Câncer: Definição e Fatores Envolvidos

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CÂNCER
Lucas Brandão
www.lucasbrandao.org
professor@lucasbrandao.org
Departamento de Patologia
! Patologia Molecular !
O Câncer mata...
É a segunda principal causa de morte no mundo. Perde 
apenas para doenças do cardiovasculares.
VISÃO GERAL
Estudando o Câncer
O que é câncer ?
Definido como – Células em divisão descontrolada
Iniciada por – Mutação do DNA
– Tumor primário;- Divisão das células mutadas no 
local de origem (i.e. in situ) 
– Câncer invasivo- Invasão dos tecidos circundantes
– Metástase -via vasos sanguíneas e linfáticos para 
formar tumores secundários (linfonodos, baço, fígado, 
pulmão, ossos, cérebro)
Progride por
– Drenar as fontes nutricionais
– Bloquear os órgãos vitais
– Hemorragia dos vasos sanguíneos 
– Diminui a resistência à infecções
Pode matar por
CÂNCER:
UMA DOENÇA MULTIFATORIAL
Fatores envolvidos no Câncer
Carcinôgenos Ambientais 
 químicos (benzopirene, aflatoxina B, nitrosaminas, etc.)
 vírus & bactéria (Epstein-Barr, papiloma, H. pylori,etc.)
 hormônios (esteróides ingeridos)
 radiação (ionizante [Raios X & radioisótopos] e não-ionizante [UV])
Fatores Hereditários
 Genes herdados
 Enzimas reparadoras de DNA
 Sistema imune
Outros fatores
 Idade
 Sexo
 Inflamação crônica
 
Anatomia
Histologia
Imunologia
Biologia Celular
Bioquímica
Patologia 
Molecular
Um estudo multi-
profissional
Um doença 
multifatorial
Óticas do
 Estudo do Câncer
Células Normais Células Cancerígenas 
Pequenas, tamanho regular e
forma homogenia
~50 divisões in vitro
Apresentam inibição de contato
Crescem em superfícies sólidas &
aderem-se umas às outras
Largas com núcleo ampliados e diferentes
uns dos outros em tamanho e forma
imortais in vitro
Crescem umas em cima das outras
Apresentam pouca afinidade e podem 
crescer em suspensão.
Células
criptas normais Células 
Hiperplásticas
Células
Displásticas
O CÂNCER
em detalhes
Uma desordem progressiva das 
transduções de sinais levando a um 
crescimento descontrolado das 
células 
Definição:
Câncer
Células em divisão 
descontrolada
transduções de sinais
Proliferação
EGF, estrógeno
Diferenciação
G-CSF, RA, TGF!
Movimento
IL-8, SDF-1
Estacionar Morte
TNF", FasL
Resposta 
ao Stress
calor, viroses
Ativação Celular
LPS, IgE + Ag, esteróides,
som, luz, paladar, cheiro
Nos organismos 
multicelulares suas células 
se comunicam por transduções 
de sinais.
Proliferação
Ciclo celular - 
Controla a proliferação celular 
Ponto de 
checagem 
de danos 
ao DNA
• O DNA foi 
Reparado?
Ponto de checagem 
da apoptose
Proliferação
“checkpoints” 
 - Transição ! G2/M 
 - Transição ! G1/S 
O que faz uma célula normal transforma-se
 numa célula cancerígena?
Regulação do ciclo celular:
- suprimir a divisão celular
- estimular a divisão celular 
Situação onde é possível 
controlar
Ciclo celular apresentam muitos “checkpoints” 
 - Transição ! G2/M 
 - Transição ! G1/S 
 
Cél. Normal Cél. Cancerígena
O que faz uma célula normal transforma-se
 numa célula cancerígena?
-Perda do controle do crescimento celular 
Regulação do ciclo celular:
- suprimir a divisão celular
- estimular a divisão celular 
Situação onde é possível 
controlar
Ciclo celular apresentam muitos “checkpoints” 
 - Transição ! G2/M 
 - Transição ! G1/S 
 
Desegulação do ciclo celular 
- suprimir a divisão celular
- estimular a divisão celular 
Situação perda total em 
controlar
Cél. Normal Cél. Cancerígena
X
XX
Perda do controle do crescimento celular 
COMO?
A maioria dos cânceres são devido ao acúmulo de 
mutações
Evidências sugerem que instabilidade cromossômica, 
ou perda do braço maior do cromossomo contribuem.
