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José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 CÉLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE - INTRODUÇÃO As células do sistema imune inato e adaptativo normalmente estão presentes como células circulantes no sangue e na linfa, como coleções anatomicamente definidas nos órgãos linfoides e como células dispersas em praticamente todos os tecidos. O sistema imune enfrenta numerosos desafios para gerar respostas protetoras efetivas contra patógenos infecciosos: 1)O sistema deve ser capaz de responder rapidamente a pequeno número de muitos microrganismos diferentes que podem ser introduzidos em qualquer local do corpo. 2) Na resposta imune adaptativa, muito poucos linfócitos imaturos reconhecem especificamente e respondem a qualquer antígeno. 3) Os mecanismos efetores do sistema imune adaptativo (anticorpos e células T efetoras) podem ter que localizar e destruir microrganismos em locais que são distantes da região onde a resposta imune foi induzida. CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE As células que servem a papéis especializados nas respostas imunes inata e adaptativa incluem: fagócitos, células dendríticas, linfócitos específicos para antígeno e vários outros leucócitos que agem para eliminar os antígenos. FAGÓCITOS Os fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, são as células cuja FUNÇÃO PRIMÁRIA é: ingerir e destruir microrganismos e se livrar dos tecidos danificados. As respostas funcionais dos fagócitos na defesa do hospedeiro consistem em PASSOS SEQUENCIAIS: →Recrutamento das células para locais de infecção, reconhecimento e ativação pelos microrganismos, ingestão dos microrganismos por processo de fagocitose e destruição dos microrganismos ingeridos. →Além disso, pelo contato direto e pela secreção de citocinas, os fagócitos se comunicam com outras células de modo a promover ou regular as respostas imunes. Obs: Essas funções dos fagócitos são importantes na imunidade inata. 1)NEUTRÓFILOS: Também chamados de leucócitos polimorfonucleares. →Constituem a população mais abundante de células brancas sanguíneas circulantes e medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias. NÚCLEO de um neutrófilo é: segmentado em três a cinco lóbulos conectados, por isso o sinônimo de leucócito polimorfonuclear. CITOPLASMA contém grânulos de dois tipos: I) A maioria, chamada de GRÂNULOS ESPECÍFICOS, é preenchida com enzimas tais como lisozima, colagenase e elastase. II) O restante dos grânulos dos neutrófilos, denominados GRÂNULOS AUROFÍLICOS, consiste em lisossomas que contêm enzimas e outras substâncias microbicidas, incluindo defensinas e catelicidinas. Os neutrófilos são PRODUZIDOS NA MEDULA ÓSSEA e surgem de precursores que também dão origem a fagócitos mononucleares. A PRODUÇÃO dos neutrófilos é estimulada pelo fator estimulador de colônias. dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 Os neutrófilos PODEM MIGRAR rapidamente para locais de infecção após a entrada de microrganismos. Após a entrada nos tecidos, os neutrófilos funcionam por somente 1 a 2 dias e, então, morrem. Neutrófilo 2) FAGÓCITOS MONONUCLEARES: Inclui: as células circulantes denominadas MONÓCITOS e células residentes teciduais denominadas MACRÓFAGOS I) MONÓCITOS: apresentam UM NÚCLEO em formato de feijão com citoplasma finamente granular contendo lisossomas, vacúolos fagocíticos e filamentos de citoesqueleto. Os monócitos mais numerosos, algumas vezes denominados MONÓCITOS CLÁSSICOS, produzem abundantes mediadores inflamatórios e são rapidamente recrutados para locais de infecção e tecido danificado. Em humanos, esses monócitos são identificáveis pela alta expressão na superfície celular de CD14 e não têm a expressão de CD16. Os MONÓCITOS NÃO CLÁSSICOS, que constituem a minoria dos monócitos sanguíneos contribuem para o reparo tecidual após a lesão e são conhecidas por rolar ao longo das superfícies endoteliais (descrito como patrulhamento). II) MACRÓFAGOS: são amplamente distribuídos nos órgãos e tecido conectivo, têm papel central na imunidade inata e adaptativa. →Muitos tecidos são povoados com macrófagos residentes com vida longa e derivados do saco vitelino ou precursores hepáticos fetais durante o desenvolvimento fetal que assumem fenótipos especializados dependendo do órgão. Exemplos são: As células de Kupffer que recobrem os sinusoides no fígado, Macrófagos sinusoides no baço, Macrófagos alveolares nos pulmões e Células da microglia no cérebro. →Nos adultos, as células da linhagem de macrófago surgem a partir de células precursoras na medula óssea, direcionadas por uma proteína denominada fator estimulador de colônia de monócito (ou macrófago). Esses precursores evoluem para monócitos, que entram e circulam no sangue e, então, migram para os tecidos, especialmente durante as reações inflamatórias, onde eles então amadurecem em macrófagos. dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 FUNÇÕES: Estes macrófagos teciduais realizam várias funções importantes na imunidade inata e adaptativa: →A principal função dos macrófagos na defesa do hospedeiro é ingerir e matar microrganismos. Os mecanismos de morte incluem a geração enzimática de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio que são tóxicas aos microrganismos e digestão proteolítica. → Em adição aos microrganismos ingeridos, os macrófagos também ingerem células mortas do hospedeiro, incluindo