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A - Neoplasias Tópicos da Aula A. Neoplasia B. Carcinogênese (iniciação, promoção e progressão). C. Tipos de neoplasia 1. Definição Alteração genética Quantidade excessiva de células autônomas Proliferação descontrolada Neoplasma: massa tecidual anormal 2. Epidemiologia Número de casos em 2010 INCA/Brasil 3- Oncogênese Fatores Ambiental, genético, geográficos, culturais e raciais Etiologia do câncer: Fatores externos (90% casos) - agentes carcinogênicos: Carcinógenos químicos (ação direta ou indireta) Carcinogênese por radiação Vírus oncogênicos de RNA e DNA Bactéria Helicobacter pylori – inflamação crônica (úlceras pépticas) – carcinomas gástricos ou linfomas gástricos Fatores genéticos (10% casos) Ex. 40% retinoblastomas são herdados B. Carcinogênese Formação dos tumores Mutações moleculares determinantes Mutações de genes reguladores Alterações na fisiologia celular Potencial replicativo ilimitado Uma outra forma de inativar a função da proteína P53 é a ligação com outras proteínas como as dos vírus oncogênicos, em particular o HPV. Regulação da angiogênese e do crescimento tumoral ANGIOSTATINA: alguns tumores primários além de produzir agentes angiogênicos de acão local, são também capazes de produzir a Angiostatina, um inibidor da angiogênese que se acumula na circulação e é capaz de suprimir o crescimento de metástases microscópicas. ENDOSTATINA: proteína natural anti-angiogênica. É eficiente no controle da expansão de tumores primários, e ao contrário da quimioterapia tradicional, não mostrou resistência tumoral com o passar do tempo, efeitos colaterais graves, eficácia limitada e resistência às drogas. ANGIOGÊNESE TUMORAL 4. Formação dos tumores 5. Alterações Moleculares Determinantes Tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora que sofreu lesão genética Mutações em 4 classes de genes reguladores normais: Pro-oncogenes promotores do crescimento Genes supressores do tumor Genes que regulam a morte celular (apoptose) Genes envolvidos no reparo do DNA Carcinogênese processo em múltiplas etapas (fenótipo e genótipo), resultante do acúmulo de múltiplas mutações 6. Alterações na fisiologia celular 1. Auto-suficiência nos sinais de proliferação celular 2. Insensibilidade aos inibidores de crescimento celular – quiescência ou senescência 3. Evasão apoptose 4. Potencial replicação ilimitado 5. Angiogênese 6. Capacidade invasão e metástase 7. Defeitos nos reparos do DNA – instabilidade genômica e mutações em proto-oncogenes ou em genes supressores de tumor 7. Potencial replicativo ilimitado Potencial replicativo ilimitado Evitam a senescência e a catástrofe mitótica (morte celular) Perda da telomerase – perda da senescência celular Sobrevivência e tumorogênese 8. Esquema: bases moleculares do câncer C. Tipos de Neoplasia Tipos de tumores Nomenclatura dos tumores Tumores mistos multifacetados Teratomas Diferença entre tumor benigno e maligno Pólipo colônico – tumor benigno Tumores de mama 9. Tipos de tumores 10. Nomenclatura dos tumores Tumores benignos Designados com sufixo – OMA Epitélio glandular – adenOMA Tumor de cartilagem – condrOMA Tumor de tecido fibroso – fibrOMA Tumor de músculo liso – leiomiOMA Tumor de músculo esquelético - rabdomiOMA Epiteliais benignos com projeções (verrucosas) - papilOMAS Tumores malignos Origem mesenquimal - SARCOMAS Tecido ósseo – osteosSARCOMA fibrosSARCOMA LeiomiosSARCOMA RabdomiosSARCOMA Origem na células epiteliais – derivados de qualquer um dos folhetos embrionários – CARCINOMAS Epiderme de origem ectoderme Células dos túbulos renais de origem mesoderme Células de revestimento trato gastrointestinal de origem endoderme Células tumorais lembram epitélio escamoso estratificado – carcinoma de células epiteliais escamosas Epitélio com crescimento em padrões glandulares – adenoCARCINOMA 11. Tumores mistos multifacetados Diferenciação divergente de um clone em dois tipos de linhagens celulares Único clone neoplásico de uma única camada germinativa Adenoma pleomórfico - tumor misto de glândula parótida (ductos e estroma mixóide que lembra cartilagem) Histologia(H&E): células mioepiteeliais