Capitulo 05 bases biologicas dos transtornos psiquiatricos

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: 
- 
-.nciamento do genoma humano foi
- , . grandes feitos científicos do sécu1o
-::sar dos desafios decorrentes da
-, 
=..idade dos fenótipos, as pesquisas
-,'.cões na área da genética psiquiá-
:::esentam uma grande produção,
- 
-ando uma melhor compreensão
' ::s herdados e da maneira pela qual
: ::r transmitidos de uma geração
Os estudos ge-jq :s:udos néticos podem me-
íry-É:: cos po- thorar o entendi-
m- 
-elhorar mento da etiologia eI --:-dimentl au fisioparologiá dos
= 
:-: :iogia e da
. ," , tlansrornos pslqur-
mlrÊü"::clogra dos
"---.--o'. 
pti- átrlcos' bem comoÍ, :-<os, bem auxiliar em estraté-
:nr-,: :.uxiliar gias de prevenção e
*r- :s:.atégias tratamento. A etio-
:ul:tr=.encáoe logia genetica em
:t::rr3.:-ento, psiquiatria pode ser
demonstrada em es-
-: -,.-lie gâção familiar, de gêmeos e de
. -.-. Além disso, os mecanismos mole-
. i.:s e de transmissão genéticos tambem
. 
-:sr.endados por estudos que eviden-
- ,..ssociações de genes específicos com
: - 
-.iS psiqr"riátricas.
h compreender o comPlexo estudo da
petica em psiquiatria, é preciso ter algu-
f6 noções básicas de genética e relembrar
rugpnização e a estrutura do ácido deso-
ffionucleico (DNA), a forma como essas
informações são guardadas, decodificadas e
transmitidas.
O DNA é uma estrLltura celular que
contém as informações genéticas de r-rm in-
divíduo, as quais estão codificadas. Essas
informações são decodificadas na formação
de proteínas responsáveis pelas funções vi-
tais dos humanos.
A estrutura do DNA
Se o DNA contido em apenas uma célula do
corpo pudesse ser medido, teria cerca de 2 m.
Durante muito tempo, foi questionado como
toda essa quantidade de informação é arma-
zenada. Por isso, o descobrimento da estru-
tura do DNA foi tão importante e rendeu a
Watson e Crick o prêmio Nobel em 7962. A
estrutura do DNA é em dupla hélice (como
uma escada enrolada em si mesma). Essa
dupla hélice é antiparalela, pois apresenta
duas fitas complementares de nucleotíde-
os dispostas paralelamente, como mostra
a Figura 5.1. Cada fita paralela é unida
por meio de ligações qr-rímicas de pontes
de hidrogênio entre os desoxinucleotídeos
(os quais são como os degraus de uma es-
cada). Cada desoxinucleotídeo é composto
por uma desoxiribose. O primeiro carbono
(1') dessa desoxiribose liga-se a uma base(adenina:4, guanina:G, citosina=C,
timina:T); o terceiro carbono (3') liga-se
a um grupo hidroxil; e o quinto carbono
(5'), a um grupo trlfosfato. A adenina (A)
e sempre emparelhada com a timina (T), e
a citosina (C) é sempre emparelhada com a
guanina (G).
W
5'+
+- 5'
FIGURA 5.I
Representação unidimensional do DNA. A adenina (A) é sempre emparelhada com a timina (T), e a citc-
sina (C) é sempre emparelhada com a guanina (G).
3',
A sequência de DNA geralmente é des-
crita na ordem das bases na direção 5'-3'.
Essa termlnologia é importante para a dis-
cussão de estrtitura de genes e para o enten-
dimento de técnicas de biologla molecular.
Então, uma fita de DNA pode ser represen-
tada como:
5'_ AGCTTTGGCA _ 3'
Se soubermos a sequência de bases de
uma das fitas de DNA, consequentemente
saberemos a sequência de bases comple-
mentares. Portanto, a sequência comple-
mentar da fira de DNA acima seria:
5'_ AGCTTTGGCA _ 3'
3'-TCG&u\CCGT-5'
O conteúdo do DNA de um organismo
é chamado de genoma. Em humanos, o ma-
terial genétlco está localizado em 23 pares
de cromossomos, correspondendo a 3,3 X
109 pares de bases. Esses cromossomos po-
dem ser obseruados no nircleo das céiulas
de organismos eucariotas, sendo qL1e, dos
23 pares de cromossomos, 22 são autosso-
mos (numerados de 7 a 22), e o par restan-
te são os cromossomos sexuais, os quais são
definidos como X ou Y. Indivíduos feminlnc.
possuem dois cromossomos X (XX), e indi-, '
duos masculinos possuem um cromossolÍl
X (proveniente da mãe) e um cromossoll-
Y (proveniente do pai).
