Degeneracao_morte_celular

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Unidade II- Degeneração. Morte Celular.Alterações do Interstício.
Patologia Geral
Profª Adriana Oliveira
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1-Introdução
Agentes agressivos ou etiológicos:
“Lesão bioquímica precede a lesão fisiológica que precede a lesão morfológica.”
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1-Introdução
Classificação:
Intrínsecos:
*Modificações no genoma, na hereditariedade e na embriogênese;
*Erros metabólicos inatos;
*Disfunções imunológicas (autoimunidade;hipersensibilidade;imunossupressão.); 
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1-Introdução
*Distúrbios circulatórios;
*Disendocrinias;
*Distúrbios nervosos e psíquicos;
*Envelhecimento.
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1-Introdução
Extrínsecos:
*Físico: temperatura,eletricidade, radiações, sons e ultrasons, magnetismo. Gravidade e pressão.
*Químicos:
-Exógenos:
 Inorgânicos:ácidos, bases, metais pesados;
Orgânicos: toxinas, venenos, organo-sintético
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1-Introdução
-Endógenos: Hormônios , catabólitos, enzimas, anticorpos...
*Infecciosos:
-Agentes acelulares: vírus;
-Agentes unicelulares: células procarióticas(bactérias,clamídias...), células eucarióticas ( fungos, protozoários)
-Agentes Multicelulares: helmintos...
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2-Degenerações 
 -Degeneração: são lesões cuja a característica morfológica fundamental é a deposição de substancias no interior das células. 
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2-Degenerações
Classificações das degenerações> composição química das células:
1-degeneração por acúmulo de água e eletrólitos; hidrópica;
2-degeneração por acúmulo de proteínas; hialina e mucóide;
3-degenerações com acúmulo de lipídeos; esteatose e as lipidoses ;
4-degeneração com acúmulo de carboidratos; glicogenoses.
 
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2-Degeneração Hidrópica
É a entrada de fluido extracelular e eletrólitos  dentro de uma célula, secundária a deficiência na atividade das ATPases (bombas de Na/K) da membrana celular, levando a acúmulo de água no citoplasma. É reversível, desde que não muito intensa ou prolongada.  
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2-Degeneração Hidrópica
Causas e Mecanismos:
-É provocada por transtornos no equilíbrio hidroeletrolítico que resultam em retenção de eletrólitos e água nas células. 
-As chamadas bombas eletrolíticas, tem a função de transportar eletrólitos contra o gradiente de concentração e de manter constantes as concentrações desses eletrólitos no interior da célula.
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2-Degeneração Hidrópica
-Uma agressão pode diminuir o funcionamento da bomba hidroeletrolítica : 
1-altera a produção ou consumo de ATP;
2-integridade das membranas;
3-modificação na atividade de moléculas da bomba;
-Agentes lesivos:
1- hipóxia; infecções bacterianas e virais
2- hipertermia exógena ou endógena; ATP;
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2-Degeneração Hidrópica
3-toxinas que lesam diretamente a membrana;
4-substâncias inibidoras de ATPase Na/K dependente.
Corte histológico normal
Corte histológico, após lesão.
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2-Degeneração Hidrópica
Mecanismos:
ß O2 Þß Respiração mitocondrial Þß ATP:
Þ ß Atividade da Bomba de Na/K, com Ý Na+ e H2O e ß K+ (Tumefação celular)
Þ ß Síntese e reciclagem de fosfolípides Þ Perda de fosfolípides e da integridade da membrana com Ý Ca+2 e ativação de enzimas líticas - Fosfolipases, proteases, ATPases e Endonucleases
Þ Ý Respiração anaeróbica, com Ý de lactatos e ß pH (acidofilia citoplasmática com perda dos grânulos da matriz, condensação da cromatina nuclear). 
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Características Morfológicas:
-Macroscópicas: aumento de volume e peso do órgão (tumefação, cápsula tensa, consistência pastosa), com palidez ( compressão vascular pelas células tumefeitas e/ou coloração acinzentada clara. 
2-Degeneração Hidrópica
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2-Degeneração Hidrópica
-Microscópicas: citoplasma opaco, granuloso, turvo, refringente, com transparência diminuída mascarando o núcleo/ tumefação turva. 
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Características ultraestruturais:
 Tumefação mitocondrial e cristólise (com diminuição da fosforilação oxidativa e da síntese de ATP), dilatação das cisternas e fragmentação do Retículo Endoplasmático e do Complexo de Golgi, lise do protoplasma (Ý citosol), perda das especializações superficiais da membrana celular (cílios, microvilosidades, desmossomos) e alteração nos contornos celulares, desagregação ribossômica (com diminuição da síntese protéica), ruptura da membranas formando as "Figuras de Mielina" no citosol. Tumefação e ruptura lisossomica e / ou formação de autofagossomas. 
2-Degeneração Hidrópica
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2-Degeneração Hidrópica
A degeneração hidrópica é um processo reversível; minimizada a causa, as células voltam ao aspecto normal. 
Conseqüências funcionais quase inexistentes, caso não seja muito intensa.
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3-Degeneração Hialina
 