com várias diferenciações ( tipo comum, glandular, escamosa, etc, (A) e estroma que pode ser fibrótico, mucinoso, condroide. (B ) 12. Teratomas Representativos de mais de uma linhagem germinativa Origem células totipotentes Ovários e testículos Teratoma cístico ovariano – cisto dermoide – diferenciação em linhagens ectodérmicas (tumor cístico revestido de pele, repleto de pêlos, glândulas sebáceas e estruturas dentárias) Raro em restos embrionários 11. Diferença entre tumor benigno e maligno Tumores benignos Permanece localizado – não invade e não se dissemina Bem diferenciados Bem delimitados podem apresentar cápsula fibrosa de tecido conjuntivo Taxa de crescimento, geralmente, progressiva e lenta (pode paralisar e regredir) – figuras mitóticas raras e normais Palpável, massas coesivas Pode ser removido por cirurgia Metástase ausentes, mas podem promover nódulos localizados – doenças graves Tumores malignos - cânceres Aderem em qualquer região Certa falta de diferenciação Não há um plano de clivagem bem definido – infiltra tecido circunjacente, algumas vezes pode ser coesivo Taxa de crescimento instável (desde lenta à rápida) – figuras mitóticas podem ser numerosas e anormais Ressecção cirúrgica difícil Metástase frequentemente presente – neolplasma infiltrante (quanto maior e mais indiferenciado o primário – maior a probabilidade de metástase 11.1. Pólipo colônico - tumor benigno 11.2. Tumores de mama Benigno - fibroadenoma Fibroadenoma da mama retirado por cirurgia Maligno – carcinoma ductal invasivo Prevenção em mulheres os genes BRCA (BRCA1 e BRCA2) são os genes supressores de tumor. Existem testes genéticos identificam mulheres que herdaram mutações nos genes supressores de tumor BRCA1 ou BRCA2. D. Características das Neoplasias Diferenciação e anaplasia dos tumores Tumores malignos bem diferenciados Tumores benignos bem diferenciados Alterações morfológicas em tumores anaplásicos Taxas de crescimento 12. Diferenciação e anaplasia dos tumores Tumores bem diferenciados Semelhança com parênquima normal – difícil de distinguir Normalmente são benignos Mitoses reduzidas Tumores indiferenciados ou anaplásicos Malignos – ampla gama de diferenciação (de bem diferenciados até totalmente indiferenciado Anaplasia – células pouco diferenciadas - relacionado a malignidade Perda da capacidade de diferenciação – surgem de células menos maduras (reversão da diferenciação para um nível mais primitivo) Podem perder as funções das células do tecido, novas funções emergem (ex. carcinomas de origem não endócrina com produção hormonal; ex. carcinoma Displasia Displasia refere-se a crescimento não neoplásico desordenado, com alto potencial de transformação em neoplasias malignas. 12.1 Tumores malignos bem diferenciados Adenocarcinoma do cólon (A) Glândulas irregulares em sua forma e tamanho Glândulas malignas invadiram a camada muscular do cólon Carcinoma de células epiteliais escamosas (B) Similares citologicamente às células epiteliais escamosas normais – difícil de distinguir Ninhos de queratina (seta) 12.2 Tumores benignos bem diferenciados Leiomioma do útero (A) Feixes de células musculares lisas semelhantes morfologicamente às células normais no músculo liso do miométrio Adenoma da tireóide (B) Folículos tireoidianos de aspectos normais, preenchidos por coloide 13. Alterações morfológicas em tumores anaplásicos Pleomorfismo celular e nuclear (A) – células e núcleos gigantes (polimórficos), multinucleares, hipercromáticas Morfologianuclear anormal Figuras mitóticas bizarras, atípicas – fusos mitóticos tripolares (B) Perda de polaridade 14. Taxas de crescimento Três fatores principais da taxa de crescimento Tempo de duplicação Fração de células tumorais no grupo replicativo Taxa de células perdidas ou mortas Determinada pelo excesso de produção celular em relação à perda celular Tumores malignos, geralmente, cresce mais rapidamente – relacionado com nível de diferenciação 15. Carcinoma “in situ” Alterações displásicas: Envolvem toda a espessura do epitélio (confinada à membrana basal) Neoplasma pré-invasivo E. Invasão e Metástase Desenvolvimento tumoral – cascata metastática Invasão da matriz