A mo1écula de DNA está organizac.
em sequências de informações denominacia.
gene, necessárias para a síntese de moiécu--
de ácido ribonucleico (RNA) e sua posteric:
transformação em proteínas. Toda inforn::
ção contida no DNA precisa ser decodifica
da para ser transfor-
mada em proteínas. Toda informaçáo
Esse processo englo- contida no DNA
ba a transcrlção e, precisa ser deco'
mais tarde, a iradu- diÍicada parâ ser
ção. No processo de ;IT'J,""[T:""
transcrição, uma fita processo engloba
de DNA selve como a transcrição ê,
modelo para a sínte- mais tarde, a
se de RNA. As bases traduçáo.
do RNA são as mes-
mas do DNA, sendo a única diferença o fa-,
de o RNA não possuir timina (T), mas ura:.
1a (U). O RNA é formado por bases comp-=-
mentares da fita de DNA. O RNA mensati;,
ro (RNAm) maduro move-se para o citopla,-
ma, no qual a síntese de proteínas ocorre ,,:
tr(iffii.
rylexo ribossomal. O RNA transportador
F[Ât) é o responsável pela leitura do códi-
p genético, por meio da translação em que
r grupamento de três pares de bases for-
n uma aminoácido. Assim, a sequência de
üros é traduzida em uma sequência de
inoácidos, que formará a proteína, con-
he a Figura 5.2.
r Os pares de DNA autossomos de "mes-
I mímero" são chamados de cromossomos
!flogos, de modo que Possuímos a mes-p informação genetica duplicada. Existem
i- correspondentes nos dois cromosso-hmreados.
pecíficas em qLle estão localizados os genes
são chamadas de loci. Conforme dados do
Projeto Genoma Humano, sabe-se que o ser
As diferentes
formas de um gene
são denominadas
de alelos. Quanclo
as duas cópias de
alelos são idênticas,
o gene é homozi-
goto, e, quando di-
ferentes, heterozi-
goto.
As regiões es-
As diferentes for-
mas de um gene
são denominadas
de alelos. Quando
as duas cópias de
alelos são idên-
ticas, chamamos
o gene de homo-
zigoto e, quando
diferentes, de
heterozigoto.
3'DNA :
I
Ii
-IANSCR|ÇÃO
PRIMARIA
I
Ii
RNAm
(mensageiro)
Ii
RNAt
r ransportador)
I
It
Proteína
n"EluiRrq 5.2
fr-=É" esquemática da estrutura de um gene sendo transcrito em RNA e, em seguida, traduzido emÉ-- a.-r"scriçáo é iniciada a partir da regiáo promotora do gene em 5'. Apesar de toda a sequência do
Lp6q* aa tianscriçào primária, apenas uma parte do gene é representada no RNA mensageiro, que
b;-, as porÇóes nao coiificadoras (íntrons). Além disso, a transcriçáo primária é clivada em 3', e uma
Eb: pdiA á adicionada. fu regiões residuais 5' e 3' sáo consideradas náo traduzidas, pois náo codificam
t*. As sequências de DNA reiponsáveis pela codificação das proteínas são os éxons. Cada aminoácido é
IFÉ Fr um grupamento de três pares de bases. Dessa forma, a sequência de códons é traduzida em umaIlie Oe aminoácidos que íormará a proteína.
Er@aade McGuffin, Owen e Gottesman (2002)'
Local de adiçáo de Poli (§
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k 
-,-,,esdenominacii,
m . . -.se de molécui:,
tr - : esltapostet.
f r. Toda inlorn' 't , :er decodifi'
Toda informação
contida no DNA
precisa ser deco-
dificada para sêr
rransformada em
proteínas. Esse
processo engloba
a transcrição e,
mais tarde, a
traduçáo.
[, .u diferença o ic
fno - ., (T), mas ura.
fo:. - rol bases comp..'[- oRNAmensagi
li - ':c Para o citoPl:'
h -= . oteinas ocorre:
crc
X
Val
íntrons
humano possui cerca de 20 mi1 a 25 mil ge-
nes (International Human Genome Sequen-
cing Consortium, 2004).
Na genética molecular, é possíve1 re-
alizar estudos como o de ligação e o de as-
sociação.
Nos estudos de ligação, dois loci gê-
nicos muito próximos em determinado cro-
mossomo apresentam grande possibilidade
de ser herdados em conjunto (daí ser estu-
do de ligação), sem ainfluência de crossing-
-over outroca de material dos cromossomos'
Para a realização de estudos de ligação, são
necessários muitos indir'rduos, recrutados de
várias famílias.