O que faz uma célula normal transforma-se
 numa célula cancerígena?
-Perda do controle do crescimento celular 
Regulação do ciclo celular:
- suprimir a divisão celular
- estimular a divisão celular 
Situação onde é possível 
controlar
Ciclo celular apresentam muitos “checkpoints” 
 - Transição ! G2/M 
 - Transição ! G1/S 
 
Desegulação do ciclo celular 
- suprimir a divisão celular
- estimular a divisão celular 
Situação perda total em 
controlar
Cél. Normal Cél. Cancerígena
X
XX
mutações
BENIGNO X MALIGNO
Tumor bem diferenciado 
e Maligno?
Existe?
MUDANÇAS NO PERFIL 
DE EXPRESSÃO GÊNICA
As células indiferenciados perdem o seu programa histo!
específico e passam a produzir outros tipos de proteínas 
Ativação
Repressão
Genes
Carcinogênese 
Etapas da formação/
estabelecimento do câncer
• Iniciação
• Promoção
• Progressão
Etapa 1: Iniciação
• Simples mutação em um 
ou mais genes celulares 
q u e c o n t r o l a m a s 
principais vias da célula.
Importante
Lesão genética não!letal de uma única célula e sua 
expansão clonal "tumor monoclonal#
Etapa 2: Promoção
Divisão celular normal Divisão celular excessiva
fator de 
crescimento
Sítio de 
ligação
Ativada
Proteína 
receptora não 
ligada
Inativo
Citoplasma
Membrana celular
Matriz 
extracelular
Sempre ativada
Classes de Genes
Qual a lógica:
 Existem genes que promovem a divisão celular
 Existem genes que inibem a divisão celular
Existem genes que regulam a morte celular programada
Existem genes que “concertam” o DNA
Classes de Genes
Qual a lógica:
 Existem genes que promovem a divisão celular
 Existem genes que inibem a divisão celular
Existem genes que regulam a morte celular programada
Existem genes que “concertam” o DNA
Genes supressores de tumor
Proto!oncogenes
Genes estabilizadores
Genes Apoptóticos
PROTO-ONCOGENES
Os aceleradores
oncogenesProto!
Genes normais celulares
oncogenesProto!
Alterações
Genes normais celulares
oncogenesProto!
Alterações
X
!Mutações no DNA
! Alterações estruturais no gene
!Alterações na regulação da expressão gênica
!Transdução Viral
Genes normais celulares alterados
oncogenes
Genes promotores de neoplasia
Proto-oncogenes
- Genes codificantes de proteínas que promovem a divisão 
celular
- São componentes do mecanismo normal para a regulação da 
progressão do ciclo celular
- Se mutados, podem resultar em proteínas desreguladas, mas 
totalmente ativas.
- As proteínas mutadas levam a célula a prosseguir através do 
ciclo celular de maneira descontrolada. 
-Se mutado vira Oncogene ! gene que induz ou continua a 
proliferação de células descontroladas.
Os aceleradores
Papel dos proto-oncogenes 
no ciclo celular
1. Ligação de um fator de crescimento a um 
receptor específico
2.Ativação transitória e limitada do receptor
3.Transdução intracelular do sinal para o 
crescimento
4.Indução e Ativação de fatores de transcrição
5.Entrada no ciclo celular - Divisão celular
Classes do Proto-oncogenes
Fatores de Crescimento
Receptores dos Fatores de Crescimento
Proteínas Transdutoras de Sinais
Fatores de Transcrição Nuclear
Ciclinas e Quinase dependentes de Ciclinas
Família de Proteína RAS
10 a 20$ dos tumores apresentam o proto!oncogene ras mutado
Associado ao crescimento celular por mitose.
Fixadas na parte interna da membrana plasmática.
Apresentam uma forma inativa e outra ativa.
Inativa se associa com o GDP
Ativa se associa com o GTP
Mutação dominante.
Fatores de Transcrição
Transcrição Gênica no 
crescimento celular
• Os sinais para crescimento celular devem culminar 
na produção de proteínas quem permitam com 
que a célula se divida.
– Proteínas para replicação celular
– Proteínas para divisão celular• A transcrição é regula por fatores de transcrição 
nucleares
– Esses fatores podem se ligar no DNA na região 
promotora de genes específicos induzindo/aumentando 
a sua produção. 
49
Exemplos
• c-myc
– Expresso constitutivamente
– Quando estimulado sofre um aumento 
significativo da sua expressão e culmina na 
entrada da fase S.
