MEDRESUMOS PATOLOGIA Inflamação aguda
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efeitos semelhantes aos mediadores do mastócitos envolvidos na reação anafilática). O C5a também ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidônico nos neutrófilos e monócitos. \ufffd Adesão, quimiotaxia e ativação dos leucócitos. O C5a (e o C3a) é um agente quimiotático potente para os neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos. \ufffd Opsonização e fagocitose. O C3b e o produto de sua clivagem (iC3b), quando fixados a parede bacteriana, agem como opsoninas que facilitam a fagocitose por neutrófilos e macrófagos, os quais apresentam receptores de superfície para esses fragmentos do complemento. \u2022 Sistema das cininas: o sistema das cininas gera peptídeos vasoativos a partir de proteínas plasmáticas. A ativação deste sistema resulta na liberação da bradicinina, um nonapeptídeo vasoativo que aumenta a permeabilidade vascular e causa contração do músculo liso, dilatação de vasos sanguíneos e dor quando injetada na pele. \u2022 Sistema da coagulação: este sistema e a inflamação são processos que estão intimamente relacionados. O sistema da coagulação está dividido em duas vias (a via intrínseca e a via extrínseca) que convergem, culminando na formação da fibrina. A trombina, enzima que cliva fibrinogênio, é a principal ligação entre o sistema da coagulação e a inflamação. METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO: PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS E LIPOXINAS Quando as células são ativadas por diversos estímulos, os lipídios em suas membranas são rapidamente remodelados para gerar mediadores lipídicos biologicamente ativos, os quais funcionam como sinais intracelulares ou extracelulares que afetam diversos processos biológicos, incluindo a inflamação e a homeostasia. O ácido araquidônico é um ácido graxo poliinsaturado contendo 20 átomos de carbono (ácido 5,8,11,14- eicosatetraenóico) derivado da dieta ou da conversão do ácido graxo essencial, ácido linoléico. Ele não se encontra livre na célula, mas na forma esterificada de fosfolipídio de membrana, sendo liberado desta forma quando sofre a ação da fosfolipase A2, que pode ser ativada por fatores físicos, químicos e mecânicos ou por outros mediadores (como a C5a). Os metabólitos do ácido araquidônico (também chamados de eicosanóides) são sintetizados por duas classes de enzimas: as cicloxigenases (gerando prostaglandinas e tromboxanos) e as lipoxigenases (leucotrienos e lipoxinas). Estes eicosanóides se unem aos receptores ligados à proteína G de vários tipos celulares e podem mediar virtualmente cada passo da inflamação. A cicloxigenase e a lipoxigenase produzem mediadores diferentes a partir do ácido araquidônico: \u2022 Via da cicloxigenase: iniciada por duas enzimas diferentes (COX-1: constitutivamente expressa; e a COX-2: enzima cuja produção é induzida pelo processo inflamatório; admite-se ainda a COX-3: presente no centro termoregulador do hipotálamo), leva a geração das prostaglandinas. As mais importantes no processo inflamatório são PGE2, PGD2, PGF2\u3b1, PGI2 (prostaciclina) e a TxA2 (tromboxano). Note que o número indicado em cada representação significa o número de ligações duplas no composto. \ufffd O TxA2, um potente agente de agregação plaquetária e vasoconstrictor, é instável e rapidamente convertido na sua forma inativa (TxB2). \ufffd A prostaciclina (PGI2) é um vasodilatador e um potente inibidor da agregação plaquetária; também potencializa o aumento da permeabilidade e o efeito quimiotático de outros mediadores. \ufffd As prostaglandinas também estão envolvidas na patogenia da dor e da febre. A PGE2 causa hiperalgesia, pois torna a pele sensível ao estímulos dolorosos. \ufffd A PGD2, junto a PGE2 e PGF2\u3b1, causa vasodilatação e aumenta a permeabilidade das vênulas pós- capilares, potencializando, assim, o edema. OBS5: Vale salientar, entretanto, que a COX-1 é responsável não somente pela produção de prostaglandinas envolvidas