Os estlldos de associação são predo-
minantemente caso-controle em populações
grandes, as quais não precisam estar rela-
cionadas entre si. O estudo de associação re-
laciona um alelo específico de um gene es-
pecífico com um fenótipo. Essa metodologia
àe estudo é uma estratégia mais apurada de
mapeamento em relação ao estudo de liga-
ção. O estudo de ligação identifica se o a1e-
1o de um marcador de um pequeno segmen-
to de DNA e ou não uma muração causa-
dora da doença ou se está próximo a esse
segmento (ou seja, em desequilíbrio de liga-
ção). Isso ocorre ao se veiificar que o alelo
em questão é mais
Avantagem frequente em indi-
dos estudos de víduos doentes em
associaçãoéa comParaçào com
possibilidade de controles. A vanta-
eles detectarem gem dos estudos de
correlaçóes associaÇãoéapos-
alélicas íracas
com amostras sibilidade de eles
menores, as quais detectarem corre-
náo sáo facitmen- lações alé1icas fra-
te detectadas CaS Com amostras
em estudos de menores. as quais
ligaçáo. não são facilmente
detectadas em es-
tudos de ligação. Os estudos de associação
também podem detectar mutações em um
gene e suas relações com o transtorno ge-
nético.
Em geral, os genes escolhidos são aque-
1es que apresentam fundamento neurobioló-
gico relevante na fisiopatologia do transtor-
no ou qlie estão associados ao efeito farma-
cológico de medicamentos eficazes em seLl
tratamento.
Dois tipos de Polimorfismos do DNÀ
respondem pela maioria dos polimorfismos
no genoma: os marcadores microssatélites
que possuem muitos a1elos, e os polimorfis-
mos de nucleotídeos únicos (SNPs, do ingles
single nucleotide plymorplrisrns). Os SNP:
são o tipo mals comum de polimorfismc
do DNA. Como seu nome sugere, r-rm SNt
envolve uma mutação em L1m nucleotídeo
como, por exemplo, uma mutação do códo:'
de TAC para TCC, substituindo a arginin;'
pela metionina. Os SNPs que envolvem :'
mudança de aminoácidos são chamados o'
não sinônimos e, provavelmente, são fur'
cionais: a proteína resultante vai conter ui:
aminoácido diferente. A maioria dos SNF'
não altera a seqnêncla de aminoácidos po:'
que o SNP envolve um dos cócligos de DN'-'
álternativos para o mesmo aminoácidc
Ainda que os efeitos funcionais sejam ma '
prováveis com os SNPs não sinônimos, po '
alteram a sequência de aminoácidos da pr:'
teína, é possíve1 que os sinônimos tenha-
algum efeito ao mudarem a velocidade co-
que o RNAm é traduzido em proteína. Es"
especialidade vem crescendo com a desc:
çào de efeitos funcionais de outros SNP: --
genoma, como aqueles em região de R\ -
não coclificante do Senoma' Mais de - '
milhões de SNPs foram validados (Sln5.'
Nucleoride Polimorphism. 2011). e mais -
2 miihões satisfazem os critérios de occ:"
rência em pelo menos lo/o da população' -
projeto é chamado de HapMap, porque tú
objetivo de criar um mapa de SNP corre-'
cionado ao longo do genoma.
Enquanto investigações genéticas bas-'
das apenas em uma abordagem posicio- -
não têm obtido sucesso em muitas do'
ças, a pesquisa utilizando estratégias p':'
correlacionar genética e fisiopatologia t=
sido muito mais poderosa, sobretudo qu:'
do se trata de traços complexos, como -
efeito farma
cazes em se-
-.rros do DN..
:olimorfismc,
: lcrossatélite )
. ts polimorfi.'
:\Ps, do ing1e.
'-,s). Os SNF,
= 
:olimorfism,
'-_rere, um sN:
- 
nucleotídet
:..cão do códc-
- 
io a arginin,
'-: envolvem i
.- chamados c.
:.::lte, São fui'
= 
'. ai conter u:l
. rria dos SNl,
r. noácidos PO:'
:, Cigos de DN -.
: aminoácidc
:,:is sejam ma-,
..rónimos, po ,
: 
- 
acidos da prc'
--imos tenhai
'.:locidade cor
:, :roteína. Ess:
, com a descr'
- -rtros SNPs d
::gião de R\..
... Mais de L
..iados (Sing..
., 
-1), e mais c-
--:rios de oco:'
-' popr-rlação. t
l:p. porque tei*,
:= SNP correla
-:.
:=:-eticas base. '
._.em posicioll.
-- 
muitas doe,-
:stratégias pal.
. :patologia te-
, rbretudo qua'-'
'.=rOS, COflO n,:,
rtrdos de diabetes, asma, hipertensão ou
htnça de Alzheimer. Porém, seria ingenui-
lede, apesar de tantos avanços científicos,
Laginar que os transtornos psiquiátricos,
dtifatoriais e complexos como são, pos-
Itrr seÍ relacionados a um ou outro gene
t4ncífico. Os estudos, no momento, se di-
lcionam ao conceito de endofenótipo, que
pmite pesquisar a presença de possíveis
aiiências cliniconeuropsicológicas, de neu-
Énagem ou moleculares, as quais podem
Imtar para a predisposição genética ao
: avaliar a presença de determinados as-
lEcÍos em familiares saudáveis de pacientesE determinado transtorno, propiciando a
iktificação de substratos genéticos.