Acúmulo de material intracelular de natureza protéica, conferindo ás células e tecidos afetados um aspecto hialino.
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3-Degeneração Hialina
Mecanismos:
Penetração no citoplasma de proteínas complexas, com precipitação ou coagulação das mesmas; ocorre em células dos túbulos proximais, nas proteinúrias, células da vilosidades intestinais do intestino delgado no recém nascido aleitado com colostro. 
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3-Degeneração Hialina
Classificação: 
a-Degeneração de fibras musculares esqueléticas e cardíacas: decorrentes da ação de endotoxinas bacterianas e da agressão de células T e macrófagos, onde ocorre a desintegração dos microfilamentos desses tecidos.(miocardite e miosite chagásica)
b-Degeneração hialina segmentar de fibrocélulas musculares: é compatível com a reabsorção e reestruturação dos sarcômeros, que pode leva a morte celular; necrose hialina. 
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3-Degeneração Hialina
c-Corpúsculos de inclusão intracitoplasmáticos:
1-Corpúsculo hialino de Mallory: encontrado nos hepatócitos de alcoólatras crônicos é formado por filamentos intermediários associados a outras proteínas do citoesqueleto. Encontrados também na esteato-hepatite,cirrose juvenil, carcinoma hepatocelular.
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3-Degeneração Hialina
2-Corpúsculos de Councilman e Rocha Lima são vistos nos hepatócitos em hepatites virais, especialmente na febre amarela, geralmente correspondem a hepatócitos em apoptose.
3-Corpúsculo de Russel: ocorre em indivíduos com proteinúria onde a degeneração excessiva de proteínas é encontrada no epitélio tubular renal; são freqüentes também em infecções agudas ou crônicas (leishmaniose tegumentar e osteomelites).
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4-Degeneração Gordurosa/Esteatose
Conceito:
Acúmulo anormal reversível de lípides no citoplasma de células parenquimatosas (principalmente de túbulos renais, hepatócitos, e fibras do miocárdio - células que normalmente metabolizam muita gordura) onde normalmente lípides não seriam evidenciados histologicamente, formando vacúolos (pequenos e múltiplos ou único e volumoso) em conseqüência de desequilíbrios na síntese, utilização ou mobilização. A degeneração é comum no fígado, epitélio tubular renal e miocárdio, mas pode esta também nos músculos esqueléticos e pâncreas. 
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4-Degeneração Gordurosa/Esteatose
Etiologia e Patogênese
*A lesão aparece todas as vezes que um agente interfere no metabolismo dos ácidos graxos da célula aumentando sua síntese ou dificultando sua utilização,transporte ou excreção.
* A esteatose é causada por agentes tóxicos, hipóxia, alterações na dieta e distúrbios metabólicos de origem genética.
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4-Degeneração Gordurosa/Esteatose
Em condições normais , os hepatócitos retiram da circulação ácidos graxos e triglicérides provenientes da absorção intestinal e da lipólise no tecido adiposo; os ácidos graxos são utilizados para: 
1- produção de colesterol e seus ésteres;
2-síntese de lipídeos complexos e triglicérides
3-para gerar energia através da B-oxidação até acetil CoA e formação de corpos cetônicos. 
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4-Degeneração Gordurosa/Esteatose
Os agentes lesivos causam esteatose hepática por interferirem no metabolismo lipídico:
1-aumento da síntese de lipídeos por maior aporte de ácidos graxos decorrente da lipólise, de ingestão excessiva ou pela produção de ácidos
graxos a partir do excesso de acetil CoA que não encontra condições de rápida oxidação no Ciclo de Krebs;
2-redução na utilização dos triglicérides ou ácidos graxos para síntese de lipídeos mais complexos, devido a carência de fatores nitrogenados e de ATP;
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4-Degeneração Gordurosa/Esteatose
3-menor formação de lipoproteínas por deficiência na síntese das apoproteínas;
4-distúrbios no deslocamento e fusão das vesículas que contém as lipoproteínas com membrana plasmática , em decorrência de alterações funcionais do citoesqueleto.
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4-Degeneração Gordurosa/Esteatose
Agentes etiológicos:
Hipóxia: leva a uma redução da síntese de ATP, que leva a um aumento de ácidos graxos em decorrência do excesso de acetil CoA, cuja oxidação no ciclo de Krebs está diminuída;
Desnutrição protéico –calórica:
1-a carência de proteínas leva a deficiência de fatores lipotrópicos, estão ligados a produção de fosfolípideos e diminuição na síntese apoproteínas, reduzindo a formação de lipoproteínas e a excreção dos triglicérideos; 
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4-Degeneração Gordurosa/Esteatose
2-ingestão calórica deficiente causa mobilização de lipídeos do tecido adiposo, aumentando o aporte de ácidos graxos;
Agentes tóxicos:lesam o REG diminuindo a síntese protéica, afetando a síntese das lipoproteínas. Podem também provocar esteatose através do bloqueio na utilização de triglicérides, isto sem que a síntese protéica tenha diminuído.
 
