como sistema de recolhimento (eliminador) de radicais livres e que degradam 
peróxido de hidrogênio e ânion superóxido. 
 
DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA 
 A perda inicial da permeabilidade seletiva da membrana leva, finalmente, a um dano evidente da membrana, 
sendo uma característica consistente da maioria dos tipos de lesão celular. O dano à membrana pode afetar a 
mitocôndria, a membrana plasmática e outras membranas celulares. Nas células isquêmicas, os defeitos nas 
membranas podem resultar de uma série de eventos envolvendo a diminuição de ATP e a ativação das fosfolipases 
modulada pelo cálcio. 
 Vários mecanismos bioquímicos podem contribuir para o dano da membrana: disfunção mitocondrial; perda 
dos fosfolipídios de membrana; anormalidades do citoesqueleto; espécies reativas de oxigênio; produtos de 
degradação de lipídios; etc. 
 
TIPOS DE LESÕES CELULARES IRREVERSÍVEIS 
 Estímulos nocivos persistentes ou excessivos levam a célula a cruzar o limiar da lesão irreversível. A lesão 
irreversível, na maioria dos casos, está associada à morte celular. Esta morte pode ser causada, entre outros motivos, 
por rompimento da membrana celular, por edema lisossomal, por vacuolização das mitocôndrias com redução da 
capacidade de gerar ATP, etc. Estruturas laminares compostas de grandes massas de fosfolipídios (as figuras