Essas estratégias podem ser utilizadas
;ra identificar subtipos de doenças, a fim de
Erentar a homogeneidade clínica de amos-
rc, definindo fenótipos mais acessíveis a in-
nrrigações e selecionar genes candidatos.
' Em vez de se procurar por genes codi-
Emdo para transtornos complexos, a pes-
fÉsa de endofenótipos procura por genes
ittraços simples, idealmente monogênicos,
h: aco*panham as doenças e, provavel-
ke, contribuem para sua fisiopatologia.
hduzindo-se a complexidade do marca-
hh deverá reduzir-se também a complexi-
5* ae sua base genética. Se os fenótipos
Llriados a um transtorno são muito es-
3:ndofenótipo
;-:.Ce ser visto
:: --ro um fenóti-
:,: ntermediário,
:- pessoas com
:':nstornos e
.: 
- 
s respectivos
':--iliares sem
:=.'r stornos, evi-
::-ciando deter-
- 
-ado aspecto
:-:cntrado com
-,:. or frequência
-,:s íamiliares
:;-Caveis de
: i.: entes com
-- 
iranstorno
:s :uiátrico em
: i-ticular.
pecializados e re-
presentam mais
fenômenos eiemen-
tares, o número de
genes necessários
para produzir varia-
ções nesses traços
pode ser menor do
que aqueles envol-
vidos na produção
de uma entidade
psiquiátrlca com-
p1exa.
O endofenó-
tipo, dessa forma,
pode ser visto como
um fenótipo inter-
mediário, em pes-
soas com transtor-
nos e seus respectivos familiares sem trans-
tornosr evidenciando determinado aspecto
encontrado com maior frequência nos fami-
liares sar-rdáveis de pacientes com um trans-
torno psiquiátrico em particular, em oposi-
ção à menor ocorrência em familiares não
afetados de indivíduos sem o determina-
do transtorno. Como exemplo, uma altera-
ção específica de memória pode ser observa-
da de forma mais significativa em pacientes
esquizofrênicos em todas as fases do trans-
torno, mesmo em quadros pré-mórbidos e,
em menor intensidade, em seus familiares,
mesmo naqueles não afetados, em propor-
ção maior do que na população geral, po-
dendo constltuir um candidato a endofenó-
tipo na esquizofrenia.
Certos criterios têm de ser seguldos
antes que um marcador possa ser utilizado
como endofenótipo em análises genéticas:
:. O endofenótipo deve estar associado
com traços na população.
.:. O endofenótipo deve ter sua herança
genética demonstrada.
.i. O endofenótipo está presente sempre
qLle o traço,/doença está ou não pre-
sente (p. ex., marcador de vulnerabili-
dade).{. Em fan-rílias, o endofenótipo e o traço
são cossegregados (mas não perfeita-
mente).
:. O enclofenótipo encontrado em famílias
com o traço (sobretudo uma doença) é
encontrado em membros não afe-
rados da família, com uma taxa maior
do que na população geral.
De uma maneira gerai, pode ser neces-
sário que a pesquisa afaste-se de definições
sindrômicas e mova-se para uma maior ên-
fase em endofenótipos das doenças.
I nteraçáo genético-ambiental
Apesar de os fatores genéticos serem cons-
tantes ao longo da vida do indivíduo, evi-
dências recentes têm demonstrado que o
clesenvolvimento de fenótipos ligados à sus-
Apesar de os cetibilidade genéti-
fatores genéticos ca podedepender
serem constan_ do desenvolvimen-
tes ao longo da to e/o11 do envelhe-
vida do indiví- cimento. Especial-
duo, evidências mente em reiação
rêcentes têm
demonstrado que ao slstema nelvoso
o desenvorvimen- central (sNC), os fa-
to de íenótipos tores devem ser con-
ligados à suiceti- siderados quando se
bilidadegenética estudamassoclações
pode depender e predisposições ge-
do desenvolvi- néticas a transtornos
'mento 
e/ou do oL1 a eficácia de tra_
envelhecimento. tamentos farmacoló-
gicos. Pode-se assu-
mir que plasticidade, significando mudanças
estruturais e funcionais, ocorre em neurônios
durante o período de desenvolvimento pós-
-natal do cérebro e durante o envelhecimen-
to. Assim, a principal questão é: como os pro-
dutos genicos normais e variantes se compor-
tam no contexto de um cérebro em processo
de envelhecimento?
A pesquisa sobre fatores de risco é um
campo em desenvolvimento que procura
compreender as vias e as interações que 1e-
vam aos transtornos psiquiátricos e a suas
sequelas. Parece provável que as raízes da
maioria dos transtornos mentais residam
em alguma combinação de fatores genéticos
e ambientais 
- 
este podendo ser biológico
ou psicossocial.
