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* * METABOLISMO GLICÓLISE * * REAÇÕES BIOQUÍMICAS DAS CÉLULAS METABOLISMO CATABOLISMO ANABOLISMO AERÓBICO ANAERÓBICO * * ESTADO ABSORTIVO/ALIMENTADO Perído: 24 horas após ingesta de alimentos Hormônio Regulador: INSULINA Ocorrem aumentos transitórios de: Glicose no plasma Aminoácidos no plasma Triglicerídeos no plasma Período anabólico (síntese de TG, Glicogênio e Proteínas). Tecidos usam Glicose. * * ESTADO DE JEJUM (ingestão inadequada de nutrientes) • Jejum inicial: até 14 horas • Jejum prolongado: acima de 14 horas • Hormônio Regulador: GLUCAGON • Baixo nível plasmático de Aminoácidos, Glicose e Triglicerídeos. Ocorre: Aumento de Glucagon sérico Diminuição de Insulina sérica * * * * * * * * METABOLISMO DE CARBOIDRATOS - VISÃO GERAL GLICOGÊNIO GLICOSE GLICOGENÓLISE GLICOGÊNESE GLICÓLISE GLICONEOGÊNESE ÁCIDO LÁTICO * * GLICOSE É o único combustível utilizado por algumas células especializadas: É o principal combustível do cérebro O metabolismo é defeituoso em duas doenças metabólicas muito comuns: OBESIDADE e DIABETES * * Hiperglicemia Efeitos Glicosilação Corpos Cetônicos Produção de Sorbitol de Proteínas * * VIA DO SORBITOL GLICOSE SORBITOL FRUTOSE NADPH + H+ Aldose Redutase (Km para glicose) NADP+ NAD+ NADH + H+ Poliol Desidrogenase OH H OH OH | | | | HOCH2 — C — C – C — C — CH2OH | | | | H OH H H * * Os Carboidratos usados diretamente pelas células são: GLICOSE, FRUTOSE, GALACTOSE E MANOSE A glicose presente no sangue é resultado da quebra de polissacarídeos, como o glicogênio do fígado, ou o amido e o glicogênio da dieta. * * Ou ainda de sua síntese a partir de precursores não glicídicos gliconeogênese A glicose entra na célula por meio de transportador Específico * * 1. GLICÓLISE Via usada por todas células do corpo para extrair parte da energia química da glicose. Converte Glicose a Piruvato e prepara para a oxidação completa a CO2 e H2O Fermentação anaeróbica converte a glicose em LACTATO na ausência de O2. * * * * O CÉREBRO tem necessidade absoluta de glicose é oxidada a CO2 e H2O e produz ATP. adulto usa ± 120 gramas/dia * * GLICOSE LACTATO Principal mecanismo de produção de ATP em vários tecidos Glóbulos Vermelhos, Córnea, Cristalino, Retina, Medula Renal, Testículos, Leucócitos, Fibras musculares brancas Juntos consomem ± 40 g/dia de glicose * * TODAS AS ENZIMAS DA GLICÓLISE ESTÃO LOCALIZADAS NO CITOSOL DA CÉLULA. * * ETAPAS DA GLICÓLISE * * * * FUNÇÕES DA VIA GLICOLÍTICA Transformar glicose em piruvato. Sintetizar ATP com ou sem oxigênio. Preparar a glicose para ser degradada totalmente em CO2 e H2O. * * Permitir a degradação parcial da glicose em anaerobiose. Fornecer intermediários para serem utilizados em diversos processos biossintéticos. * * Todos os intermediários são fosforilados e os grupos de fosfato tem três funções: Impedir a passagem dos intermediários pela membrana celular. Servir como grupo ligante ou de reconhecimento na formação de ES. Conservação de energia. * * A glicólise pode ser dividida em dois estágios: 1. Investimento de energia A glicose é fosforilada e clivada para gerar duas moléculas de gliceraldeido-3-fosfato (GAP). Processo que consome 2ATP. 2. Recuperação de Energia As duas moléculas de gliceraldeído-3-fosfato são convertidas em 2 moléculas de piruvato com a produção de 4 ATP saldo líquido 2 ATP. * * A reação total: Glicose + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 Pi 2 piruvato + 2 NADH + 2 ATP + 2 H2O + 4 H+ O NADH formado nesse processo deve ser reoxidado continuamente para manter a via abastecida com seu principal agente oxidante, o NAD+ * * REAÇÃO 1 – TRANSFERÊNCIA DE