50
c-m
yc
m
ax
c-m
yc
m
ax
c-m
yc
m
ax
boxe E
c-m
yc
m
ax
boxe E
Induz ou aumenta a 
expressão de genes
mRNA
m
ad
m
ax
boxe E
m
ad
m
ax
boxe E
reprime a expressão de 
genes
53
m
ad
m
ax
c-m
yc
m
ax
Balanço entre as concentrações 
de c-myc, mad, max
Ciclina e quinase 
dependente de ciclina
Moléculas Chaves no
 controle do ciclo celular
Ciclinas; 
Quinase dependente de ciclina (CDK);
fator de transcrição E2F;
pRB, p53;
Inibidores de Ciclinas-CDK (CIK).
Fosfatases
Moléculas Chaves no
 controle do ciclo celular
Ciclinas; 
Quinase dependente de ciclina (CDK);
fator de transcrição E2F;
pRB, p53;
Inibidores de Ciclinas-CDK (CIK).
Fosfatases Complexo
Ciclina-CDK
PRINCIPAIS MOLÉCULAS 
CONTROLADORAS DO CICLO 
Ciclinas – proteínas cujas concentrações na célula oscilam ciclicamente, 
acompanhando as fases do ciclo
Quinases – enzimas que transferem o 3º grupo fosfato do ATP e se ligam as 
ciclinas.
Fosfatases – removem grupo fosfato de um substrato por hidrólise 
Ubiquitinas – pequenas proteínas utilizadas em cadeia (poliubiquitina) para 
marcação de outras proteínas destinadas à proteólise por proteossomos 
(complexo protéico em forma de cilindro que reduz proteínas a pequenos 
peptídeos)
!MPF ATIVADO = 
MITOSE
Vários fatores 
promovem a sintese 
de Ciclina B e vários 
outros promove a 
ativação de MPF
Ciclinas e CDKs
Ciclina D interage com CDK 4 e 6 "Fase inicial do G1#
Ciclina E interage com CDK2 "Fase tardia do G1#
Esses complexos dois ativam "por fosforilação# a pRB 
"proteína do retinoblastoma que é um inibidor do ciclo 
celular#
Ciclinas e CDKs
Ciclina A se liga a CDK2 e 1 "entrar na fase G2#
Ciclina B se liga a CDK1 "sair da fase G2 e entrar na M#
SUPRESSORES DE 
TUMOR
Os freios
tumorsupressores de 
Genes normais celulares
Alterações
Genes normais celulares
tumorsupressores de 
Alterações
X
!Mutações no DNA
! Alterações estruturais no gene
!Alterações na regulação da expressão gênica
!Transdução Viral
Genes normais celulares alterados
tumorsupressores de 
Genes promotores de neoplasia
tumor
Supressores de Tumor
- São genes que codificam proteínas que normalmente 
inibem a divisão celular 
-Atuam na transição G2/M ou na transição G1/S 
- Quando mutados ! perdem o ponto de checagem 
- Células procedem pelo ciclo celular de maneira 
descontrolada
Os freios
Classe dos Supressores 
Tumorais
Reguladores os Fatores de Transcrição
Reguladores do Ciclo Celular
Reguladores da Transdução de Sinal
Receptores de Superfície Celular
- Tumor maligno da retina
- Usualmente bilateral
- Ocorre primariamente e crianças
- 1:20,000 nascido
- Aumenta o risco de tumor osteogênico 
especialmente se a criança recebe radiação
Retinoblastoma
É um câncer que pode ser 
herdado em 40$ dos casos
Hipótese de DOIS EVENTOS
Proposta por Alfred Knuson "1971#
Mutações no gene RB
Hipótese de DOIS EVENTOS
Proposta por Alfred Knudson "1971#
Para o câncer ser estabelecido são necessários DOIS eventos
1. É preciso que a cópia de gene supressor de tumor sofra 
uma mutação e perca a sua função
2. É preciso que a outra cópia do MESMO gene 
supressor de tumor sofra uma mutação e perca a sua 
função
Perde e 
reduplicação
Deleção
Mutação
Recombi-
nação
NORMAL
NORMAL
Portador
AFETADO
2˚ evento1˚ evento
Função dos Genes Supressores Tumorais
São genes que codificam proteínas que 
normalmente inibem a divisão celular 
pRB = Supressor de tumor
pRB inibe a função do E2F
E2F permite a produção de proteínas para a 
replicação e assim o avanço no ciclo celular
REGULADORES DOS FATORES DE 
TRANSCRIÇÃO , DO CICLO CELULAR 
E DA TRANSDUÇÃO DE SINAL
As principais moléculas:
Gene RB
Gene p53
BRCA
pRB
E2F AtivoE2F inativo
Se RB estiver mutado = E2F sempre ficará livre e ativo
pRB fosforilada "ativa#
Não inibe o fator de 
transcrição "E2F#
Transcrição de proteínas 
para entrar na Fase S
DNA polimerase, histonas....
p53
Proteína Supressora Tumoral
50$ dos tumores apresentam mutações nesse gene.