E importante testar hipóteses de in-
terações genético-ambientais porque, se
encontradas, a relação de genes e riscos am-
bientais específicos pode ter uma conexão
muito mais forte com um transtorno em par-
ticular do que assumido anteriormente. Na
ausência de eventos vitais, todos os grupos
definidos por diferentes níveis de suscetibi-
lidade genética exibiram, a não ser quando
expostos a um evento vital grave (ataques,
problema conjugal sério, divórcio ou separa-
ção, morte de um parente próximo), a mes-
ma propensão para depressão maior. Caspi
e colaboradores (2002) demonstraram um
padrão simiiaq independente do níve1 de
atividade da enzima monoaminoxidase A
(de acordo com ser genótipo): crianças do
sexo masctúino não apresentaram diferença
em seu comportamento antissocial, a não
ser quando expostas a gÍaves sofrimentos na
infância. Caspi e colaboradores (2003) tam-
bém clemonstraram que a interação de un
polimorfismo na região promotora do gene
c1o transportador de serotonina (5-HTTLPR
com estresse vital tem desfechos diferente:
para depressão, clependendo do genótipo
Assim, indivídi-ros com pelo menos uma
cópia da varlante curta (S) (S/L ou S/S
exibiram mais sintomas depressivos, de-
pressão diagnosticável e aumento de com-
portamento sulcida relacionados a eventc:
vitais estressantes, quando comparados ac.
homozigotos para a variante longa (L/L
Especula-se que um transtorno multifatoria
poderia se desenvolver a partir de uma er,..
posição de trns poucos genes a riscos ar.
bientais, em vez de apartir da combinacâ
de pequenos efeitos de muitos genes (Cas;.
et a1.,2003).
Podem ser citadas algumas possibi-.,
dades de interação entre o genótipo e o ai:.
biente (Plomin et al.,2011):
i. Os genes apresentam efeito sobre o t:.
ço, sem que haja efeito do ambiente?. O ambiente tem efeito, mas sem par-
cipação da genética.
:, Os genes e o ambiente apresenra_
efeitos.
.§. Os genes e o amblente apresenr:-
efeitos, com interação entre eles.
No item 4, ocorre a interação de ii::
víduos com predisposição genética, m,
sensíveis ao ambiente estressante, o QL: :
chamado de modelo diátese-estresse.
A seguir, são referidas algumas das _.
racterísticas genéticas dos principais tra
tornos psiquiátricos, como depressão ma :
transtorno bipolar, esquizofrenia e trans- -
no de pânico.
Depressáo maior
Para o transtorno depressivo maior (Tt i
seis estudos de gêmeos apontaram co:,-
1:.:1m diferen..
-:socia1, a ni:,
:,rfrimentos : :
=s (2003) ta;-
::ração de u-
- rrora do ge:..
-,: (5-HTTLPI
:los diferent.,
- 
do genótip -
menos L1r:
S,/L ou S S
=:ressivos, c.'
:-ento de co:'.
.ios a eveni-l
:mparados a- 
'
:. longa (L, L
.-,t multifator-.
-ir de uma e,.
ai a riscos a:.,'
:a combinaÇ:.
: s genes (Ca::
. *mas possib--.
=rótipo e o a:--'
::ito sobre o tl.
. do ambiente
. mas sem pa:-.
::e apresent;.:
1:e apresenta
:ntre eles.
::eração de in;
_ienética, mur
=Ssante, O qu€ :
: - e StresSe.
algumas das c.
:rincipais tra-.,
*epressão mat-:
:renia e transtL.
.,r maior (TDl.'l
cntaram conc-.
- 
-.,'. média de 43o/o para gêmeos mo-
-. 
-:1cos e de 280/o para dizigóticos. O
-.-,riismo na região 5' promotora (5-1-{T-
'- : le SLC6A4 que apresenta explessão
. 
=- 
S-HTT ocorre em duas variantes
, 
-,'. 
j. de menor expressão curta (a1e1o S)
,- .-:lo longo (L) (Lesch et al., 1996). O
, S ioi associado com a ansiedade rela-
- 
. , a caracterisl icas temperamentajs e
',. 
.-.i um fator de risco potenciai para a
-. 
-,sào maior na presença de adl'ersida-
- r --lientais (Caspi et al., 2003).
:.:udos de psicofarmacogenetica têm
- .rrado que Portadores do a1elo S
' ::: -lâITl menores taxas de resposta em
- 
.:b tratamento com antiCepressivos
' 
--:es seietivos da recaptação de sero-
- -: :m comParação com o genótiPo L/L
Serreti, 2010).
-- lmportância do sistema serotonér-
' 
depressão é destacada por estudos
--acogenética, para explorar associa-
. : :re a resposta à droga e C (-1019)
- . 
-À (rs6295), um Polimorfismo de
:,.-jeo funcional único (SNP) na re-
nética envolvendo a investigação dos efeitos
Vall5BMet COMT na resposta ao tratamento
antidepressivo relataram, até agora, resulta-
dos variados. A redução dos nívels séricos
do fator neurotrófico derivado do cérebro
(BDNF) tem sido associada a sintomas de-
pressivos. No entanto, uma dependência
slmples da depressão a partir dos níveis de
BDNF não parece ser o caso. O BDNfl que
está implicado na potenciallzação de 1on-
ga duração e na codificação da memória,
contém várias variantes alé1icas, incluindo
BDNF Va166Met (rs6265), um SNP funcio-
na1, com restútados controversos quanto à
resposta ao tratamenl o.