UM GRUPO DE FOSFATO DO ATP PARA A GLICOSE, FORMANDO GLICOSE-6-FOSFATO Glicoquinase * * Hexoquinase e Glicoquinase – a primeira utilização do ATP * * GLICOSE-6-FOSTAT0 Composto Chave, está envolvido: Na síntese e degradação do Glicogênio Na produção de Lactato e ATP Na Gliconeogênese Na via das Pentose-Fosfato * * Rotas Metabólicas da Glicose Glicogênio Glicose Lactato Glicogenólise Glicogênese Glicólise Gliconeogênese Gli 6 P Gli 1 P Piruvato Acetil CoA Citrato Ciclo de Krebs Lipogênese Ciclo das Pentoses Ácidos Graxos Oxaloacetato Aminoácidos Ribose 5 P Fru 6 P Fru 1,6 biP P DHA 3P Gliceraldeído Fosfato de glicerol Lipogênese Cadeia Respiratória Pentose 5 P NADPH Nucleotídios DNA e RNA 2,3 biP Glicerato - Biossíntese de Colesterol e Ácidos graxos - Reações de detoxicação - Defesas Antioxidantes Glico-conjugados * * REAÇÃO 2. CONVERSÃO DE GLICOSE-6P EM FRUTOSE 6-P ISOMERIZAÇÃO FUNCIONAL A reação é a conversão da G6P em frutose-6-fosfato (F6P) por meio da fosfoglicose isomerase (PGI) - isomerização de uma aldose para uma cetose. Reação reversível na célula. * * * * REAÇÃO 3 – SEGUNDA UTILIZAÇÃO DO ATP * * A Fosfofrutoquinase (PEK) fosforila F6P para formar frutose-1,6-difosfato (FBP ou F1,6P). Esta enzima catalisa o ataque nucleofílico do grupo –OH sobre o átomo eletrofílico g-fósforo do complexo Mg2+-ATP. A Fosfofrutoquinase desempenha um papel fundamental no controle da glicólise porque catalisa uma das reações determinantes do fluxo dessa via. * * A fosfofrutoquinase pode ter a atividade aumentada pelo ADP e AMP e inibida pelo ATP, citrato e ácidos graxos longos. Por isso a glicólise é inibida quando há um amplo suprimento de substratos não glicolíticos. * * AS TRÊS PRIMEIRAS REAÇÕES DA GLICÓLISE * * REAÇÃO 4 – A ALDOLASE CATALISA A 4ª REAÇÃO * * A Aldolase cliva a frutose-1,6-difosfato para formar duas trioses - gliceraldeído-3-fosfato (GAP) e diidroxiacetona fosfato (DHAP). No equilíbrio forma-se 90% de DHAP. * * * * TRIOSE FOSFATO ISOMERASE (TIM) Somente um dos produtos da reação, o gliceraldeído-3-fosfato, continua na via glicolítica. Ambos, gliceraldeído-3-fosfato (GAP) e diidroxiacetona fosfato (DHAP), são isômeros ceto-aldose, assim como a F6P e a G6P. * * GAP e DHAP são interconvertidos por uma reação de isomerização com um intermediário enediol. No Fígado e Músculo – a DHAP é reduzida a Glicerol-3-P Síntese de Triacilgliceróis quando hás um amplo suprimento de glicose. * * SÍNTESE DO 1,3-DIFOSFOGLICERATO Reação 6 – primeira reação da 2ª etapa * * GLICERALDEÍDO-3-FOSFATO DESIDROGENASE (GAPDH) Formação do primeiro intermediário de alta energia. A reação 6 é a oxidação e a fosforilação do GAP por NAD+ e Pi catalisada pela GAPDH. * * Reação exergônica que promove a síntese do acilfosfato de alta energia 1,3-difosfoglicerato (1,3-DPG). Acil-fosfatos – compostos com alto potencial de transferência de grupos fosfato. * * GADPH contém 4 subunidades – cada uma contém um –SH no sítio de ligação. É Alostérica e requer específicamente NAD+ como oxidante. * * É inibida por metais pesados e por agentes alquilantes ambos reagem com o –SH presente no sítio ativo. E-SH + CH3Hg+Cl- E-S-Hg-CH3 + Cl- + H+ E-SH + I-CH3COO- E-S-CH2COO- + I- + H+ * * * * * * * * O arsenato não é um inibidor da glicólise. O Arsénio é, estrutural e reativamente semelhante ao Fósforo, o Arsenato pode substituir o Fosfato A glicólise prossegue normalmente mas o ganho energético global deste processo é nulo. * * Desvio da 2,3 difosfoglicerato 1-3-difosfoglicerato 3-fosfoglicerato 2,3 BPG mutase 2,3 BPG fosfatase * * REAÇÃO 7 – FOSFOGLICERATO QUINASE (PGK) * * Primeira geração de ATP. A reação produz ATP junto com 