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4-Degeneração Gordurosa/Esteatose
Ingestão abusiva de etanol: O etanol é oxidado a aldeído acético e acetil CoA, promovendo um aumento de acetil CoA, isto favorece a síntese de ácidos graxos e conseqüentemente levando ao acúmulo de triglicérides nas células. A esteatose neste caso pode ser agravada pela desnutrição.
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4-Degeneração Gordurosa/Esteatose
Algumas forma de Esteatose Hepática: 
1-Esteato-hepatite não-alcoólica- é caracterizada por esteatose hepática, formação de corpos hialinos de Mallory,necrose, inflamação e fibrose, podendo se torna uma cirrose hepática. Ela ocorre devido a alteração no metabolismo dos ácidos graxos nos tecidos não adiposos, em pacientes diabéticos, obesos, dislipidêmicos, faz associação a exposição a agentes tóxicos. Esse controle no metabolismo dos ácidos graxos em tecidos não adiposos depende da leptina (enzima) –age no SNC inibindo o apetite. 
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4-Degeneração Gordurosa/Esteatose
2-Esteatose Microvesicular aguda da gravidez e Síndrome de Reye- parece haver um defeito mitocondrial na síntese de lipídeos.
3-Esteatose nas células beta da ilhota de Langerhans no pâncreas e nas céls. musculares esqueléticas e cardíacas. A gênese desta doença não está bem conhecida, mas as condições de obesidade, diabete insulino-dependente e dislipidemias têm aspectos comuns.
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4-Degeneração Gordurosa/Esteatose
Aspectos morfológicos:
*Macroscópicos: O fígado aumenta de volume e peso, tem consistência diminuída, bordas arredondadas e coloração amarelada. No coração, a esteatose pode ser difusa, ficando o órgão pálido e com consistência diminuída; em outros casos (hipóxia), a esteatose em faixas amareladas visíveis através do endocárdio. No rim, há aumento de volume e peso, tornando o órgão amarelado. 
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4-Degeneração Gordurosa/Esteatose
*Microscópicos: 
-a esteatose é muito característica, os TG se depositam em pequenas vesículas ou glóbulos revestidos por membranas (lipossomos). Na forma clássica os hepatócitos apresentam um grande vacúolo de gordura no citoplasma, o qual desloca o núcleo para a periferia da célula e lhe confere aspecto de adipócito (esteatose macrovesicular). Em certas condições ela adquire um aspecto microvesicular, a gordura se distribui geralmente para periferia da célula, permanecendo o núcleo centralizado. 
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4-Degeneração Gordurosa/Esteatose
-No coração, os TG se depositam em pequenos glóbulos dispostos ao longo das miofibrilas.
-Nos rins , aparecem em pequenos glóbulos que podem coalescer e forma vesículas maiores, mas raramente produzem grande deformidade nas células.
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4-Degeneração Gordurosa/Esteatose
Evolução e conseqüências:
-No fígado os hepatócitos repletos de gordura podem se romper e formar verdadeiros lagos de gordura (cistos gordurosos), podendo ocorrer reações inflamatórias.
-Pode haver embolia gordurosa a partir da ruptura dos cistos gordurosos na circulação, o que é facilitado por traumatismos.
-Na esteatose difusa, panlobular, pode haver manifestações de insuficiência hepática. 
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4-Degeneração Gordurosa/Esteatose
-No etilismo crônico, a esteatose hepática pode muitas vezes ser acompanhada de fibrose pericelular, especialmente centrolobular, que pode evoluir para cirrose.
-No coração, a esteatose difusa pode agravar a insuficiência desse órgão. 
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5-Lipidoses
 
