MEDRESUMOS PATOLOGIA Neoplasias
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MEDRESUMOS PATOLOGIA Neoplasias


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retira o primeiro linfonodo inguinal e se faz o estudo 
histopatológico. 
\u2022 Disseminação hematogênica: é a via preferencial dos sarcomas, sendo o fígado (recebe a veia porta) e pulmões 
(sangue de todo o corpo) os principais órgãos de predileção. 
 
 
Arlindo Ugulino Netto \u2013 PATOLOGIA \u2013 MEDICINA P4 \u2013 2009.1 
 
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Carcinogênese 
Um câncer se forma a partir das alterações genéticas (mutações) dos genes que 
controlam a proliferação celular normal. Dentre os genes que podem sofrer alterações, 
destacam-se: 
\ufffd Proto-oncogenes (promotores do crescimento): genes que codificam, por exemplo, 
fatores de crescimento que estimula seu próprio crescimento ou o crescimento de 
células vizinhas. Uma vez alterado, o proto-oncogene pode promover uma maior 
produção de fatores de crescimento ou um aumento na expressão de receptores 
destes fatores, promovendo uma aceleração do crescimento celular. Este 
crescimento acelerado predispõe a alterações de outros genes celulares, como o 
próprio gene que regula a síntese de DNA, promovendo, assim, mutações celulares. 
\ufffd Genes supressores de tumor/inibidores de crescimento 
\ufffd Genes que regulam a apoptose 
\ufffd Genes envolvidos no reparo do DNA 
 
Os proto-oncogenes e os antioncogenes (genes supressores de crescimento) 
controlam diretamente o crescimento do tumor ao funcionar, respectivamente, como 
aceleradores e freios para a proliferação celular. Na neoplasia maligna ocorre mutação 
combinada, ou seja, são mutações que ocorrem em vários genes concomitantemente. 
Quando ocorre mutação em um dos genes, não é possível a transformação neoplásica. 
Em (a), na figura ao lado, pode-se perceber a ativação de oncogenes que codifica 
um fator de crescimento, ocorrendo produção anormal de determinados fatores de 
crescimento. Este se liga ao receptor e ativa-o, ligando a uma molécula transdutora e 
sinalizando ao núcleo, ocorrendo a formação de sinais positivos de crescimento que 
estimulam a divisão da célula. 
Em (b), pode-se perceber que a ampliação de oncogenes que codificam receptores 
para fator de crescimento, ocorrendo grande quantidade de receptores que estimulam a 
proliferação celular. As células podem produzir fatores de crescimento que estimulam seu 
próprio crescimento. Se estes proto-oncogenes sofrerem uma mutação genética, vai se 
transformar em oncogenes. Uma vez alterado, produz uma maior quantidade de receptor de 
crescimento ou de fator de crescimento e as células se proliferam muito rapidamente. A taxa 
de mitoses vai aumentar, predispondo mutação em outro gene. A multiplicação celular muito 
rápida favorece a mutação de uma segunda carga genética (por exemplo, gene do reparo do 
DNA). 
Em (c) um protooncogene que se transformou em oncogene começa a secretar uma 
determinada proteína que vai simular a ligação dos receptores de crescimento com os 
fatores de crescimento. Ocorrendo, deste modo a sinalização para o núcleo promover a 
divisão celular, sem ser necessário a interação com fatores de crescimento. 
Em (d), observa-se um oncogene que produziu um agente ativador da transcrição 
responsável por promover a produção de uma proteína mutante ativadora da transcrição. 
Isso faz com que ocorra uma estimulação inadequada do crescimento celular pela ativação 
da transcrição. 
Em (e) e (f), observamos carcinogênese mediada pela inativação dos genes 
responsáveis pela apoptose celular (morte celular programada). 
A própria célula determina através de mecanismos genéticos a sua morte. Por 
exemplo, tem-se o gene bcl-2 que codifica um fator que inibe a morte celular (pois vai 
determinar a produção de uma proteína que vai estabilizar a membrana mitocondrial, 
evitando o escape de determinadas enzimas saiam da mitocôndria e gerem a destruição 
celular). O gene BAX, ao contrário da bcl-2 que inibe a apoptose, favorece a saída de 
caspases que vão destruir o núcleo. 
Quando há mutação do gene que codifica a enzima do reparo do DNA, a síntese 
deste ácido nucléico não passará por suas correções necessárias. O p53 é considerado um 
gene guardião do genoma e representa uma das mutações mais freqüentes encontradas 
nos tumores. É ativado quando ocorre uma mutação do DNA: as enzimas codificadas por 
este gene são responsáveis por inibir a multiplicação celular quando há um erro no 
metabolismo do DNA, ocorrendo diminuição da mitose para que haja correção dos ácidos 
nucléicos por enzimas competentes. Se a mutação não é corrigida, o gene p53 induz a 
expressão de outro gene, que é o gene BAX (responsável pela apoptose), fazendo com que 
as membranas mitocondriais tornem-se mais permeáveis e as enzimas passem para o 
citosol e promovam a apoptose. 
Caso ocorra mutação no gene p53, ocorre repercussão em uma série de outros 
genes e na proliferação celular normal. A proliferação celular já não teria seu gene guardião 
e as células passariam a se proliferam erroneamente. Isto favorece uma progressão das 
mutações, que serão passadas para as células filhas. 
Arlindo Ugulino Netto \u2013 PATOLOGIA \u2013 MEDICINA P4 \u2013 2009.1 
 
