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Farmacologia – Aula 02 Farmacocinética FARMACOCINÉTICA OBSERVAÇÃO Para que um fármaco tenha efeito biológico, ele deverá estar na forma livre. Uma vez no sistema circulatório, ele se liga às proteínas plasmáticas (albumina e globulina), assim, ele não conseguirá sair da corrente sanguínea, não podendo ser metabolizado ou excretado. CORRELAÇÕES ENTRE ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, METABOLISMO E EXCREÇÃO DE UM FÁRMACO Fármacos vão agir em seus locais de ação, ser armazenados em tecidos (reservatórios tissulares) ou em locais de ação inesperadas. Podem se ligar à proteínas ou vir da biotransformação. A biotransformação pode dar origem a um fármaco livre ou a metabólitos que serão excretados. TRANSPORTE DE FÁRMACOS ATRAVÉS DA MEMBRANA * Difusão passiva de um fármaco hidrossolúvel através de um poro ou canal aquoso * Difusão passiva de um fármaco lipossolúvel dissolvido na membrana * Transporte ativo do fármaco mediado por carregador * Endocitose e exocitose DIFUSÃO ATRAVÉS DE MEMBRANA – IONIZAÇÃO DE ÁCIDOS FRACOS E BASES FRACAS Cada fármaco possui um pKa, uma constante que indica o seu grau de ionização. Como a difusão lipídica depende de uma lipossolubilidade relativamente alta, a ionização das drogas pode reduzir muito a sua capacidade de permear as membranas (formas ionizadas não são absorvidas). Sendo assim, a forma que é mais absorvida é a forma não-ionizada ou protonada. ÁCIDO FRACO O fármaco que é um ácido fraco é melhor absorvido em meio ácido (pH<pKa) e é pouco absorvido em meio básico (pH>pKa) HA H+ + A- HA: forma não-ionizada/protonada/absorvida A- : forma ionizada/não-protonada/não absorvida BASE FRACA O fármaco que é uma base fraca é melhor absorvido em meio básico (pH>pKa) e é pouco absorvido em meio ácido (pH<pKa) B+ B + H+ BH+: forma não-ionizada/protonada/absorvida B+: forma ionizada/não-protonada/não absorvida Para determinar a quantidade de fármaco que será encontrada dentro e fora da membrana, deve-se usar a equação de Henderson-Hasselbalch (resumida): [protonada] = 10pKa – pH [não-protonada] FATORES FÍSICOS QUE INTERAGEM NA ABSORÇÃO DE FÁRMACOS * Fluxo de sangue no local de absorção * Área ou superfície disponível para absorção * Tempo de contato com a superfície de absorção BIODISPONIBILIDADE: fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica. Biodisponibilidade = quantidade de fármaco na circulação sistêmica quantidade de fármaco administrado FATORES QUE INFLUENCIAM A BIODISPONIBILIDADE * Metabolismo de primeira passagem hepática * Instabilidade química do fármaco * Solubilidade do fármaco * Natureza de formulação do fármaco BIOEQUIVALÊNCIA: dois fármacos relacionados são bioequivalentes se mostrarem biodisponibilidades comparáveis e tempos simulares para alcançar o pico de concentração plasmática. DISTRIBUIÇÃO: processo pelo qual um fármaco, reversivelmente, abandona o leito vascular e adentra o interstício e/ou células dos tecidos. MODELOS FARMACOCINÉTICOS * Antes da administração do fármaco – nada no corpo * Após a administração do fármaco – coração, pulmões, SN, etc. * Após a distribuição do fármaco – por todo o corpo (tecidos e órgãos) VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (VD): trata-se de volume APARENTE, pois alguns órgãos funcionam como reservatórios e depois de um tempo, o fármaco volta para a circulação. VD (litros) = dose (mg)/concentração plasmática do fármaco (mg/l) DISTRIBUIÇÃO COMPLEXO DROGA-PROTEÍNA DROGA LIVRE + PROTEÍNA reversível AÇÃO FARMACOLÓGICA BIOTRANSFORMAÇÃO ELIMINAÇÃO METABOLISMO FÁRMACO FASE I FASE II Oxidação Produtos de conjugação Redução e/ou Hidrólise * Alguns fármacos entram diretamente na Fase II de biotransformação * Após a Fase I, o fármaco pode ser ativado (aumentando seu metabolismo), permanecer inalterado ou, com mais freqüência, ser inativado (diminuir seu metabolismo) * O fármaco conjugado geralmente é inativo METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM: é a biotransformação hepática de um fármaco que foi absorvido pelo intestino (o fármaco é absorvido pelo intestino e só depois alcança o fígado e os demais sistemas). O fármaco não deve só passar pelo fígado, ele tem que ser metabolizado (o que depende do fármaco). Com isso, alguns fármacos podem induzir ou inibir a expressão gênica do citocromo P450. DEPURAÇÃO (DP): parâmetro farmacocinético que limita mais significativamente o tempo de ação dos fármacos em seus alvos moleculares, células e orgânicos. DP = metabolismo + excreção concentração do fármaco no plasma EFEITO DO METABOLISMO DE FÁRMACOS NA REABSORÇÃO NO INTESTINO DELGADO velocidade de excreção (VE) (mg/min.) = depuração (DP) (ml/min.) x concentração plasmática (mg/ml) MEIA VIDA DE UM FÁRMACO (t ½): tempo durante o qual a concentração do fármaco no plasma diminui pela metade do seu valor original. t ½ = 0,693 x volume aparente de distribuição (VD) (litros) depuração (DP) (mg/ml) FATORES QUE AFETAM A MEIA VIDA DE UM FÁRMACO: Envelhecimento, massa muscular, obesidade, etc. DOSAGEM TERAPÊUTICA DE UM FÁRMACO Procura manter a Concentração Plasmática Máxima (CPM) do fármaco abaixo da Concentração Tóxica (CT) e a Concentração Plasmática Mínima (CPMi) acima do Nível Plasmático Efetivo (NPE). Obs.: No caso de uma dosagem terapêutica de um fármaco por via intravenosa, o fármaco precisa estar acima do NPE e abaixo do CT. USO DA FARMACOCINÉTICA PARA O CÁLCULO DO INTERVALO POSOLÓGICO (MUITO IMPORTANTE) F x D = Css x DP Ip F – biodisponibilidade do fármaco (%) D – dose do fármaco (mg) Ip – intervalo posológico (horas) Css – concentração no estado estável de equilíbrio dinâmico (mg/litro) DP – depuração (ml/hora)
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