células que morrem nos tecidos por causa de trauma ou suprimento sanguíneo interrompido e neutrófilos que se acumulam nos locais de infecção. Esta é a parte do processo de limpeza após a infecção ou lesão tecidual. Os macrófagos também reconhecem e engolfam células apoptóticas antes que as células mortas possam liberar seus conteúdos e induzir respostas inflamatórias. Obs: Em todo o corpo e durante toda a vida de um indivíduo, as células indesejadas morrem por apoptose como parte de muitos processos fisiológicos, tais como desenvolvimento, crescimento e renovação dos tecidos saudáveis, e as células mortas são eliminadas pelos macrófagos. dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 → Macrófagos ativados secretam várias citocinas diferentes que agem nas células endoteliais que recobrem os vasos sanguíneos para aumentar o recrutamento de mais monócitos e outros leucócitos do sangue para os locais de infecções, amplificando, assim, a resposta protetora contra os microrganismos. → Macrófagos servem como APCs (antigen-presenting cells) que apresentam antígenos e ativam os linfócitos T. Esta função é importante na fase efetora das respostas imunes mediadas por células T. → Macrófagos promovem o reparo de tecidos danificados pela: i) Estimulação do crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese) e ii) Síntese de matriz extracelular rica em colágeno (fibrose). Estas funções são mediadas por citocinas secretadas pelos macrófagos que agem em várias células teciduais. Os macrófagos são ativados para realizarsuas funções por meio do reconhecimento de muitos tipos diferentes de moléculas microbianas, bem como moléculas do hospedeiro produzidas em resposta a infecções e lesão: →Estas várias moléculas ativadoras se ligam a receptores de sinalização específicos localizados na superfície ou dentro do macrófago (ex: receptores do tipo Toll) →Os macrófagos também são ativados quando receptores em suas membranas plasmáticas ligam a opsoninas na superfície dos microrganismos (ex: receptores do complemento e os receptores para anticorpo Fc. Obs: As opsoninas são substâncias que recobrem partículas para a fagocitose. → Na imunidade adaptativa, os macrófagos são ativados pelas citocinas secretadas e por proteínas de membrana nos linfócitos T. Os macrófagos podem adquirir capacidades funcionais distintas, dependendo dos tipos de estímulos ativadores aos quais são expostos: O exemplo mais claro disto é a resposta dos macrófagos a diferentes citocinas produzidas pelos subgrupos de células T. ATIVAÇÃO CLÁSSICA: Algumas destas citocinas ativam macrófagos para estes se tornarem eficientes em matar microrganismos. ATIVAÇÃO ALTERNATIVA: Outras citocinas ativam os macrófagos para promover o remodelamento e reparo tecidual. Essas diferentes vias de ativação e as citocinas envolvidas também podem assumir diferentes formas morfológicas após a ativação por estímulos externos, tais como microrganismos. Alguns desenvolvem um citoplasma abundante e são chamados de células epitelioides porque são semelhantes às células epiteliais da pele. Os macrófagos ativados podem se fundir para formar células gigantes multinucleadas. Os macrófagos respondem tipicamente aos microrganismos mais próximos tão rapidamente quanto os neutrófilos o fazem, mas os MACRÓFAGOS SOBREVIVEM POR MUITO MAIS TEMPO NOS LOCAIS DE INFLAMAÇÃO. Diferentemente dos neutrófilos, os macrófagos não são terminalmente diferenciados e podem sofrer divisão celular nos locais de inflamação. Dessa maneira, os MACRÓFAGOS SÃO AS CÉLULAS EFETORAS DOMINANTES DOS ESTÁGIOS FINAIS NA RESPOSTA IMUNE INATA, vários dias após uma infecção se iniciar. dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 MASTÓCITOS, BASÓFILOS E EOSINÓFILOS Mastócitos, basófilos e eosinófilos são três células adicionais que têm papel nas respostas imunes inata e adaptativa. Todos os três tipos de células apresentam em comum a característica de grânulos citoplasmáticos contendo vários mediadores inflamatórios e antimicrobianos. Outra característica em comum destas células é seu envolvimento nas respostas imunes que protegem contra helmintos e reações que causam doenças alérgicas. MASTÓCITOS: →São células derivadas da medula e presentes na pele e mucosa epitelial, contendo abundantes grânulos citoplasmáticos cheios de histamina e outros mediadores. O fator de citocina de célula-tronco (também denominado ligante c-Kit) é essencial para o desenvolvimento do mastócito. Normalmente, os mastócitos maduros não são encontrados na circulação, mas estão presentes nos tecidos, em geral adjacentes a pequenos vasos sanguíneos e nervos. Seus citoplasmas contêm numerosos grânulos ligados à membrana, que estão cheios de proteoglicanos acídicos que se ligam a corantes básicos. Os mastócitos expressam receptores de alta afinidade na membrana plasmática para um tipo de anticorpo denominado IgE e, geralmente, são recobertos com esses anticorpos. Quando os anticorpos na superfície dos mastócitos se ligam ao antígeno, eventos de sinalização são induzidos e levam à liberação dos conteúdos dos grânulos citoplasmáticos para dentro do espaço extravascular. A liberação do conteúdo do grânulo, incluindo histamina, promove mudanças nos vasos sanguíneos que causam inflamação. Os mastócitos funcionam como sentinelas nos tecidos, onde eles reconhecem produtos microbianos e respondem produzindo citocinas e outros mediadores que induzem inflamação. Estas células fornecem defesa