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OBS8: Gene p53 \u2013 o \u201cGuardião do genoma\u201d. O gene p53 está localizado no cromossomo 17p13.1 e é o alvo mais comum 
para alterações genéticas nos tumores humanos. Um pouco mais de 50% dos tumores apresentam mutações neste gene. A 
perda homozigótica da atividade do p53 pode ocorrer virtualmente em todos os tipos de câncer, inclusive carcinomas de 
pulmão, cólon e mama (três principais causas de morte por câncer). Na maioria dos casos, as mutações de inativação afetam 
ambos os alelos p53 e são adquiridas nas células somáticas (não são herdadas na linhagem germinativa). Com menor 
freqüência, indivíduos herdam um alelo p53 mutante. 
O fato de as mutações p53 serem comuns em diversos tumores humanos sugere que a proteína do p53 funciona como um 
guardião crítico contra a formação do câncer. As principais atividades funcionais da proteína p53 são a parada do ciclo celular 
defeituoso para sua correção e início do processo de apoptose (por ativação do gene BAX) em resposta a lesão do DNA. O 
gene é chamado para aplicar freios de emergência quando o DNA é lesionado pela radiação, luz UV ou agentes químicos 
mutagênicos e também em respostas a alterações no potencial celular de oxirredução, hipóxia, senescência e outras 
condições de estresse que podem não lesionar diretamente o DNA. Seguindo a lesão do DNA, existe um aumento rápido nos 
níveis de p53. Ele estimula a produção de diversos genes que medeiam a parada do ciclo celular (tardiamente na fase G1 por 
meio da proteína CDK inibidor p21) e a apoptose (por meio da ativação de genes indutores da apoptose, como o BAX, que se 
liga e antagoniza a proteína inibidora da apoptose, a bcl-2, promovendo a morte celular). 
A p53 modificada não se liga ao DNA e produz uma proteína defeituosa (mutação missense) que bloqueia a atividade da 
proteína normal. 
OBS9: Alterações essenciais para a transformação maligna. Com a visão que tivemos no nosso estudo até agora, 
podemos abordar algum detalhe da patogênese molecular do câncer e então discutir os agentes carcinogênicos que infligem 
lesão genética. São eles; 
\ufffd Auto-suficiência nos sinais de crescimento: os tumores apresentam capacidade própria de proliferação sem 
estímulos externos, em geral como consequência da ativação de oncogenes. 
\ufffd Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: os tumores podem não responder às moléculas inibidoras da 
proliferação de células normais. 
\ufffd Evasão da apoptose: os tumores podem ser resistentes à morte celular programada, como conseqüência da 
inativação do p53. 
\ufffd Defeitos no reparo do DNA: os tumores deixam de reparar a lesão no DNA causada por carcinógenos ou proliferação 
celular desregulada. 
\ufffd Potencial infinito de replicação: células tumorais apresentam uma capacidade infinita de proliferação associada a 
manutenção do comprimento e da função