Localizada no núcleo com tempo de vida curto "20 min#.
Controla a transcrição de vários genes.
Diferentemente da pRB, a p53 não regula o ciclo celular.
p53 é produzida como um freio de emergência quando o 
DNA sofre uma lesão.
Lesão não letal 
no DNA
*
p53
promotor
*
Lesão não letal 
no DNA
p53
promotor
mRNA
*
p21
Lesão não letal 
no DNA
GADD45
82
p21 CDKs/ciclina
inibe
Interrupção do Ciclo celular
- Não entra na fase S (não fosforila o pRB) 
GADD45 Reparo do DNA
induz
GENES APOPTÓTICOS
“Mecanismo de morte”:
Via sinalizadora
Via de Controle e integração
Via de Execução comum
Fagocitose das células mortas
“Mecanismo de morte”:
Via sinalizadora
Via de Controle e integração
Via de Execução comum
Fagocitose das células mortas
Agentes promotores
Família bcl-2
São proteínas com papéis na regulação 
apoptótica (inibição e promoção) por meio 
da regulação mitocondrial
Proteínas
bcl-2 (inibidora)
bax (promotora)
p53 ativa a bax e induz 
apoptose
Câncer
GENES 
ESTABILIZADORES
GENES ESTABILIZADORES 
(ou “caretaker”)
Esta classe induz o reparo de mau pareamento, reparo 
de remoção nucleotídica e reparo de remoção de bases 
responsáveis pelo reparo delicado das trocas feitos 
durante a replicação normal ou pela exposição de 
mutageneses 
Síndromes Humanas com Manutenção dos genomas defeituosos
Síndrome
Mecanismos
Afetados
Predisposição ao
Câncer 
Xerodermia pigmentosum NER/TCR UV-induced skin cancer
Cockayne syndrome NER None
Trichothiodystrophy NER/TCR None
Ataxia telangectasia DSB repair Lymphomas
Nijmegen breakage syndrome DSB repair Lymphomas
BRCA1/BRCA2 Homologous recombination Câncer de Mama
Werner syndrome Homologous recombination Various cancers
Bloom syndrome Homologous recombination Lymphomas
HNPCC Mismatch repair Colorectal/ovarian
Sobreposição/Conexão de diferentes sistemas de reparo de 
DNA
REPARO DE DNA E CÂNCER
MMR: Reparo de Mau Pareamento (Mismatch Repair)
Atua na Mau Pareamento criada pelos erros de replicação (base-base, 
inserção, deleção)
Ex.: MSH2 câncer de colorretal HNPCC
BER: Reparo por excisão de base (Base Excision Repair)
Atua sobre pequenos defeitos de bases, bases danificadas ou modificadas
Ex: MYH e poliposis MAP
NER: Reparo por excisão de nucleotídeo (Nucleotide Excision Repair)
Atua sobre os dimeros de pirimidinas ou em lesões grandes
Ex: genes XP em Xeroderma Pigmentosum
REPARO de DSB : Reparo por quebra da dupla fita (Double Strand Break 
Repair (HR & NHEJ))
Atua nos danos da dupla hélice originados pela radiação, agentes externos 
ou erros de replicação 
Ex: BRCA1 e câncer de mama
Re
pa
ro
 p
or
 r
em
oç
ão
“Gatekeeper genes”
 - Genes que regulam o crescimento e divisão celular
 - Genes supressores de tumor e proto-oncogenes
 - Mutações gênicas resultam na perda do controle do 
 ciclo celular
“Caretaker genes”
 - Genes que ajudam na manutenção da integridade do genoma
 - Enzimas reparadoras de DNA
 - Aumenta a probabilidade de um “Gatekeeper gene” 
 torna-semutado
 - Causa indireta do câncer 
96
Etapa 3: Progressão
• Instabilidade cariotípica 
! taxas de crescimento
! invasividade
! resposta hormonal
MALIGNIDADE TUMORAL 
MOLECULAR
• Iniciação
• Promoção
• Progressão
109
“NENHUM CÂNCER 
SE DÁ POR MUTAÇÃO DE UM 
GENE ISOLADO” 
Necessidade de múltiplas alterações genéticas 
"proto!oncogenes e supressores tumorais# 
para desencadear o câncer.