na inflamação, mas também atua na homeostasia (como no balanço hidroeletrolítico nos rins e do tônus vascular basal). Por outro lado, a COX-2 só estimula a produção de prostaglandinas envolvidas na reação inflamatória. Arlindo Ugulino Netto \u2013 PATOLOGIA \u2013 MEDICINA P4 \u2013 2009.1 7 Os antiinflamatórios não-esteroidais agem no intuito de inibir essas duas enzimas, ou seja, são inibidores da cicloxigenase (como a aspirina). Seria interessante, portanto, o uso de inibidores seletivos da COX-2, para evitar a inibição da COX-1, importante no processo de homeostasia. \u2022 Via da lipoxigenase: os produtos iniciais são gerados por três lipoxigenases diferentes que só estão presentes em algumas células. A 5-lipoxigenase (5-LO) é a enzima predominante nos neutrófilos. Os leucotrienos, além de potentes agentes quimiotáticos e ativadores das respostas dos neutrófilos, são muito mais potentes do que a histamina com relação ao aumento da permeabilidade vascular e broncoespasmo. FATOR DE ATIVAÇÃO DAS PLAQUETAS (PAF) O PAF é outro mediador bioativo derivado dos fosfolipídios que exerce suas ações através de um receptor ligado a uma única proteína G e seus efeitos são regulados por uma família de PAF acetil-hidrolases. Vários tipos celulares, incluindo plaquetas, basófilos (e mastócitos), neutrófilos, monócitos/macrófagos e células endoteliais, podem produzir PAF. Além da estimulação das plaquetas, o PAF causa vasoconstrição e broncodilatação. Ele também causa um aumento da adesão leucocitária no endotélio (aumentando a agregação dos leucócitos mediadas pelas integrinas), quimiotaxia, desgranulação e surto oxidativo. Assim, o PAF pode desencadear a maioria dos principais acontecimentos da inflamação. CITOCINAS E QUIMIOCINAS As citocinas são proteínas produzidas por vários tipos celulares (principalmente linfócitos e macrófagos ativados, mas também células do endotélio) que modulam a função de outros tipos celulares. \u2022 Fator de Necrose Tumoral (TNF) e Interleucina-1 (IL-1): são duas principais citocinas que participam do processo inflamatório. Elas são produzidas principalmente pelos macrófagos ativados. A secreção de TNF e IL- 1 pode ser estimulada por endotoxina e outros produtos microbianos, complexos imunes, lesão física e vários tipos de estímulos inflamatórios. No endotélio, eles induzem a síntese de moléculas de adesão endotelial e mediadores químicos, incluindo outras citocinas e quimiocinas, fatores de crescimento, eicosanóides e óxido nítrico (NO). A IL-1 e o TNF (assim como o IL-6) induzem as respostas sistêmicas da fase aguda associadas a infecções ou traumas (como febre, perda de apetite, sono de ondas lentas, etc). \u2022 Quimiocinas: são uma família de proteínas pequenas que agem primariamente como quimiotáticos para tipos específicos de leucócitos. As quimiocinas exercem sua atividade ligando-se a receptores transmembrana ligados à proteína G. ÓXIDO NÍTRICO O NO, um mediador pleiotrópico da inflamação, foi descoberto como um fator liberado pelas células endoteliais que causava vasodilatação, relaxando o músculo liso vascular, e foi, consequentemente, chamado de fator de relaxamento derivado do epitélio (FRED). O NO é sintetizado a partir da L-arginina pela enzima óxido nítrico sintase (NOS) e desempenha um papel importante nos componentes vascular e celular das reações inflamatórias. Ele é um potente vasodilatador devido a sua ação no músculo liso vascular. Além disso, o NO reduz a agregação plaquetária. Assim, a produção de NO é um mecanismo compensatório endógeno que reduz as respostas inflamatórias. Ocorrem anormalidades na produção endotelial de NO na aterosclerose, no diabetes e na hipertensão. RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO Os radicais livres derivados do oxigênio podem ser liberados pelos leucócitos no meio extracelular após a exposição a microrganismos, quimiocinas e complexos imunes, ou após uma provocação fagocitária. A liberação desses potentes radicais livres pode ser danosa para o hospedeiro.