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Letícia Nano- Medicina Unimes Síndrome metabólica Introdução A Síndrome Metabólica (SM) é a associação de diversos fatores fisiológicos, bioquímicos, clínicos e metabólicos que aumentam diretamente o risco de doença cardiovascular (2x) e Diabetes Mellitus tipo 2 (5X). Além disso, os pacientes com SM apresentam risco aumentado 2 a 3 vezes para AVC, 3 a 4 vezes para infarto agudo do miocárdio IAM. Essa síndrome tem elevada taxa de morbimortalidade, e sua incidência mundial só aumenta, portanto é de seu estudo e pesquisa são de extrema importância no âmbito de saúde pública. Epidemiologia A prevalência é muito variável, dependendo dos critérios diagnósticos, idade e grupo populacional. Nos EUA foi estimado que a prevalência na população geral é de 4,2 a 12%, enquanto na população com sobrepeso e obesidade, a prevalência é de até 40%. Combinação de desordens que aumentam o risco de doenças cardiovasculares • Obesidade central / abdominal / visceral • Disglicemia • Aumento da pressão arterial • Dislipidemia Aterogênica • Elevação de triglicérides • Baixos níveis de HDL colesterol • LDL colesterol pequenas e densas • Estado pró inflamatório (elevação de Proteína C Reativa - PCR) • Estado pró trombótico (elevação do inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 – PAI-1) Fatores de risco • Idade : o risco aumenta conforme o aumento da idade • Genética: algumas etnias podem apresentar maior risco , como os americanos mexicanos • Obesidade central ou visceral • Diabetes : risco aumentado no histórico de Diabetes Gestacional ou antecedente familiar com Diabetes Mellitus tipo 2 • Outras doenças : risco aumentado quando há histórico de doença cardiovascular, Esteatose Hepática Não Alcóolica, Síndrome dos Ovários policísticos etc. Patogênese A patogênese da síndrome deriva da obesidade e desordens do tecido adiposo, resistência à insulina e outros fatores como ambientais e genéticos. São principalmente: adiposidade visceral, resistência à insulina , liberação excessiva de ácidos graxos livres e citocinas inflamatórias pelos adipócitos viscerais, estresse oxidativo, dislipidemia aterogênica, hiperglicemia, disfunção endotelial, hipertensão e estado de hipercoagulabilidade. Obesidade e desordens do tecido adiposo A obesidade foi definida pela Organização Mundial de Saúde como o acúmulo anormal ou excessivo de gordura , com índice de massa corporal (IMC) > 30 kg/m2, e que representa risco à saúde. O tecido adiposo é o órgão responsável pela maior reserva de energias do corpo. É constituído por adipócitos, cuja função principal é estocar AGL na forma de triglicérides em seu citoplasma. O tecido adiposo é considerado hoje um órgão/estrutura endócrina pois sabe-se que os adipócitos são capazes de produzir citocinas inflamatórias como o fator de necrose tumoral (TNF), interleucina 6( IL-6), proteína C reativa (PCR), adiponectina e o inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1). Letícia Nano- Medicina Unimes Adiponectina É uma proteína produzida exclusivamente no tecido adiposo, secretada em 3 formas: trímeros, de baixo peso molecular, hexâmeros (2 trímeros) e multímeros (de alto peso molecular e principal forma). Sua função principal é aumentar e melhorar a sensibilidade à insulina nos tecidos, principalmente fígado e musculo esquelético. Outras funções: atividade antiaterogênica (efeito oposto ao TNF α) e estímulo da vasodilatação. É diretamente relacionado às concentrações de HDL séricas, enquanto é inversamente relacionada à síndrome metabólica, níveis de triglicérides, insulina ,glicose, e à circunferência abdominal. TNF-⍺ É uma citocina pró inflamatória produzida principalmente pelos macrófagos, mas pode produzida também pelos adipócitos. Sua ação causa vasodilatação, e estimula o recrutamento de células imunológicas através das quimiocinas. Na síndrome metabólica tem ação estimulando a inflamação do tecido adiposo, e também nos receptores de insulina periféricos, diminuindo a expressão do GLUT-4 e culminando na resistência insulínica. O TNF-⍺ também está relacionado à disfunção endotelial, hipertensão e hipertrigliceridemia. Adipogênese O processo de adipogênese se inicia no período pré natal e se mantém durante o funcionamento do metabolismo. O tecido adiposo contém grande quantidade de células tronco e a adipogênese ocorre