contra helmintos e outros microrganismos, mas também são responsáveis pelos sintomas das doenças alérgicas. BASÓFILOS: → São granulócitos sanguíneos com muitas similaridades estruturais e funcionais com os mastócitos. Assim como os granulócitos, os basófilos são derivados de progenitores da medula óssea (uma linhagem diferente da dos mastócitos), amadurecem na medula óssea e circulam no sangue. Os basófilos constituem menos de 1% dos leucócitos sanguíneos. Embora normalmente não estejam presentes nos tecidos, os basófilos podem ser recrutados para alguns locais inflamatórios. Os basófilos contêm grânulos que se ligam a corantes básicos e são capazes de sintetizar muitos dos mesmos mediadores dos mastócitos. Assim como os mastócitos, os basófilos expressam receptores para IgE, ligam IgE e podem ser ativados por antígeno ligado a IgE. Como o número de basófilos é pequeno nos tecidos, sua importância na defesa do hospedeiro e nas reações alérgicas é incerta. dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 EOSINÓFILOS: →São granulócitos sanguíneos que expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas que são danosas às paredes celulares de parasitas, mas também podem danificar os tecidos do hospedeiro. Os grânulos dos eosinófilos contêm proteínas básicas que ligam corantes acídicos tais como eosina. Assim como os neutrófilos e basófilos, os eosinófilos são derivados da medula óssea. Alguns eosinófilos normalmente estão presentes nos tecidos periféricos, especialmente nas coberturas mucosas dos tratos respiratório, gastrintestinal e geniturinário, e seus números podem aumentar com o recrutamento a partir do sangue em uma situação de inflamação. CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (APCs) →Capturam microrganismos e outros antígenos, os apresentam aos linfócitos e fornecem sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos. Por convenção, APC normalmente se refere à célula que apresenta antígenos aos linfócitos T. O principal tipo de APC que está envolvido na iniciação das respostas da célula T é a célula dendrítica. Os macrófagos apresentam os antígenos aos linfócitos T nas respostas imunes mediadas por células. As células B apresentam os antígenos aos linfócitos T nas respostas imunes humorais. Um tipo celular especializado, chamado de célula dendrítica folicular, apresenta antígenos aos linfócitos B durante fases particulares das respostas imunes humorais. Muitas APCs, tais como células dendríticas e macrófagos, também reconhecem e respondem aos microrganismos durante as reações imunes inatas e, assim, ligam as reações imunes inatas às respostas do sistema imune adaptativo. CÉLULAS DENDRÍTICAS: →São as APCs mais importantes para a ativação das células T imaturas e têm papel principal nas respostas inatas às infecções e na ligação das respostas imunes inatae adaptativa. Elas têm longas projeções membranosas e capacidades fagocíticas e são amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, epitélio mucoso e parênquima de órgãos. A maioria das células dendríticas é parte de linhagem mieloide de células hematopoéticas e se origina de um precursor que também pode se diferenciar em monócitos, mas não em granulócitos. A maturação das células dendríticas é dependente de uma citocina denominada ligante Flt3, que se liga ao receptor tirosinoquinase Flt3 nas células precursoras. Similarmente aos macrófagos, as células dendríticas expressam receptores que reconhecem moléculas tipicamente produzidas pelos microrganismos e não células de mamíferos, e elas respondem aos microrganismos com a secreção de citocinas. CÉLULAS DENDRÍTICAS CLÁSSICAS (OU CONVENCIONAIS): A maioria das células dendríticas na pele, mucosa e parênquima de órgãos, que são chamadas de células dendríticas clássicas (ou convencionais), responde aos microrganismos migrando para os linfonodos, onde elas apresentam antígenos proteicos microbianos aos linfócitos T. dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 CÉLULAS DENDRÍTICAS PLASMOCITOIDES: Uma subpopulação de células dendríticas, denominadas células dendríticas plasmocitoides, consiste em respondedores celulares precoces à infecção viral. Elas reconhecem ácidos nucleicos de vírus intracelular e produzem proteínas solúveis chamadas de interferons tipo I, que têm potentes atividades antivirais. As populações de células dendríticas também podem ser derivadas de precursores embrionários e, durante a inflamação, dos monócitos. OUTRAS CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO: Em adição às células dendríticas, macrófagos e linfócitos B são importantes células apresentadoras de antígenos para as células T auxiliares CD4+. Macrófagos apresentam antígenos para os linfócitos T auxiliares nos locais de infecção, o que leva à ativação da célula T auxiliar e produção de moléculas que ativarão os macrófagos. Este processo é importante para a erradicação de microrganismos que são ingeridos pelos fagócitos, mas resistem à morte; nestes casos, as células T auxiliares aumentam grandemente as atividades microbianas dos macrófagos. As células B apresentam antígenos às células T auxiliares, o que é um passo importante na cooperação das células T auxiliares com as células B para as respostas de anticorpos aos antígenos proteicos. Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) são células T CD8+ efetoras que podem reconhecer antígenos de qualquer tipo de célula nucleada e se tornar ativados para matar a célula. Dessa maneira, todas as células nucleadas são potencialmente apresentadoras de antígenos (APCs) para os linfócitos T citotóxicos (CTLs). CÉLULAS DENDRÍTICAS FOLICULARES (FDCs): São células com projeções membranosas encontradas entremeadas em coleções de células B ativadas nos folículos linfoides de linfonodos, baço e tecidos linfoides mucosos. dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Nota origem no fígado fetal dupal Nota reconhecem pamps, portanto estão relacionadas com a imunidade inata José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 Elas não são derivadas de precursores na medula óssea e não estão relacionadas com as células dendríticas que apresentam antígenos aos linfócitos T. As FDCs ligam e apresentam antígenos proteicos em suas superfícies para o reconhecimento pelos linfócitos B. Isso é importante para a seleção dos linfócitos B que expressam anticorpos que ligam antígenos com alta afinidade. As FDCs também contribuem para a organização estrutural dos folículos. LINFÓCITOS → Os linfócitos, as únicas células da imunidade adaptativa, são as células exclusivas no corpo que expressam receptores de antígenos clonalmente expressos, cada um específico para um determinante antigênico diferente. Cada clone de linfócitos T e B expressa receptores de antígenos com uma única especificidade, que é diferente das especificidades dos receptores em outros clones. Assim, os receptores de antígenos nestes linfócitos são clonalmente distribuídos. Existem milhões de clones de linfócitos no corpo, permitindo que o organismo reconheça e responda aos milhões de antígenos estranhos. O papel do linfócito em mediar a imunidade adaptativa foi estabelecido em várias linhas de evidência acumuladas ao longo de décadas de pesquisas. Uma das primeiras pistas surgiu da observação de que humanos com estados de deficiência imune congênita ou adquirida apresentam números reduzidos de linfócitos na circulação periférica e nos tecidos linfoides. Após a identificação dos linfócitos como os mediadores da imunidade humoral e celular, muitas descobertas foram rapidamente feitas sobre os diferentes tipos de linfócitos, suas origens na medula óssea e timo, seus papéis nas diferentes respostas imunes e as consequências de sua ausência. Entre os achados mais importantes, está o fato de que receptores clonalmente distribuídos, altamente diversos e específicos para antígenos são produzidos pelos linfócitos, mas não por quaisquer outros tipos de células. Uma das questões mais interessantes sobre os linfócitos era como o repertório extremamente diverso de receptores de antígenos com diferentes especificidades é gerado a partir de um pequeno número de genes para esses receptores que estão presentes na linha germinativa. Agora é conhecido que os genes que codificam os receptores de antígenos dos linfócitos são formados pela recombinação de segmentos de DNA durante a maturação destas células. Existe um aspecto randômico destes eventos de recombinação somática que resulta na geração de milhões de diferentes genes de receptores e um repertório altamente diverso de especificidades antigênicas dentre os diferentes clones de linfócitos. LOCALIZAÇÃO: O número total de linfócitos em um adulto saudável é de cerca de 5 × 1011. Destes, ∼2% estão no sangue, ∼4% na pele, ∼10% na medula óssea, ∼15% nos tecidos linfoides mucosos dos tratos gastrintestinal e respiratório e ∼65% nos órgãos linfoides (principalmente baço e linfonodos). LINFÓCITOS B: são as únicas células capazes de produzir anticorpos. Eles reconhecem antígenos extracelulares solúveis e na superfície celular e diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos, funcionando, assim, como mediadores da imunidade humoral. Os linfócitos B se referem aos linfócitos derivados da medula óssea. Tipos: As CÉLULAS B FOLICULARES expressam grupos de anticorpos altamente diversos e clonalmente distribuídos que servem como receptores de superfície para antígenos e como moléculas efetoras secretadas e importantes na IMUNIDADE HUMORAL ADAPTATIVA. Em contrapartida, AS CÉLULAS B-1 E B DA ZONA MARGINAL produzem anticorpos com diversidade muito limitada. dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realcedupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Nota célula b-1 e b da zona marginal são mediadores de reconhecimento inato dupal Realce José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 LINFÓCITOS T:as células da imunidade mediada por célula, reconhecem os antígenos dos microrganismos intracelulares e as células T ou auxiliam os fagócitos a destruir esses microrganismos ou matam as células infectadas. As células T não produzem moléculas de anticorpo. Seus receptores de antígenos são moléculas de membrana distintas, mas estruturalmente relacionadas com os anticorpos. Os linfócitos T têm uma especificidade restrita para antígenos; eles reconhecem peptídios derivados das proteínas estranhas que estão ligadas às proteínas do hospedeiro e são denominadas moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC), expressas nas superfícies de outras células. Como resultado, essas células T reconhecem e respondem aos antígenos associados à superfície celular, mas não aos antígenos solúveis. Os linfócitos T consistem em populações funcionalmente distintas, os mais bem definidos dos quais são as células T auxiliares e os linfócitos T citotóxicos. I) CÉLULAS T AUXILIARES (CD4+): Em resposta à estimulação