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A Neoplasias

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A - Neoplasias
Tópicos da Aula
A. Neoplasia
B. Carcinogênese (iniciação, promoção e progressão).
C. Tipos de neoplasia
1. Definição
Alteração genética
Quantidade excessiva de células autônomas
Proliferação descontrolada
Neoplasma: massa tecidual anormal
2. Epidemiologia
Número de casos em 2010 INCA/Brasil
3- Oncogênese
Fatores
Ambiental, genético, geográficos, culturais e raciais
Etiologia do câncer:
Fatores externos (90% casos) - agentes carcinogênicos:
Carcinógenos químicos (ação direta ou indireta)
Carcinogênese por radiação
Vírus oncogênicos de RNA e DNA
Bactéria Helicobacter pylori – inflamação crônica (úlceras pépticas) – carcinomas gástricos ou linfomas gástricos
Fatores genéticos (10% casos)
Ex. 40% retinoblastomas são herdados
B. Carcinogênese
Formação dos tumores
Mutações moleculares determinantes
Mutações de genes reguladores
Alterações na fisiologia celular
Potencial replicativo ilimitado
Uma outra forma de inativar a função da proteína P53 é a ligação com outras proteínas como as dos vírus oncogênicos, em particular o HPV.
Regulação da angiogênese e do crescimento tumoral 
ANGIOSTATINA: alguns tumores primários além de produzir agentes angiogênicos de acão local, são também capazes de produzir a Angiostatina, um inibidor da angiogênese que se acumula na circulação e é capaz de suprimir o crescimento de metástases microscópicas.
ENDOSTATINA: proteína natural anti-angiogênica. É eficiente no controle da expansão de tumores primários, e ao contrário da quimioterapia tradicional, não mostrou resistência tumoral com o passar do tempo, efeitos colaterais graves, eficácia limitada e resistência às drogas.
ANGIOGÊNESE TUMORAL
4. Formação dos tumores
5. Alterações Moleculares Determinantes
Tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora que sofreu lesão genética
Mutações em 4 classes de genes reguladores normais:
Pro-oncogenes promotores do crescimento
Genes supressores do tumor
Genes que regulam a morte celular (apoptose)
Genes envolvidos no reparo do DNA
Carcinogênese processo em múltiplas etapas (fenótipo e genótipo), resultante do acúmulo de múltiplas mutações
6. Alterações na fisiologia celular
1. Auto-suficiência nos sinais de proliferação celular
2. Insensibilidade aos inibidores de crescimento celular – quiescência ou senescência
3. Evasão apoptose
4. Potencial replicação ilimitado
5. Angiogênese
6. Capacidade invasão e
metástase
7. Defeitos nos reparos do DNA – instabilidade genômica e mutações em proto-oncogenes ou em 
genes supressores de tumor
7. Potencial replicativo ilimitado
 Potencial replicativo ilimitado
 Evitam a senescência e a catástrofe mitótica (morte celular) Perda da telomerase – perda da senescência celular
 Sobrevivência e tumorogênese
8. Esquema: bases moleculares do câncer
C. Tipos de Neoplasia
 Tipos de tumores
 Nomenclatura dos tumores
 Tumores mistos multifacetados
 Teratomas
 Diferença entre tumor benigno e maligno
 Pólipo colônico – tumor benigno
 Tumores de mama
9. Tipos de tumores
10. Nomenclatura dos tumores
 Tumores benignos
 Designados com sufixo – OMA
 Epitélio glandular – adenOMA
 Tumor de cartilagem – condrOMA
 Tumor de tecido fibroso – fibrOMA
 Tumor de músculo liso – leiomiOMA
 Tumor de músculo esquelético - rabdomiOMA
 Epiteliais benignos com projeções (verrucosas) - papilOMAS
 Tumores malignos
 Origem mesenquimal - SARCOMAS
 Tecido ósseo – osteosSARCOMA
 fibrosSARCOMA
 LeiomiosSARCOMA
 RabdomiosSARCOMA
 Origem na células epiteliais – derivados de qualquer um dos folhetos embrionários – 
CARCINOMAS
 Epiderme de origem ectoderme
 Células dos túbulos renais de origem mesoderme
 Células de revestimento trato gastrointestinal de origem endoderme
 Células tumorais lembram epitélio escamoso estratificado – carcinoma de células epiteliais 
escamosas
 Epitélio com crescimento em padrões glandulares – adenoCARCINOMA
11. Tumores mistos multifacetados
 Diferenciação divergente de um clone em dois tipos de linhagens celulares
 Único clone neoplásico de uma única camada germinativa
 Adenoma pleomórfico - tumor misto de glândula parótida (ductos e estroma mixóide que lembra cartilagem)