conforme a necessidade de armazenamento dessa gordura, na hiperplasia. Sob a forma saudável dos adipócitos, somente o aumento da gordura a ser armazenada não repercute sistemicamente, fenômeno esse visto em muitos pacientes com obesidade que são considerados metabolicamente saudáveis, devido à capacidade efetiva na hiperplasia desse tecido. O problema, no entanto, ocorre quando há um desequilíbrio nesse processo. Adiposidade visceral Sabe-se também que a síndrome não somente está associada ao aumento do tecido adiposo como está também sua distribuição. A ocorrência da síndrome está relacionada ao aumento da tecido adiposo visceral e diminuição do tecido adiposo subcutâneo, que levaria ao aumento dos ácidos graxos livres (AGL) e citocinas inflamatórias na circulação. Isso ocorre pois há diferenças funcionais entre os adipócitos subcutâneos e adipócitos viscerais. Os primeiros são células menores, que têm mais facilidade de se multiplicar e de armazenar AGL, e são mais responsivos ao efeito antilipolítico da insulina. Os adipócitos subcutâneos também possuem pouca ou ausente infiltração de macrófagos e monócitos no tecido, responsável então pela pequena quantidade de produção de citocinas inflamatórias. Já os adipócitos viscerais são células maiores, que se multiplicam pouco, são metabolicamente mais ativos, acumulam menos AGL e apresentam atividade lipolítica mais acentuada. Possuem também maior capacidade de secretar citocinas inflamatórias, tais como o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), a interleucina-6 (IL-6), a proteína C reativa (PCR) e o inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1). Letícia Nano- Medicina Unimes Fisiopatologia O desequilíbrio ocorre, portanto, quando principalmente no tecido adiposo visceral, há um desequilíbrio no armazenamento da gordura visceral, como na expansão exacerbada desse tecido em contraposição à uma pobre vascularização, causando hipóxia. Sabe-se que a hipóxia pode estimular a secreção de citocinas inflamatórias pelos próprios adipócitos, ocorrendo uma inflamação no tecido adiposo. As citocinas produzidas também atraem mais a infiltração de macrófagos no tecido, que por sua vez produzem mais substâncias pró-inflamatórias, que atingem também nível sistêmico. A inflamação no tecido adiposo adjacente é responsável pela resistência insulínica dentro do adipócito. Com a resistência insulínica, a insulina não consegue agir no adipócito, realizando sua função antilipótica (a insulina inibe a lipólise). Com isso, os triglicérides são quebrados em AGL e são liberados na circulação sanguínea. Os ácidos graxos livres circulantes se depositam principalmente no fígado e músculo esquelético, onde exercem sua lipotoxicidade. A lipotoxicidade é capaz de induzir a uma resistência insulínica nesses dois locais. A lipotoxicidade no fígado estimula a secreção excessiva de VLDL, causando aumento ainda maior dos triglicérides e diminuição do HDL , caracterizando a dislipidemia. Sem a ação da insulina nos hepatócitos, esses realizam a gliconeogênese, que somado à resistência insulina periférica devido à inflamação sistêmica, culmina na hiperglicemia. Os ácidos graxos livres também são capazes de atuar no pâncreas,diminuindo a produção de insulina pelas células β, e também colaborando para a hiperglicemia. Resistência insulínica A resistência insulínica é a incapacidade de atuação da insulina nas células. A resistência insulínica é um fenômeno essencial na Diabetes Mellitus tipo 2, e como já evidenciado na fisiopatologia da Síndrome Metabólica, é diretamente relacionada à obesidade. A resistência por si só favorece a predisposição das seguintes enfermidades/alterações metabólicas: Hipertensão arterial Sistêmica (HAS) , dislipidemia, ↑ fatores inflamatórios, ↑ fatores pró trombóticos, esteatose hepática não alcoólica, Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) e apnéia obstrutiva do sono. Quadro clínico: Obesidade central Acanthosis nigricans / skin tags / estrias / hirsutismo Manifestações alérgicas Hipertensão Dislipidemia Alta estatura (em crianças) Esteatose hepática Hiperandrogenismo / SOP Letícia Nano- Medicina Unimes Diagnóstico Não existe consenso em relação aos critérios diagnósticos para Síndrome Metabólica, sendo utilizados principalmente o World Health Organization (WHO) – 1998/99, National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Pannel