antigênica, secretam citocinas, que são responsáveis por muitas das respostas celulares da imunidade inata e adaptativa, funcionando como “moléculas mensageiras” do sistema imune. As citocinas secretadas pelos linfócitos T auxiliares estimulam a proliferação e diferenciação das próprias células T e ativam outras células, incluindo células B, macrófagos e outros leucócitos. II) LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS - CTL (CD8+): matam as células que produzem antígenos estranhos, tais como células infectadas por vírus e outros microrganismos intracelulares. OBS: Alguns linfócitos T, denominados CÉLULAS T REGULATÓRIAS, funcionam principalmente para inibir as respostas imunes. SURGIMENTO E AMADURECIMENTO: Os linfócitos T, os mediadores da imunidade celular, surgem na medula óssea e migram para e amadurecem no timo; os linfócitos T se referem aos linfócitos derivados do timo. dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Nota WARNING: Linfócitos T intra-epiteliais (IELs): mediadores de imunidade inata. Possui função efetora semelhante aos linfocitos T CD8 (citotóxicos) e estão presente entre as células epiteliais José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS Após o nascimento, os linfócitos, assim como as células sanguíneas, surgem a partir das células-tronco na medula óssea. Todos os linfócitos passam por complexos estágios de maturação, durante os quais eles expressam receptores de antígenos e adquirem as características funcionais e fenotípicas de células maduras (Fig. 2-5). Os locais anatômicos onde ocorrem os principais passos no desenvolvimento do linfócito são chamados de órgãos linfoides geradores. Estes incluem a medula óssea, onde precursores de todos os linfócitos surgem e as células B amadurecem, e o Timo, onde as células T amadurecem. Estas células B e T maduras são chamadas de linfócitos imaturos. Os linfócitos imaturos são funcionalmente quiescentes, mas, após ativação pelo antígeno, eles proliferam e sofrem dramáticas alterações na atividade fenotípica e funcional. EXPOSIÇÃO AO ANTÍGENO: OS LINFÓCITOS IMATUROS que emergem da medula óssea ou do timo migram para os órgãos linfoides periféricos, onde são ativados pelos antígenos para proliferar e se diferenciar em células efetoras e de memória, algumas das quais então migram para os tecidos. dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 A ativação dos linfócitos segue uma série de etapas sequenciais que se iniciam com a síntese de novas proteínas, tais como receptores de citocinas e citocinas, que são necessárias para muitas das alterações subsequentes. As células imaturas passam então a proliferar, resultando em tamanho aumentado dos clones específicos para o antígeno, um processo chamado de EXPANSÃO CLONAL. Esta rápida expansão clonal dos linfócitos específicos para microrganismos é necessária para manter o ritmo com a habilidade dos microrganismos de rapidamente replicarem. Em paralelo com a expansão clonal, os linfócitos estimulados por antígeno se diferenciam em CÉLULAS EFETORAS cujas funções são eliminar o antígeno. LINFÓCITOS IMATUROS: Os linfócitos imaturos são células T ou B maduras situadas nos órgãos linfoides periféricos e circulação e que nunca encontraram antígeno estranho. (O termo imaturo se refere à ideia de que estas células são imunologicamente inexperientes porque elas nunca encontraram um antígeno). Os linfócitos imaturos morrem tipicamente após 1 a 3 meses se não reconhecerem antígenos. Os linfócitos imaturos e de memória são ambos chamados de linfócitos em repouso porque eles não estão ativamente em divisão, nem realizam funções efetoras. dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 A sobrevivência dos linfócitos imaturos depende de sinais gerados pelos receptores de antígenos e pelas citocinas. É postulado que o receptor de antígeno das células B imaturas gera sinais de sobrevivência mesmo na ausência de antígeno. Os linfócitos T imaturos reconhecem rapidamente vários dos próprios antígenos, o que é suficiente para gerar sinais de sobrevivência, mas sem disparar os sinais mais fortes que são necessários para iniciar a expansão clonal e diferenciação em células efetoras. No estado de equilíbrio, o conjunto de linfócitos imaturos é mantido a um número constante por causa do balanço entre a morte espontânea destas células e a produção de novas células nos órgãos linfoides geradores. Qualquer perda de linfócitos leva à proliferação compensatória dos remanescentes e ao aumento na saída dos órgãos geradores. Uma demonstração da habilidade da população de linfócitos em preencher o espaço disponível é o fenômeno da proliferação homeostática. Se as células imaturas são transferidas para um hospedeiro que é deficiente em linfócitos (dito ser linfopênico), os linfócitos transferidos começam a proliferar e aumentam em número até atingir aproximadamente os números de linfócitos nos animais normais. LINFÓCITOS EFETORES: Após os linfócitos imaturos serem ativados, eles se tornam maiores e começam a proliferar. Algumas destas células se diferenciam em linfócitos efetores que têm a habilidade de produzir moléculas capazes de eliminar antígenos estranhos. Os linfócitos T efetores incluem as células auxiliares e os CTLs, e os linfócitos B são células secretoras de anticorpos, incluindo plasmócitos. As células T auxiliares, que normalmente são CD4+, expressam moléculas de superfície e secretam citocinas que se ligam aos receptores nos macrófagos