Transtorno bipolar
No lnício do sécu1o XX, estudos com famílias
de pacientes bipolares já tinham observado
que o transtorno bipolar (TB) tem bases
hereditárias. Considerando que sLla preva-
1ência na população geral e em torno de
I a 2a/o, vários estudos têm relatado que o
risco de morbidade para TB em um parente
de primeiro grau de um indivíduo afetado
situa-se entre 10 e 2OVo. A1ém disso, estlldos
com gêmeos têm repetidamente corrobora-
do o componente hereditário do TB, com es-
timativas de herdabilidade que variam entre
80 e 90%, e os estudos de adoção sustentam
da mesma forma a ideia de que os fatores
genéticos contribuem de modo substancial
mais com a etiologia do'fB do que os fatores
amblentais.
Os genes candidatos com maior evi-
dência em estudos de associação com trans-
torno bipolar são:
i. Transportador de serotonino - SLC6A3
;. Atlvador dcL D-ominoxidase (G72) -
DAOA
:i. Fator neuron'ófico derivodo do cérebro -
BDNF§. Disrupted-in-schizophrenia (1DiSC1)§. Triptofano hidroxíIase 2 - TPH2
Quanto ao polimorfismo do transpor-
tador de serotonina, as variantes alélicas
-:.rmotora do gene do recePtor de
- 
ra 1A (HTR1A). Cerca de 50% da
lação de ascendência europeia e 2lo/o
riáticos portam o alelo G, que tem sido
:iado a depressão maior.
-,atecol-O-metiltransferase (COMT) é
LÍninantemente envolvida na degrada-
da dopamina no córtex humano. A neu-
rssão dopaminérgica tem sido asso-
dopa-
ciada à depressão,
pois a anedonia é
um sintoma-chave
do transtorno de-
pressivo maior, e
euforia pode ser in-
duzida por medica-
mentos dopaminér-
gicos.
Essa enzima
extracelular é co-
dificada peio gene
COMT, que exibe
vários sítios poli-
tem
-sociada à
como Val158Met COMT (rs4680),
SiP funcional. Estudos de farmacoge-
POrS
eum
maror,
pode
Por
costllmam ser referidas como S (curto, com de GSK-3 beta e do gene IGF1 também estão
menor expressão)e L (longas e de alta ex- associados ao transtorno bipolar (Pereira et
pressão variante). O aleio L abrange alnda a1.. 2011)'
um pollmorfismo de nucleotídeo únlco (SNP
rs25531), que afeta um fator de transcrição
de ligação e torna a variante LG resultante Ansiedade
equivalente, do ponto de vista funcional, ao
atãto S, diferentémente da variante l,A, con- No transtorno de pânico, uma revisão base-
figurando 1ês possibiiidades alélicas: LA, ada em oito estudos apontoLl 13% de risco
t-G e S (Kraft et a1.,2005). Isso indica que de morbidade para parentes de primelrc
o a1elo S clo polimorfismo S-HTTLPR pode grau de pacientes e2o/opara controles. En:
influenciar a função da selotonina e aumen- um estudo com gêmeos. os índices de ris"
tar a suscetibilidade a quadros comórbidos co de morbidade, entre monozigóticos t
fronteiriços com o TB, como transtorno da dizigóticos, foram, respectivamente, 31 '
personalidade borderline, transtornos de- 70o/o.
pressivos, ansiedade e sintomas obsesslvo- Os genes candldatos qlle apresentar-
lcompulsivos, levando às sintomatologias maior possibilidade de associação com tran:-
mais graves relacionadas a esses quadros torno de pânico são (Martin et a1., 2010):
c1ínicos.
O polimorfismo do BDNF Pode se as-
sociar a maior possibilidade de comorbi-
dacle em pacientes blpolares: o ts4923463
(g/g) apresentou uma associação significa-
tiva com alcoolismo, tabagismo e tentativa
violenta do sr-iicídio (Neves et al., 2010a).
Em um estudo de CamPos e colabora-
dores (2010), a associação de polimorfismos
do gene T'PIH-2 em pacientes com transtorno
bipolar com transtorno de pânico comórbi-
do e a análise de haplótipos no grupo de
pacientes com TB, com e sem essa comorbi-
dade, também foi significativa'
O polimorflsmo S-HTTLPR do trans-
portador de serotonina (ale1o S) foi forte-
mente associado a comportamento suicida
vlolento em pacientes bipolares (Neves et
al., 2010b). Tal polimorfismo pode ser consi-
derado um preditor de resposta anormal aos
antidepressivos em pacientes com TB, mas
essa ação é influenciada pela presença de
r-rm estabilizador do humor. Essas observa-
çÕes reforçam qLle o correto diagnóstico de
bipolaridade antes do início do tratamento
é essencjal, sobretudo para pacientes porta-
dores do a1e1o S, qL1e, se[I estabilizadores do
humor, têm maior possibilidade de apresen-
tar vlrada maníaca (Ferreira et al., 2009). O
comportamento sllicida em pacientes bipo-
lares se associou ao polimorfismo 5-HTTLPR
(alelo S) (Neves et al.,2008). Polimorfismos
§" COMT
:"" Receptor 2A de adenosina§. CCK§. Receptor CCK tiPo B§. Receptor 5HT2A§" Monoaminoxidase A
;, Polimorfismos de SLC6A4
Esquizofrenia
Cerca de 7o/o da população é afetada p=-.