São acúmulos intracelulares de outros lipídeos que não os TG. Em geral, são depósitos de colesterol e seus ésteres. As lipidoses podem ser localizadas ou sistêmicas. 
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5-Lipidoses
Depósitos de Colesterol:
-Depósitos de colesterol podem ser formados nas artérias (aterosclerose), na pele (xantomas) e em sítios de inflamações crônicas.
-Na aterosclerose, os depósitos de colesterol são encontrados na íntima das artéria de médio e grande calibre, no interior de macrófagos e de céls. musculares lisas que migram da artéria média.
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5-Lipidoses
-Características:
*Macroscópicas; os depósitos de colesterol são vistos como placas amareladas, amolecidas, na íntima (ateromas).
 
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5-Lipidoses
*Microscópicas; os macrófagos e as céls. Musculares lisas aparecem tumefeitas, microvaculadas, adquirindo aspecto esponjoso ou espumoso. Quando essas céls. se rompem, o colesterol passa para o interstício e forma cristais romboídes, com proliferação do tecido colagenização da íntima e calcificação destes deposito de colesterol caracterizando a aterosclerose.
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5-Lipidoses
Colesterol e seus ésteres , provavelmente, outros lipídios são também depositados na íntima de pequenas artérias e arteríolas, especialmente do rim, em pacientes com hipertensão arterial. O processo é bem diferente da aterosclerose, pois lipídios se depositam, originados do plasma, se associam a proteínas, formando a hilo-hialinose da íntima que em associação com outras alterações da íntima(elastose e fibrose), caracterizam a arteriolosclerose. 
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5-Lipidoses
Xantomas: são lesões encontradas na pele sob a forma de nódulos ou placas que, quando superficiais, têm cor amarelada. Aparecem geralmente em condições de hipercolesterolemia 
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6-Esfingolipidoses
São doenças de armazenamento de esfingolipídeos e seus derivados, decorrem da falta ou deficiência de enzimas lisossômicas encarregadas da demolição dos gangliosídeos e cerebrosídeos até esfingosina e ácidos graxos.
São doenças genéticas, algumas mais freqüentes em determinados grupos raciais. Caracterizadas de doenças autossômicas. 
 