e linfócitos B, levando à sua ativação. Os CTLs possuem grânulos citoplasmáticos cheios de proteínas que, quando liberadas, matam as células que os CTLs reconhecem, que normalmente são infectadas com vírus oucélulas tumorais. A maioria dos linfócitos T efetores diferenciados são de vida curta e não têm autorrenovação. Muitas células B secretoras de anticorpos são morfologicamente identificáveis como plasmócitos. Os plasmócitos se desenvolvem nos órgãos linfoides e em locais das respostas imunes, e alguns deles migram para a medula óssea, onde podem viver e secretar anticorpos por longos períodos após a resposta imune ser induzida e mesmo após o antígeno ser eliminado. Os plasmoblastos, que são precursores circulantes de plasmócitos de vida longa, podem ser encontrados em baixo número no sangue. LINFÓCITOS DE MEMÓRIA As células de memória podem sobreviver em um estado funcionalmente quiescente ou com ciclo lento por meses ou anos, sem a necessidade de estimulação pelo antígeno e presumivelmente após o antígeno ser eliminado. As células T de memória também expressam moléculas de superfície que promovem sua migração para os locais de infecção em qualquer local do corpo. dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 CÉLULAS LINFOIDES INATAS (ILCs) As principais funções das ILCs são fornecer defesa inicial contra patógenos infecciosos, reconhecer células estressadas e danificadas do hospedeiro e auxiliar na eliminação destas células e influenciar a natureza da resposta imune adaptativa subsequente. As primeiras e mais bem caracterizadas células linfoides inatas são as células assassinas naturais (NK, do inglês natural killer) que matam células infectadas e danificadas. As células indutoras de tecidos linfoides são um subgrupo de ILCs que produzem as citocinas linfotoxina e TNF e são essenciais para a formação de tecidos linfoides secundários organizados. TECIDOS LINFOIDES Para otimizar as interações celulares necessárias para o reconhecimento do antígeno e ativação do linfócito nas respostas imunes adaptativas, os linfócitos e APCs estão localizados e concentrados em tecidos ou órgãos anatomicamente definidos, que também são os locais para onde os antígenos estranhos são transportados e concentrados. OBS: Tal compartimentalização anatômica não é fixa porque muitos linfócitos recirculam constantemente e trocam entre a circulação e os tecidos. DEFINIÇÃO: Os tecidos linfoides são classificados como órgãos geradores, também denominados ÓRGÃOS LINFOIDES PRIMÁRIOS ou centrais, onde os linfócitos, primeiro expressam os receptores de antígenos e atingem a maturidade fenotípica e funcional, e órgãos periféricos, também chamados de ÓRGÃOS LINFOIDES SECUNDÁRIOS, onde as respostas dos linfócitos aos antígenos estranhos são iniciadas e se desenvolvem. ÓRGÃOS LINFOIDES GERADORES (PRIMÁRIOS OU CENTRAIS): →MEDULA ÓSSEA e o TIMO, os locais de maturação das células B e células T, respectivamente. Os linfócitos B parcialmente maduros na medula óssea entram na circulação, ocupam os órgãos linfoides secundários, incluindo baço e linfonodos, e completam sua maturação principalmente no baço. Os linfócitos T amadurecem no timo e, então, entram na circulação e povoam os órgãos linfoides periféricos e tecidos. Duas importantes funções compartilhadas pelos órgãos geradores são fornecer fatores de crescimento e outros sinais moleculares necessários para a maturação do linfócito e apresentar os próprios antígenos para o reconhecimento e seleção dos linfócitos em maturação. MEDULA ÓSSEA: A medula óssea é o local de geração da maioria das células sanguíneas maduras circulantes, incluindo hemácias, granulócitos e monócitos, e o local dos eventos iniciais na maturação da célula B. A geração de todas as células sanguíneas é chamada de hematopoese. Obs.: Quando a medula óssea é danificada ou quando uma demanda excepcional para a produção de novas células sanguíneas ocorre, o fígado e baço frequentemente se tornam locais de hematopoese extramedular. dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Nota O Linfocito B inicia sua maturação na medula ossea com expressão do receptor IgM. E completa sua maturação no baço com expressão do receptor de IgD.nullnullTimo (maturação dos linfócitos T): expressão do TCR José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 →Hemácias, granulócitos, monócitos, células dendríticas, plaquetas, linfócitos B e T e células NK se originam de uma célula-tronco hematopoética comum (HSC) na medula óssea. As HSCs são pluripotentes, significando que cada HSC individual pode gerar todos os diferentes tipos de células sanguíneas maduras. →A proliferação e maturação das células precursoras na medula óssea são estimuladas pelas citocinas →Em adição à autorrenovação das células-tronco e sua progênie em diferenciação, a medula contém numerosos plasmócitos secretores de anticorpo de vida longa. Estas células são geradas nos tecidos linfoides periféricos como uma consequência da estimulação antigênica das células B e, então, migram para a medula óssea. A medula também contém células B foliculares maturas recirculantes que podem responder aos microrganismos originados no sangue. Além disso, alguns linfócitos T de memória e de vida longa migram para a medula e podem lá residir. TIMO: O timo é o local da maturação da célula T. Os linfócitos no timo, também chamados de timócitos, são linfócitos T em vários estágios de maturação. A maioria das células imaturas