esquizofrenia. Mesmo não tendo um pac:=:
simples de herança, é familiar. Segu-:-
Gottesman (7997), o risco de esquizofre .
se eleva de maneira proporcional ao aul:-:-
to do parentesco genético, culminando =-
4!o/o de risco para esquizofrenia nas situa: -'.
em que o irmão é gêmeo monozigótico:
x] 1%o de risco para esquizofrenia na p: - -
lação gerai;
b) 4% de risco para esquizofrenia casc '. ,
parente de segundo grau afetado -'-
transtorno (avô, tio);
*,\ 9%o de risco para esquizofrenia cast :.. -
parente de primeiro grau afetadc :-
transtorno (pai, mãe, irmão);
d) 17% de risco para esquizofreni:. '-
haja irmão gêmeo dizigótico a .:.:
pelo transtorno (gêmeo fraternol :
§§§ry§,r]:ry:!§-"I\§!{§_)'\':' * §- _" 'ta
.(^^,-;:'' i. :...\-^1 ".*. -§"^-rl -, ".' " f.' *'
:ambém està -
-ar (Pereira .
a revisão bas.'
- 
130/o de risc
,s de Primei:
. controles. E
rndices de r-.
::rozigóticos .
..'amente, 31 .
...e apresenta:
:..cão com tra;:,
:t a1.,2010)r
!-na
a\4
: e afetada P.
:rdo um padrr.
:ilíar. Seguna -
-: esquizofrenr:
:,rnal ao aumen'
:ulminando er:
:ia nas situaçõe,
:ozigótico:
::renia na PoPL.
:,-renia caso ha :
:..r afetado pe-.
:irenia caso ha',
::u afetado pe
,rào);
- 
ltzofrenia ca..
:rgótico afetac
: iraterno);
-::: de risco Para esquizofrenia caso
:. a irmão gêmeo monozigótico afetado
'.-o transtorno (gêmeo idêntico)'
-n 1991. Gottesman relatou que, de
- 
- -:1as de gêmeos idênticos criaclos se-
- 
- 
ri em que Peio menos um membro
' .::a dupla se tornou esquizofrênico,
. :uplas foram concordantes (64a/o)'
- 
. atto, é possível obselar que, mes-
' :r.-te gêmeos idênticos, a concordância
-: :: em torno de 5070, aPontando Para
- -:táncia de fatores além da genética,
:s psicossociais'
--<tudos de tigação em esquizofrenia
' 
.::n as regiões lq23-25 (Ho11iday et
-- 
l9). Um estudo recente indicor'i o
-'-iiismo 957C>T do gene do receptor
,--.rnérgico D2, podendo explicar parte
.,:.:bilidade da gravidade dos sintomas
- - :dos em pacientes esquizofrênicos
A1ém dos Polimorfismos em enzimas
metabolizadoras, a maioria dos estudos
farmacogenéticos de antipsicótlcos tem fo-
calizado genes que codificam receptores de
dopamina e serotonina, pois estes são alvos
conhecidos dos neuroléPticos.
O receptor D2, Pot ser um alvo imPor-
tante de antipsicóticos, tem sido muito estu-
dado, e dois polimorfismos (-741C/Ins/Del
e Taq I) foram correlacionados às respostas
a antipsicóticos. O polimorfismo -147C/
Ins,/Del é o mais estudado e foi associado
a alteração da expressão de D2 ín vitro e a
aumento da densidade de D2 no estriado
de indivíduos saudáveis. O polimorfismo
mais estudado no receptor D3 é o Ser9G1i,
que afeta a região N-terminal do receptor'
São poucos os estudos que tentaram corre-
lacionar esse polimorfismo e resposta a an-
tipsicóticos. Basile e coiaboradores (2000)
eitudaram a relação de variantes alélicos do
gene do DRD3 e do CYP1A2. Os pacientes
[ue tinham o genótipo Gly/Gly do gene do
óRoS 
" 
o genótiPo C/C do gene do C\?142
possuíam maior chance de apresentar disci-
nesia tardia.
