Antineoplásicos - Ciclo não especifico - produtos naturais

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ANTINEOPLÁSICOS
Produtos Naturais 
 Ciclo não específico.
Antibióticos naturais
 Os antibióticos são um grupo de substâncias com estrutura química variada que, embora interajam com o DNA e inibam a síntese deste ácido ou de proteínas, não atuam especificamente sobre uma determinada fase do ciclo celular.
 
Antibióticos naturais – Ciclo não específico
Antibióticos naturais
 Apesar de apresentarem tal variação em sua estrutura química, possuem, em comum, anéis insaturados que permitem a incorporação de excesso de elétrons e a consequente produção de radicais livres reativos.
Antibióticos naturais
Mitomicina
Dactinomicina ( Actinomicina D)
Antraciclinas
Bleomicina
Antibióticos naturais
 Os antibióticos naturais podem apresentar outro grupo funcional que lhes acrescenta novos mecanismos de ação, como no caso da mitomicina C a alquilação, apresentada após sua ativação.
Mitomicina C
Mitomicina C
 A mitomicina C contém um grupo azauridina C1 e um grupo quinona em sua estrutura, bem como um anel mitosano, e cada um desses componentes participa nas reações de alquilação com o DNA.
Mitomicina
 Após redução enzimática, a mitomicina torna-se um agente alquilante. Estabelece ligações cruzadas no DNA na posição N6 da adenina.
Redução enzimática retira o grupo metoxi.
 O átomo do anel aziridínico C1 e o átomo C10 ligado a função carbamato são posições que reagem com a posição N2 da guanina.
Mitomicina C
 Para que as moléculas de mitomicina formem adutos no DNA, elas precisam ser enzimaticamente reduzidas dentro da célula.
Antibióticos naturais
 A actinomicina D é um potente antibiótico produzido por algumas espécies de actinomicetas (bactérias filamentosas) como Streptomyces chrysomallus e Streptomyces antibioticus. 
 Ela atua por inibição enzimática do DNA.
Dactinomicina (Actinomicina D)
Antibióticos naturais
 Sob o ponto de vista da química dos produtos naturais esta molécula é um alcalóide pois deriva do metabolismo dos aminoácidos. 
 A sua estrutura é curiosa: contém dois anéis peptídicos ligados a um cromóforo. Daí ser um antibiótico classificado como cromopeptídeo.
Dactinomicina (Actinomicina D)
Dactinomicina (Actinomicina D)
 A ligação da actinomicina D ao DNA provoca uma distorção estrutural que irá alterar severamente as interações DNA-proteína fundamentais para a sobrevivência das células. Um efeito conhecido é o bloqueio da transcrição e da replicação do DNA nas células.
 A actinomicina D é um composto alcalóide. 
 Deriva de um composto chamado ácido 3-hidroxiantranílico, um metabolito da via degradativa do aminoácido triptofano.
Antibióticos naturais
Antraciclinas 
 A Idarrubicina e a epirrubicina são analogos das antraciclinas naturais, a Doxorrubicina e a Daunorrubicina, diferindo apenas ligeiramente na sua estrutura química, porém apresentando padrões ligeiramente distintos da atividade clínica.
 A Daunorrubicina e a Doxorrubicina, sua estrutura quimica difere apenas por um grupo hidroxila em C 14, 
C 14
 A Epirrubicina e a Idarrubicina, um derivado sintético , um polímero na posição 4´do açucar. E alteração do anel superior por OCH3. 
OCH3
H2N
 Evidências sugerem que as antraciclinas apresentam três mecanismos de ação:
 Pela formação de ligações com os grupos fosfolipídios (carregados negativamente) da membrana celular, alterando sua fluidez, assim como o transporte de íons.
 Também promoveriam a formação do radical livre do oxigênio e da semiquinona, através de um processo redutor enzimático.
 Um outro modo de ação seria a formação de ligações interfilamentares com o DNA, o que leva ao bloqueio da síntese do DNA e RNA e diminuição da atividade da topoisomerase II
 A topoisomerase II é uma enzima dependente de ATP, que se liga ao DNA e que produz quebras de filamentos duplos no arebouço 3´fosfato, permitindo a passagem de filamentos e desespirando o DNA. 
 Após a passagem do filamento, a topoisomerase II religa os filamentos de DNA.
Antraciclinas 
A formação do complexo tripartido com antraciclinas inibe a religação dos filamentos rompidos do DNA, levando a apoptose.
Antibióticos naturais
 Sua ação deve-se à ligação do fármaco ao DNA, produzindo quebras filamentares e inibição da sua síntese, através da geração de radicais livres, isso ocorre na presença de O2 e de um agente redutor.
 Mesmo que o efeito citotóxico deste antibiótico esteja relacionado à formação de ligações com o DNA, este fármaco pode provoca um acúmulo de células em G2.
BLEOMICINA
Antibióticos naturais
Antibióticos naturais
 A Bleomicina liga-se ao DNA, e o complexo ativado gera radicais livres, que são responsáveis pela retirada de um próton da posição 3´do arcabouço de desoxirribose da cadeia de DNA.
 Abrindo o anel de desoxirribose e produzindo uma ruptura de filamento no DNA.
BLEOMICINA
Acadêmicos: Vanessa Carvalho, Sânya Letticia e Orivaldo. 
Disciplina: Oncologia / UNIRV