111
MUTAÇÕES NECESSÁRIAS PARA UMA 
CÉLULA SE TORNAR CANCERÍGENA
Redução na necessidade de estímulos de crescimento
Redução para responder a estímulos anti-crescimento 
Habilidade de invasão (metaloproteases)
Ilimitada habilidade de divisão (imortalidade)
Habilidade para atrair vasos sanguíneos (angiogêneses)
Inabilidade para morrer (apoptose)
As mutações promovem uma:
Redução no reparo de erros do DNA
Malignidade em 4 fases
1. Transformação (alteração maligna);
1. Etapas de iniciação e promoção
2. Crescimento da célula transformada;
3. Invasão local;
4. Metástases distantes.
113
Etapas de Progressão à malignidade
Crescimento Tumoral
• Cinética do Crescimento
• Angiogênese tumoral
• progressão e heterogeneidade clonal do 
tumor
114
Cinética Tumoral
115
Angiogênese
• Os tumores não podem ultrapassar o 
diâmetro/espessura de 1 a 2 nm
– Absorver nutrientes e O2.
• Para aumentarem de tamanho precisam se 
tornar vascularizados.
– Angiogênese tumoral induzida.
116
Formação de novos Vasos
Vasculogênese Angiogênese
Embrião Adulto
Novos vasos
Formação de novos Vasos
Vasculogênese Angiogênese
Embrião Adulto
Novos vasos
Angiogênese
Adulto
Angiogênese
Vasos derivados de células endotéliais 
precursoras (angioblastos)
Vasos derivados de “brotamento” de um 
vaso pré-existente.
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 May 2005 01:59 AM)
Angiogênese
Degradação da Membrana Basal
Migração Endotelial 
Proliferação Endotelial
Maturação Endotelial
Recrutamento de células periendotéliais (pericitos, 
músculos liso)
ANGIOGÊNESE
VEGF:
!Produzido por células mesenquimatosas
!Receptor –VEGFR-2:restrito às células
!! endoteliais e precursoras
!Precursores endoteliais:
!! !! Mobilização da MO,proliferação e diferenciação
!Vasos preexistentes:
!! !! Proliferação e motilidade – germinação de novos
!! !! capilares
Heterogeneidade Clonal
122
INVASIVIDADE E 
METÁSTASE
Etapas da Invasão Local
124
Alterações celulares associadas com a malignidade
 LIGAÇÃO A LAMININA 
- Reconhecimento cél-cél alterado
- Aumento de receptores de laminina
 MOBILIDADE 
- Invasão de vasos sanguíneos 
- Saída para circulação
- Crescimento descontrolado 
independente dos tipos celulares
vizinhos
- Evasão de sistema imune ( Proteínas CD44 OU MHC alteradas)
DIGESTÃO DA LAMINA BASAL
PELA COLAGENASE TIPO IV
Metástase
126
127
 
F
ig
u
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 7
-4
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r.
 
Estágios do Câncer cervical-uterino
Tumor benigno
-Localizados no tecido o qual se originou (in situ)
- Usualmente encapsulado in membranas fibrosas
- Células permanecem bem diferenciada 
Tumor maligno
- espalha-se por todo o corpo
- Células perdem sua diferenciação
- Freqüentemente apresentam números anormais de cromossomos
- Ganho de função enzimática o que leva a invasividade e a 2º área de crescimento
O que é câncer ?
Definido como – Células em divisão descontrolada
Iniciada por – Mutação do DNA
– Tumor primário;- Divisão das células mutadas no 
local de origem (i.e. in situ) 
– Câncer invasivo- Invasão dos tecidos circundantes
– Metástase -via vasos sanguíneas e linfáticos para 
formar tumores secundários (linfonodos, baço, fígado, 
pulmão, ossos, cérebro)
Progride por
– Drenar as fontes nutricionais
– Bloquear os órgãos vitais
– Hemorragia dos vasos sanguíneos 
– Diminui a resistência à infecções
Pode matar por
Obrigado
Lucas Brandão
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