A glutatio- A glutationa
na (GSH), um dos (GÉH), um dos
principais compo- principais compo-
nentes celulares nentes celulares
antioxidantes e re- antioxidantes e
guladores do sis- reguladores do
I"*u redox, pro- sistema redox'
tese o tecido ner- ::T:ffi"t:'J-
voso de agressões agressões oxida-
oxidativas. Altera- túas. Alteraçóes
ções dos níveis de dos níveis de
GSH têm sido rela- GSH têm sido
tadas em várias re- relatadas em
giões de Pacien- várias regiões de
I", .o* esqúizofre- Pacientes com
nia. Foi referida di- esquizofrenia'
minuição dos níveis
de GSH no sangue periférico, no córtex pré-
-frontal medial, medida por espectroscopia
de ressonância magnética, na região do nú-
cleo caudado do cérebro de esquizofrênicos
post mortem e no iíquido cerebrospinal (Do
et a1., 2000). A GSH é sintetizada a partir
de aminoácidos, tais como glutamato, glici-
-:.:iicos na variação de peso induzida
:. :ebem antipsicóticos.
-m estudo de Hong e colaboradores
r-liamento prolongado com antlpsl-
em pacientes com esquizofrenia e
&re um papel do gene do receptor dopa-
irffico D2 na regulação do peso corporal
o tratamento c1e longo Prazo com
frioi.óti.os (polimorfismo rs4436578-
h-- at rn, e colaboradores (1995) de-
LmsÍaram que a variação alélica no Eene
& receptor de serotonina 5-HT2A é um
br determinante na reposta clínica à
rtrrapina; entretanto, não é capaz de ex-
rlhr completamente a variedade de repos-
lS ao tratamento. Assim, um novo estudo
i5 realizado para investigar a contribuição
lÕ outtut mutaçôes, demonstrando que a
imistência de dois genótipos no receptor
isrrze Gloz/- e Hís452/His452) estava
lm.iua, a uma boa resposta à clozapina
Ic 80% dos pacientes; no entanto, apenas
!ryo dos pacientes apresentavam essa com-
l-çao (turanz et al., 2000). Esse trabalho
lf ú marco por ser o primeiro relato do[nda determinação de combinações de re-
[çt"t puru pr"ti"t a resposta a medicação]-ipsicótica.
na e cisteína. A interrupção da neurotrans-
missão do glutamato e da giicina foi relata-da por estar potencialmente envolvida na fi-
siopatologia da esquizofrenia. Na verdade.
os níveis desses substratos podem estar al-
terados no cérebro e nos tecidos periféricos
de pacientes esquizofrênicas. Assim, a redu-
ção da síntese de GSH é in-rportante na flsio-
patologia da esquizofrenia, justificando a in-
vestigação genética dos fatores envolvidos,
como a glutationa.
Duas enzimas são responsáveis pela
síntese de GSH. A primelra enzima e limi-
tante é a glLltamato cisteina iigase (GCL),
que é composta de duas subunidades, GCLM
e GCLC. A segunda enzima e a glutationa
sintetase lCSSl. Curiosametrte. associaqóes
posltivas entre o gene qlle codifica GCLM e
esquizofrenia foram relatadas em indivídu-
os europeus e populações chinesas (Ma et
al., 2010), mas não na população japonesa
(Kishi et al., 2008). Polimorfismos da GCLC
mostraram associações significativas com
pacientes eLlropeus esquizofrênicos (Gysin
et a1., 2007). Em um estudo caso-controle,
um trinucleotídeo GAG (TNR) com polimor-
fismos de 7, 8 ou 9 no gene GCLC mostroll
uma diferença signifÍcativa lntergrupos,
considerando-se a distrlbuição global do ge-
nótipo. Esse poiimorfismo tem consequên-
cias funcionais: genótipos de "alto risco" TNR
GCLC (8/7, 8/8, B/9 e 9/9) apresentaram
menor atividade da GCL e maior expressão
cla proteína GCLC e do conteúclo de GSH que
os indivíduos com genótipo de "baixo risco"
(7/7 e 7/9). O genótipo de alto risco está
presente em 36 a 40% dos pacientes. O uso
da N-acetil-cisteína (NAC) pode elevar os ní-
veis de glutationa, amenizando, sobretudo,
sintomas negativos e declínio cognitivo de
pacientes com esquizofrenia crônica e, ta1-
vez, bipolares.
Ainda há muito a ser estudado em termos
de genética psiquiátrica. Muitos estudos
não são replicados, e existe muita variabi-
lldade, conforme a população estudada. A.
amostras de pacientes precisam ter melhc:
uniformidade quanto a características cl.'
nicas, neuropsicológicas e demográfica.
classificação e fase da doença, gravidad;
comorbidade clínica e psiqr-riátrica, respos: j
à medicação e efeitos colaterais dos mec '
camentos, para melhor avaliação dos dadi,
e comparação genuína entre as diferent.,
populações. Porém, o avanço e a conve:"
gência de diversos campos de estudo, cor
a epidemiologia molecular, as escalas pa: -'
aferição de sintomas pslqulátricos, as enti:'
vistas estruturadas ou semiestruturadas e -,
exaffIes de neuroimagem funclonais, perr:-. '
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