3-fosfoglicerato (3PG), em uma reação catalisada pela PCK. Reação reversível e requer Mg2+ É um exemplo de fosforilação a nível de substrato * * O acoplamento entre as reações de GAPDH e PCK, permite que uma reação levemente desfavorável seja acoplada a uma altamente favorável, de forma que ambas ocorram no sentido direto. Nas reações 6 e 7, o 1,3-DPG é o intermediário comum. GAP + Pi + NAD+ 1,3-DPG + NADH ∆G = +6,3 Kj/mol 1,3-DPG + ADP 3-PG + ATP ∆G = -18,5 Kj/mol GAP + Pi + NAD+ + ADP 3PG + NADH + ATP ∆G = -12,2 Kj/mol * * REAÇÃO 8 – FOSFOGLICERATO MUTASE * * O 3-fosfoglicerato é convertido em 2-fosfoglicerato (2PG) pela fosfoglicerato mutase (PGM). As mutases catalisam a transferência de um grupo funcional de uma posição para outra em uma mesma molécula. Esta reação é uma preparação para a próxima reação da via. * * REAÇÃO 9 - ENOLASE * * É a reação de formação do 2º intermediário de alta energia. O 2-fosfoglicerato é desidratado a fosfoenolpiruvato (PEP). A enolase tem absoluta dependência de Mg2+ ou Mn2+. A enolase é inibida pelo Fluoreto forma complexo Mg-fluoreto. * * REAÇÃO 10 – PIRUVATO QUINASE * * Segunda geração de ATP. A reação final da PK acopla a energia livre da clivagem do PEP à síntese de ATP durante a formação do piruvato. A reação é altamente exergônica, fornecendo energia livre suficiente para promover a síntese de ATP. É outro exemplo de fosforilação a nível de substrato. * * O alto potencial de transferência de grupo fosfato do PEP reflete a alta liberação de energia livre ao converter o produto enolpiruvato em piruvato. A PK requer Mg2+ , o K+ aumenta a afinidade pelo PEP. O Ca2+ compete com o Mg2+ e forma complexo inativo. A PK é alostérica e tem duas formas: L-Fígado e M-Músculo. Glucagon fosforila a PK e a Inativa. Insulina desfosforila a PK e a ativa. * * REGULAÇÃO DA PIRUVATO QUINASE * * * * AVALIAÇÃO DA 2ª ETAPA DA GLICÓLISE O investimento da primeira atapa é pago em dobro na segunda etapa. Duas unidades C3 fosfolriladas são transformadas em dois piruvatos, com a síntese acoplada de 4 ATPs. Glicose + 2 NAD+ + 2ADP + 2Pi 2Piruvato + 2 NADH + 2 ATP + 2 H2O + 4 H+ * * RENDIMENTO ENERGÉTICO DA GLICÓLISE * * OS TRÊS DESTINOS METABÓLICOS DO PIRUVATO * * FERMENTAÇÃO: O DESTINO ANAERÓBICO DO PIRUVATO * * ANAPLEROSE GLICOSE-6-FOSFATO Malato Alanina PIRUVATO Lactato CO2 Oxaloacetato Ác. Graxos Acetil-CoA Acetoacetato * * Anaplerose Qualquer reação capaz de restaurar um intermediário essencial que está deprimido. Reação mais importante na anaplerose: + HCO3- + ATP Piruvato Carboxilase + ADP + Pi * * FERMENTAÇÃO: O DESTINO ANAERÓBICO DO PIRUVATO * * A redução do Piruvato a Lactato reoxida o NADH produzido pela reação da GAPDH. Nos músculos, em condições anaeróbicas, a redução do piruvato regenera o NAD+ e permite a glicólise funcionante. Na glicólise anaeróbica, a energia livre de oxidação é dissipada sob a fosma de calor. * * A velocidade de produção de ATP pela glicólise anaeróbica pode ser até 100 vezes mais rápida que a da fosforilação oxidativa. Quando o músculo consome ATP, ele volta a gerá-lo quase completamente pela glicólise anaeróbica. Não há desperdício de glicose, pois o lactato é aeróbicamente reconvertido em glicose pelo fígado. * * O CICLO DE CORI – O LACTATO É AEROBICAMENTE RECONVERTIDO EM GLICOSE PELO FÍGADO * * ALGUNS EFETORES DAS ENZIMAS QUE AGEM LONGE DO EQUILÍBRIO * * REGULAÇÃO PELA FRUTOSE-2,6-DIFOSFATO (F2,6P) * * Glicose Gli-6-P Frut-6-P Frut-1,6-P 1,3 di P Glicerato 3 di P Glicerato 2 P Glicerato 3 P enol piruvato 2 Piruvato * * METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS DA DIETA
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