extracelular Metástase Fígado com metástase Visão microscópica da metástase Aspectos clínicos dos tumores Diagnóstico laboratorial do câncer 16. Desenvolvimento tumoral 1.Expansão clonal, crescimento, diversificação, angiogênese 2.Subclone metastático 3.Adesão e invasão da membrana basal 4.Passagem através da MEC 5.Entrada no vaso sanguíneo 6.Interação com células linfóides do hospedeiro 7.Adesão à membrana basal 8.Saída do vaso sanguíneo 9.Depósito metastático 10.Angiogênese 11.Crescimento - tumor metastático 17. Invasão da matriz extracelular 1.Alterações (“relaxamento”) das interações célula-célula do tumor (ex. perda expressão caderina) 2.Degradação da MEC 3.Ligação de novos componentes da MEC 4.Migração da células tumorais 5.Disseminação vascular e instalação das células tumorais 18. Vias de disseminação Implante em cavidades corporais ou superfícies corpóreas – penetra campo aberto natural (ex. cavidade peritoneal - carcinomas que se originam nos ovários) Disseminação linfática Via mais comum disseminação carcinomas Vasos linfáticos localizados nas margens tumorais propicia a disseminação Padrão de envolvimento linfonodos segue as rotas naturais da drenagem linfática Carcinomas de mama nos quadrantes superiores externos – disseminam para linfonodos axilares Carcinomas de mama nos quadrantes inferiores internos – drenam para os linfonodos das artérias mamárias Carcinoma de mama dissemina-se principalmente para o osso Carcinoma broncogênicos envolvem glândulas suprarrenais e cérebro Disseminação hematogênica Típica de sarcomas Artérias paredes espessas menos penetradas que veias Invasão venosa células seguem o fluxo venoso de drenagem do sítio do neoplasma Fígado e pulmão mais frequentemente envolvidos nesse tipo de disseminação (drenagem área portal flui para o fígado e sangue da cava flui para pulmões) Neuroblastoma dissemina-se para o fígado e ossos 19. Metástase Quase todos os tumores malignos podem metastatizar (exceção dos gliomas e células basocelulares da pele) Quanto mais agressivo – mais rápido crescimento, maior a probabilidade de formar metástases Reduz possibilidade de cura 19.1 Fígado com metástase 19.2 Visão microscópica da metastáse Linfonodo axilar com carcinoma mamário metastático B) Adenocarcinoma pancreático metastático no fígado 20. Aspectos clínicos dos tumores Caquexia (perda progressiva massa corporal) Síndromes paraneoplásicas Graduação dos tumores Determinada pela aparência, diferenciação e comportamento Estadiamento – valor clínico e prognóstico Determinado pela exploração cirúrgica, baseado no tamanho, local, disseminação e metástase a distância TNM – tumor primário (T1 a T4), envolvimento de linfonodos regionais (N1 a N3) e metástase (M0, M1 ou M2) 21. Diagnóstico laboratorial do câncer Métodos morfológicos Marcadores tumorais Diagnóstico molecular Imunohistoquímica Citometria de fluxo Perfil molecular Estadiamento O sistema de estadiamento mais utilizado é o preconizado pela União Internacional Contra o Câncer (UICC), denominado Sistema TNM de Classificação dos Tumores Malignos. Este sistema baseia-se na extensão anatômica da doença, levando em conta as características do tumor primário (T), as características dos linfonodos das cadeias de drenagem linfática do órgão em que o tumor se localiza (N), e a presença ou ausência de metástases à distância (M). Estes parâmetros recebem graduações, geralmente de T0 a T4, de N0 a N3 e de M0 a M1, respectivamente. Como é feito o estadiamento Clinicamente. Exames de imagem etc. Cirúrgico. Ex: câncer ovário patológico Além das graduações numéricas, as categorias T e N podem ser subclassificadas em graduações alfabéticas (a, b, c). Tanto as graduações numéricas como as alfabéticas expressam o nível de evolução do tumor e dos linfonodos comprometidos. O símbolo "X" é utilizado quando uma categoria não pode ser devidamente avaliada. Quando as categorias T, N e M são agrupadas em combinações pré-estabelecidas, ficam distribuídas em estádios que, geralmente, variam de I a IV. Estes estádios podem ser subclassificados em A e B, para expressar o nível de evolução da doença.
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