Histologia(H&E): células mioepiteeliais com várias diferenciações ( tipo comum, glandular, escamosa, etc, (A) e  estroma que pode ser fibrótico, mucinoso, condroide. (B )
12. Teratomas
 Representativos de mais de
uma linhagem germinativa
 Origem células totipotentes
 Ovários e testículos
 Teratoma cístico ovariano –
cisto dermoide – diferenciação
em linhagens ectodérmicas
(tumor cístico revestido de pele,
repleto de pêlos, glândulas
sebáceas e estruturas dentárias)
 Raro em restos embrionários
11. Diferença entre tumor benigno e maligno
 Tumores benignos
 Permanece localizado – não invade e não se dissemina
 Bem diferenciados
 Bem delimitados podem apresentar cápsula fibrosa de tecido conjuntivo
 Taxa de crescimento, geralmente, progressiva e lenta (pode paralisar e regredir) –
figuras mitóticas raras e normais
 Palpável, massas coesivas
 Pode ser removido por cirurgia
 Metástase ausentes, mas podem promover nódulos localizados – doenças graves
 Tumores malignos - cânceres
 Aderem em qualquer região
 Certa falta de diferenciação
 Não há um plano de clivagem bem definido – infiltra tecido circunjacente,
algumas vezes pode ser coesivo
 Taxa de crescimento instável (desde lenta à rápida) – figuras mitóticas podem ser
numerosas e anormais
 Ressecção cirúrgica difícil
 Metástase frequentemente presente – neolplasma infiltrante (quanto maior e
mais indiferenciado o primário – maior a probabilidade de metástase
11.1. Pólipo colônico - tumor benigno
11.2. Tumores de mama
Benigno - fibroadenoma
Fibroadenoma da mama retirado por cirurgia
Maligno – carcinoma ductal invasivo
Prevenção em mulheres
os genes BRCA (BRCA1 e BRCA2) são os genes supressores de tumor. Existem testes genéticos identificam mulheres que herdaram mutações nos genes supressores de tumor BRCA1 ou BRCA2.
D. Características das Neoplasias
Diferenciação e anaplasia dos tumores
Tumores malignos bem diferenciados
Tumores benignos bem diferenciados
Alterações morfológicas em tumores anaplásicos
Taxas de crescimento
12. Diferenciação e anaplasia dos tumores
Tumores bem diferenciados
Semelhança com parênquima normal – difícil de distinguir
Normalmente são benignos
Mitoses reduzidas
Tumores indiferenciados ou anaplásicos
Malignos – ampla gama de diferenciação (de bem diferenciados até totalmente indiferenciado
Anaplasia – células pouco diferenciadas - relacionado a malignidade
Perda da capacidade de diferenciação – surgem de células menos maduras (reversão da diferenciação para um nível mais primitivo)
Podem perder as funções das células do tecido, novas funções emergem (ex. carcinomas de origem não endócrina com produção hormonal; ex. carcinoma
Displasia
Displasia refere-se a crescimento não neoplásico desordenado, com alto potencial de transformação em neoplasias malignas.
12.1 Tumores malignos bem diferenciados
Adenocarcinoma do cólon (A)
Glândulas irregulares em sua forma e tamanho
Glândulas malignas invadiram a camada muscular do cólon
Carcinoma de células epiteliais escamosas (B)
Similares citologicamente às células epiteliais escamosas normais – difícil de distinguir
Ninhos de queratina (seta)
12.2 Tumores benignos bem diferenciados
Leiomioma do útero (A)
Feixes de células musculares lisas semelhantes morfologicamente às células normais no músculo liso do miométrio
Adenoma da tireóide (B)
Folículos tireoidianos de aspectos normais, preenchidos por coloide
13. Alterações morfológicas em tumores anaplásicos
Pleomorfismo celular e nuclear (A) – células e núcleos gigantes (polimórficos), multinucleares, hipercromáticas
Morfologianuclear anormal
Figuras mitóticas bizarras, atípicas – fusos mitóticos tripolares (B)
Perda de polaridade
14. Taxas de crescimento
Três fatores principais da taxa de crescimento
Tempo de duplicação
Fração de células tumorais no grupo replicativo
Taxa de células perdidas ou mortas
Determinada pelo excesso de produção celular em relação à perda celular
Tumores malignos, geralmente, cresce mais rapidamente – relacionado com nível de diferenciação
15. Carcinoma “in situ”
Alterações displásicas:
Envolvem toda a espessura do epitélio (confinada à membrana basal)
Neoplasma pré-invasivo
E. Invasão e Metástase
Desenvolvimento tumoral – cascata metastática