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6-Esfingolipidoses
Processo:
Certas células acumulam esfingolipídeos no citoplasma, devido quase sempre à falta de uma enzima da via de degradação.  Estas enzimas são chamadas genericamente de hidrolases, porque a quebra das ligações envolve uma molécula de água.  
O substrato da enzima ausente ou defeituosa acumula-se, geralmente dentro de lisossomos, já que é nestas organelas que são encontradas as enzimas.  
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6-Esfingolipidoses
O citoplasma fica abarrotado de lisossomos contendo o lípide não digerido.
  Aspectos microscópicos: são encontrados nos lisossomos, que ao ME apresentam estrutura em impressão digital ou em linhas sem espiral concêntrica em seu interior. 
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6-Esfingolipidoses
Para cada enzima que falta existe uma doença específica (às vezes mais de uma), com acúmulo de substâncias diferentes em órgãos diferentes, e com sintomatologia própria.  Os locais mais afetados são o cérebro, muito rico nestes compostos.
O diagnóstico é confirmado com facilidade a partir da cultura de células, nos quais podem ser feitas pesquisa
das enzimas lisossômicas.
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6-Esfingolipidoses
As lesões podem ser sistêmicas , sendo mais grave em alguns órgãos; ex; nos neurônios do SNC na doença de Fabry, na doença de Niemann-Pick, doença de Gaucher. 
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7-Glicogenoses
São doenças genéticas caracterizadas pelo acúmulo de glicogênio no interior das células do fígado, rim, músculos esqueléticos e coração.
E têm como processo básico uma deficiência de enzimas no processo de degradação.
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7-Glicogenoses
O glicogênio está presente em todas as células animais, sendo mais abundante no fígado e nos músculos.
 É a forma através da qual armazenamos a glicose da dieta. A glicose chega ao fígado pela veia porta. 
Quando há necessidade de uso da glicose (situações de stress, jejum), há quebra desse glicogênio por meio de processo enzimático ocorrendo então, liberação da glicose para a circulação sangüínea. 
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7-Glicogenoses
Dessa forma, o fígado proporciona a liberação de glicose para vários órgãos, incluindo o cérebro. Quando o glicogênio não consegue ser quebrado devido à deficiência de algumas das enzimas envolvidas, este se acumula no órgão e, a não liberação de glicose para a circulação acarreta uma série de conseqüências.
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7-Glicogenoses
Glicogenoses do tipo I:
É causada pela deficiência da enzima chamada glicose-6-fosfatase. Se subdivide em Ia, Ib e Ic. É o tipo mais comum e o órgão acometido é o fígado. Esta enzima também é encontrada nos músculos, rins e mucosa do intestino delgado. Como esta enzima é a principal responsável pela liberação de glicose para a circulação, é de se esperar que as pessoas com glicogenose tipo I sejam incapazes de manter níveis adequados de glicemia nos períodos de jejum. 
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7-Glicogenoses
Glicogenese tipo III
Também chamada doença de Cori, é causada pela deficiência da enzima amilo-1,6-glicosidase a qual é expressa em muitos tecidos. Clinicamente, é muito parecida com a glicogenose tipo I. Apresenta hipoglicemia, aumento do fígado e retardo do crescimento. Durante a Segunda década de vida, a velocidade de crescimento aumenta, o fígado diminui e a hipoglicemia melhora tanto que, muitos adultos toleram várias horas de jejum. 
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7-Glicogenoses
Glicogenose do tipo IV:
Também chamada doença de Andersen, é causada pela deficiência da enzima amilo-1,4-1,6-glicosidase. 
¨    Acomete, principalmente, o fígado. O quadro clínico é de hepatoesplenomegalia (aumento do fígado e do baço) e alterações neuromusculares variadas. 
¨    Não há tratamento eficaz. O transplante de fígado é a única modalidade curativa. 
  
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7-Glicogenoses
Glicogenose do tipo V
Também chamada doença de MacArdle, é causada pela deficiência da enzima fosforilase muscular. 
¨      Acomete os músculos. O quadro clínico é de dor muscular (câimbras) induzida pelo exercício e fraqueza progressiva, algumas vezes associada a mioglobinúria. 
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7-Glicogenoses
Glicogenose do tipoVI:
¨      Também chamada doença de Hers, é causada pela deficiência da enzima fosforilase hepática. 
¨      Clínica e laboratório: hepatomegalia, leve retardo de crescimento, boa tolerância ao jejum, elevação de triglicérides, colesterol e ácido úrico. 
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7-Glicogenoses
Glicogenose do tipo  VII:
  Causada pela deficiência da enzima fosfofrutoquinase. 
 A clínica é semelhante ao tipo V, acrescentando-se hemólise. 
  
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7-Glicogenoses
Glicogenose do Tipo IX:
Causada pela deficiência da enzima fosforilase quinase. 
Acomete o fígado e, talvez, o músculo. A clínica é semelhante ao tipo VI. O subtipo C também acomete as células sangüíneas.   
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8-Mucopolissacaridioses
São depósitos anormais de poliglicanos, ocorrem em doenças metabólicas denominadas genericamente mucopolissacaridioses, que resultam de deficiências enzimáticas e se caracterizam pelo acúmulo intralisossômico de poliglicanos e seus catabólitos.
Apesar de apresentarem aspectos em comum, apresentam manifestações diferentes de acordo com a enzima lisossômica deficiente.
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