III (ATPIII)– 2001 , e International Diabetes Federation (IDF) - 2006. Um paciente pode não ser diagnóstico com Síndrome Metabólica quando classificado de acordo com os critérios de uma das entidades acima, enquanto na outra pode. WHO Para a WHO, a resistência insulínica é essencial para o diagnóstico da Síndrome Metabólica, em que pode ser identificada pela presença de uma das seguintes alterações: Diabetes Mellitus tipo 2, glicose de jejum alterada ou teste de tolerância à glicose alterada e, ainda mais, associada à presença de 2 dos seguintes fatores de risco: uso de anti- hipertensivos e/ou pressão arterial ≥ 140/90mmHg; triglicerídeos ≥ 150mg/dL; colesterol HDL <35mg/dL ; IMC >30kg/m2 ou relação cintura quadril > 0,9 para homens e > 0,85 para mulheres, e excreção urinária de albumina >20μg/min. Essa classificação apresenta alta complexidade para ser realizada e pouco utilizada no Brasil. ATPIII Já na ATP, somente a presença de 3 ou mais dos fatores apresentados como fator de risco à Síndrome Metabólica já a define. São eles: obesidade abdominal, medida pela circunferência abdominal, nos homens > 102 cm e nas mulheres >88 cm; triglicérides séricos ≥ 150mg/dL ; HDL sérico nos homens < 40 mg/dL e mulheres <50mg/dL; pressão arterial ≥ 130/ ≥85 mmHg , e glicemia ≥ 110mg/dL IDF Hoje é a mais utilizada no mundo. Para a IDF, a obesidade é essencial para o diagnóstico e classificação da Síndrome Metabólica e é definida conforme aspectos étnicos, associada apelo menos 2 dos seguintes critérios: ° Triglicerídeos elevados: ≥ 150 mg/dL (ou tratamento específico para dislipidemia) ;HDL-colesterol baixo: ≤ 40 mg/dL em homens e ≤ 50 mg/dL em mulheres ;pressão arterial elevada: ≥ 130/85 mmHg (ou tratamento específico para hipertensão) , e glicemia de jejum elevada: ≥ 100 mg/dL. Letícia Nano- Medicina Unimes A IDF utiliza como referências as populações europeias, asiática (incluindo japonesa) , africanas, mediterrâneas e América do Sul e central. Observa-se (tabela 2) que a população norte americana possui um padrão de circunferência abdominal aumentado em relação as demais populações, e que as asiáticas possuem menor padrão. Existe também um consenso que reúne as 3 classificações, no entanto, com pouca frequência de utilização ( tabela Resumo: Tratamento O tratamento é variável conforme o agente causal, no entanto, se baseia principalmente na modificação do estilo de vida do paciente, e uso de medicamentos. Obesidade Modificação do estilo de vida Redução do peso – 5 a 10 % no 1o ano Aumento da atividade física Dieta Rica em produtos lácteos, peixe e grãos Dieta do mediterrâneo Alto consumo de gordura monoinsaturada (abacate, amêndoas, castanhas, óleo de oliva) Alto consumo de vegetais, legumes, grãos , frutas e castanhas Moderado consumo de peixes e aves Baixo consumo de carne vermelha e produtos lácteos ricos em gordura Baixo a moderado consumo de vinho Resistência à insulina Letícia Nano- Medicina Unimes Metformina Parece reduzir eventos cardiovasculares em indivíduos diabéticos Previne ou retarda o aparecimento de Diabetes em indivíduos com intolerância à glicose Diminui a produção hepática de glicose Ausência de estudos de redução do risco cardiovascular em indivíduos SM Tiazolinedionas (pioglitazona) Aprovada para tratamento do diabetes Redução da resistência à insulina no músculo Ausência de estudos de redução do risco cardiovascular em indivíduos DM ou SM Dislipidemia Estatinas Parece reduzir eventos cardiovasculares em indivíduos SM Fibratos Modificam favoravelmente a dislipidemia aterogênica Parece reduzir aterogênese Parece reduzir eventos cardiovasculares em indivíduos com dislipidemia aterogênica e SM Hipertensão Arterial Modificação do estilo de vida Anti hipertensivos Estado pró trombótico Aspirina em baixas doses parece ser promissor Estado pró inflamatório Estatinas Hiperglicemia O desenvolvimento de DM coloca o indivíduo em alto risco cardiovascular Todos os fatores de risco devem ser intensivamente reduzidos Tratar com modificações do estilo de vida e antihiperglicemiantes para manter HbA1c abaixo da meta Referências bibliográficas Endocrinologia Clínica 6ª edição , 2016 Vilar, Lúcio http://revista.hupe.uerj.br/detalhe_artigo.asp?id=464 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4587882/
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