Invasão da matriz extracelular
Metástase
Fígado com metástase
Visão microscópica da metástase
Aspectos clínicos dos tumores
Diagnóstico laboratorial do câncer
16. Desenvolvimento tumoral
1.Expansão clonal, crescimento, diversificação, angiogênese
2.Subclone metastático
3.Adesão e invasão da membrana basal
4.Passagem através da MEC
5.Entrada no vaso sanguíneo
6.Interação com células linfóides do hospedeiro
7.Adesão à membrana basal
8.Saída do vaso sanguíneo
9.Depósito metastático
10.Angiogênese
11.Crescimento - tumor metastático
17. Invasão da matriz extracelular
1.Alterações (“relaxamento”) das interações célula-célula do tumor (ex. perda expressão caderina)
2.Degradação da MEC
3.Ligação de novos componentes da MEC
4.Migração da células tumorais
5.Disseminação vascular e instalação das células tumorais
18. Vias de disseminação
Implante em cavidades corporais ou superfícies corpóreas – penetra campo aberto natural (ex. cavidade peritoneal - carcinomas que se originam nos ovários)
Disseminação linfática
Via mais comum disseminação carcinomas
Vasos linfáticos localizados nas margens tumorais propicia a disseminação
Padrão de envolvimento linfonodos segue as rotas naturais da drenagem linfática
Carcinomas de mama nos quadrantes superiores externos – disseminam para linfonodos axilares
Carcinomas de mama nos quadrantes inferiores internos – drenam para os linfonodos das artérias mamárias
Carcinoma de mama dissemina-se principalmente para o osso
Carcinoma broncogênicos envolvem glândulas suprarrenais e cérebro
Disseminação hematogênica
Típica de sarcomas
Artérias paredes espessas menos penetradas que veias
Invasão venosa células seguem o fluxo venoso de drenagem do sítio do neoplasma
Fígado e pulmão mais frequentemente envolvidos nesse tipo de disseminação (drenagem área portal flui para o fígado e sangue da cava flui para pulmões)
Neuroblastoma dissemina-se para o fígado e ossos
19. Metástase
Quase todos os tumores malignos podem metastatizar (exceção dos gliomas e células basocelulares da pele)
Quanto mais agressivo – mais rápido crescimento, maior a probabilidade de formar metástases
 Reduz possibilidade de cura
19.1 Fígado com metástase
19.2 Visão microscópica da metastáse
Linfonodo axilar com carcinoma mamário metastático
B) Adenocarcinoma pancreático metastático no fígado
20. Aspectos clínicos dos tumores
Caquexia (perda progressiva massa corporal)
Síndromes paraneoplásicas
Graduação dos tumores
Determinada pela aparência, diferenciação e comportamento
Estadiamento – valor clínico e prognóstico
Determinado pela exploração cirúrgica, baseado no tamanho, local, disseminação e metástase a distância
TNM – tumor primário (T1 a T4), envolvimento de linfonodos regionais (N1 a N3) e metástase (M0, M1 ou M2)
21. Diagnóstico laboratorial do câncer
Métodos morfológicos
Marcadores tumorais
Diagnóstico molecular
Imunohistoquímica
Citometria de fluxo
Perfil molecular
Estadiamento
O sistema de estadiamento mais utilizado é o preconizado pela União Internacional Contra o Câncer (UICC), denominado Sistema TNM de Classificação dos Tumores Malignos. Este sistema baseia-se na extensão anatômica da doença, levando em conta as características do tumor primário (T), as características dos linfonodos das cadeias de drenagem linfática do órgão em que o tumor se localiza (N), e a presença ou ausência de metástases à distância (M). Estes parâmetros recebem graduações, geralmente de T0 a T4, de N0 a N3 e de M0 a M1, respectivamente.
Como é feito o estadiamento 
Clinicamente. Exames de imagem etc.
Cirúrgico. Ex: câncer ovário
patológico
Além das graduações numéricas, as categorias T e N podem ser subclassificadas em graduações alfabéticas (a, b, c). Tanto as graduações numéricas como as alfabéticas expressam o nível de evolução do tumor e dos linfonodos comprometidos.
O símbolo "X" é utilizado quando uma categoria não pode ser devidamente avaliada.
Quando as categorias T, N e M são agrupadas em combinações pré-estabelecidas, ficam distribuídas em estádios que, geralmente, variam de I a IV. Estes estádios podem ser subclassificados em A e B, para expressar o nível de evolução da doença.

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