entra no timo, e sua maturação se inicia no córtex. À medida que os timócitos amadurecem, eles migram em direção à medula, de tal forma que esta contém primordialmente células T maduras. Somente células T virgens maduras existem no timo e entram no sangue e tecidos linfoides periféricos. OBS.: Humanos com a síndrome de DiGeorge sofrem de deficiência da célula T por causa de uma deleção cromossômica que elimina genes necessários para o desenvolvimento do timo. dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 ÓRGÃOS LINFOIDES SECUNDÁRIOS (PERIFÉRICOS) Os tecidos linfoides periféricos incluem linfonodos, baço, sistema imune cutâneo e sistema imune mucoso. Todos os órgãos linfoides periféricos também compartilham funções comuns, incluindo a liberação de antígenos e a resposta dos linfócitos imaturos à mesma localização, de tal forma que as respostas imunes adaptativas possam ser iniciadas, e uma organização anatômica que permita que as células T e células B interajam cooperativamente. LINFONODOS:agregados nodulares encapsulados de tecido linfoide, localizados ao longo dos canais linfáticos por todo o corpo Os linfonodos são interpostos ao longo dos vasos linfáticos e agem como filtros que coletam os antígenos solúveis e associados às células dendríticas nos linfonodos antes de eles alcançarem o sangue. Os antígenos capturados podem, então, ser localizados pelas células do sistema imune adaptativo. Estão situados ao longo dos canais linfáticos por todo o corpo e, assim, têm acesso aos antígenos encontrados nos epitélios e originados no fluido intersticial na maioria dos tecidos. São preenchidos com linfa, macrófagos, células dendríticase outros tipos celulares. Fluido é expelido constantemente dos vasos sanguíneos em todos os epitélios e tecidos conjuntivos e na maioria dos órgãos parenquimatosos. Esse fluido, chamado linfa, é drenado pelos vasos linfáticos dos tecidos até os linfonodos, e, por fim, retorna à circulação sanguínea. Consequentemente, a linfa contém uma mistura de substâncias absorvidas dos epitélios e dos tecidos. Conforme a linfa passa pelos linfonodos, as APC localizadas nos linfonodos podem identificar os antígenos dos patógenos que possam ter entrado nos tecidos. Além disso, as células dendríticas capturam os antígenos dos microrganismos do epitélio e outros tecidos e os transportam para os linfonodos. O resultado deste processo de captura e transporte de antígenos é que os antígenos dos microrganismos que entram através do epitélio ou que colonizam os tecidos se concentram nos linfonodos que drenam a região. Os linfócitos B e T são sequestrados em regiões distintas do córtex dos linfonodos, cada região com sua própria arquitetura de fibras reticulares e células estromais. Os linfonodos em desenvolvimento, assim como outros órgãos linfoides periféricos, dependem de células indutoras de tecido linfoide e das ações coordenadas de várias citocinas, quimiocinas e fatores de transcrição. A segregação anatômica das células B e T garante que cada população de linfócito esteja em contato com as APCs apropriadas, que são células B com células dendríticas foliculares (FDCs) e células T com células dendríticas. →SISTEMA LINFÁTICO: O sistema linfático consiste em vasos especializados que drenam fluido dos tecidos para dentro e para fora dos linfonodos e, então, para o sangue. Drena liquido dos tecidos, que aumenta quando o tecido está lesionado ou infectado. Liquido absorvido é chamado de linfa. Capta antígenos (solúveis ou associados às células dendríticas) no sitio inflamatório e transporta para os linfonodos, onde podem deflagrar a resposta imune adaptativa. O vaso linfático eferente no final de uma cadeia de linfonodos se une a outros vasos linfáticos, culminando em um vaso linfático maior chamado ducto torácico. A linfa do ducto torácico é esvaziada na veia cava superior, devolvendo o líquido para o sangue. Portanto, o sistema linfático coleta antígenos microbianos de seus portais de entrada e liberação para os linfonodos, onde eles podem estimular as respostas imunes adaptativas. As células dendríticas capturam antígenos microbianos e entram nos vasos linfáticos. Outros microrganismos e antígenos solúveis podem entrar nos linfáticos independentemente das células dendríticas. dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 BAÇO É um órgão altamente vascularizado, cujas principais funções são remover células sanguíneas velhas e danificadas e partículas (tais como imunocomplexos e microrganismos opsonizados) da circulação e iniciar as respostas imunes adaptativas aos antígenos originados no sangue. O parênquima esplênico é funcional e anatomicamente dividido em polpa vermelha, que é composta principalmente de sinusoides vasculares cheios de sangue, e polpa branca rica em linfócitos. Os MACRÓFAGOS DA POLPA VERMELHA servem como um importante filtro para o sangue, removendo microrganismos, células danificadas, células recobertas de anticorpo (opsonizadas) e microrganismos. Obs.: Indivíduos que não têm o baço são suscetíveis a infecções disseminadas com bactérias encapsuladas, tais como pneumococos e meningococos. Esta pode ser a razão de tais organismos serem normalmente limpos por opsonização e fagocitose e esta função ser defeituosa na ausência do baço. A POLPA BRANCA contém as células que medeiam as respostas imunes adaptativas aos antígenos originados no sangue. Na polpa branca, estão situadas muitas populações de LINFÓCITOS. A arquitetura da polpa branca é análoga à organização dos linfonodos, com zonas de célula T e B segregadas. A polpa branca contém bainhas linfóides periarteriolares (aglomerados de células T), folículos linfoides (ricos em células B) e zona marginal (povoada por células B e macrófagos especializados). As células B da zona marginal são funcionalmente distintas das células B foliculares e apresentam um repertório limitado de especificidades de antígenos SISTEMAS IMUNES REGIONAIS O sistema imunológico cutâneo e o sistema imunológico mucoso são coleções especializadas de tecidos linfoides, APCs e moléculas efetoras localizadas no interior e sob o epitélio da pele e tratos gastrointestinal e respiratório, respectivamente. Os componentes dos sistemas imunes relacionados com as mucosas gastrintestinal e brônquica são denominados tecido linfoide associado a mucosa (MALT) e estão envolvidos nas respostas imunes aos antígenos e microrganismos ingeridos e inalados. A pele e o MALT contêm uma grande proporção de células dos sistemas imunes inato e adaptativo. RESUMO DO RESUMO PORQUE TA FODA! As células que realizam a maioria das funções efetoras da imunidade inata e adaptativa incluem fagócitos (incluindo neutrófilos e macrófagos), APCs (incluindo macrófagos e células dendríticas) e linfócitos. Neutrófilos, o leucócito sanguíneo mais abundante, são rapidamente recrutados para os locais de infecção e tecidos lesionados, onde eles realizam funções fagocíticas. Os monócitos são os precursores circulantes dos macrófagos teciduais. Todos os tecidos contêm macrófagos residentes, que são células fagocíticas que ingerem e matam microrganismos e células mortas do hospedeiro e secretam citocinas e quimiocinas que promovem o recrutamento de leucócitos do sangue e iniciam o reparo dos tecidos danificados. As APCs funcionam para apresentar os antígenos para o reconhecimento pelos linfócitos e para promover a ativação dos linfócitos. Elas incluem células dendríticas, fagócitos mononucleares e células dendríticas foliculares (FDCs). dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce dupal Realce José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT1 Linfócitos B e T expressam receptores de antígenos altamente diversos e específicos e são as células responsáveis pela especificidade e memória das respostas imunes adaptativas. As células linfoides inatas são células efetoras do sistema imune inato, algumas das quais realizam funções similares às células T CD4+ ou CD8+ efetoras. Estas células, que incluem as células NK, não expressam receptores de antígenos altamente diversos e clonalmente distribuídos. Ambos os linfócitos B e T se originam de um precursor comum na medula óssea. O desenvolvimento da célula B prossegue na medula óssea, ao passo que os precursores da célula T migram e amadurecem no timo. Após a maturação, as células B e T deixam a medula óssea e o timo, entram na circulação e povoam os órgãos linfoides periféricos. As células B e T imaturas são linfócitos maduros que não foram estimulados pelo antígeno. Quando encontram o antígeno, eles proliferam e se diferenciam em linfócitos efetores que desempenham funções nas respostas imunes protetoras. Os linfócitos B efetores são plasmócitos secretores de anticorpo. As células T efetoras incluem as células T CD4+ secretoras de citocina e os linfócitos T citotóxicos CD8+. Alguns da progênie de linfócitos B e T ativados por antígenos se diferenciam em células de memória que sobrevivem por longos períodos em um estado quiescente. Estas células de memória são responsáveis pelas respostas rápidas e aumentadas às exposições subsequentes aos antígenos. Os órgãos do sistema imune podem ser divididos em órgãos linfoides geradores, ou primários (medula óssea e timo), onde os linfócitos amadurecem,e órgãos periféricos, ou secundários (linfonodos, baço e sistemas imunes mucosos e cutâneos), onde linfócitos imaturos são ativados pelos antígenos. A medula óssea contém as células-tronco para todas as células sanguíneas, incluindo linfócitos, e é o local de amadurecimento de todos esses tipos celulares, exceto as células T, que amadurecem no timo. O fluido extracelular (linfa) é constantemente drenado dos tecidos, através dos linfáticos, para os linfonodos e, eventualmente, para o sangue. Os antígenos microbianos são carreados em forma solúvel e dentro das células dendríticas na linfa para os linfonodos, onde eles são reconhecidos pelos linfócitos. Os linfonodos são os órgãos linfoides secundários encapsulados, localizados por todo o corpo ao longo dos linfáticos, onde células B e T imaturas respondem aos antígenos que são coletados pela linfa oriundos dos tecidos periféricos. O baço é um órgão encapsulado na cavidade abdominal onde células sanguíneas senescentes ou opsonizadas são removidas da circulação, e no qual os linfócitos respondem aos antígenos originados do sangue. O linfonodo e a polpa branca do baço são organizados em zonas de célula B (os folículos) e zonas de célula T. As áreas de célula T também são locais de residência das células dendríticas maduras, que são APCs especializadas para a ativação das células T imaturas. As FDCs residem nas áreas de células B e servem para ativar as células B durante as respostas imunes humorais aos antígenos proteicos. O desenvolvimento dos tecidos linfoides secundários depende de citocinas e células indutoras de tecido linfoide. dupal Realce
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