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Farmacologia – Aula 04 Agentes Antimicrobacterianos ANTIMICROBIANOS ANTIBIÓTICO – originalmente produzido por um ser vivo (bactérias e fungos) QUIMIOTERÁPICOS – feitos por síntese química CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS * Quanto à origem: NATURAL ou SEMI-SINTÉTICO * Quanto ao espectro de ação: AMPLO ESPECTRO ou PEQUENO ESPECTRO * Atividade na célula: BACTERICIDA (mata a bactéria) ou BACTERIOSTÁTICO (inibe o crescimento da bactéria) LOCAIS DE AÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS 1) Inibidores da síntese da parede celular - Beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos) - Glicopeptídeos (vancomicina) 2) Inibidores de síntese de proteínas - Tetraciclinas - Aminoglicosideos (gentamicina, amicacina, tobramicina, neomicina e netilmicina) - Macrolídeos (eritromicina, azitromicina e claritromicina) - Cloranfenicol - Clindamicina (Lincosamida) - Linezolida (Oxazolidona) 3) Desestabilizadores de membrana plasmática - Polimixina B 4) Inibidores da síntese de ácidos nucléicos - DNA: quinolônicos 5) Inibidores de metabolismo (antimetabólitos) - Sulfonamida - Trimetoprima 1) MECANISMOS DE AÇÃO DOS INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR – BETA-LACTÂMICOS A parede celular bacteriana é composta por peptidioglicano (polímero de ligação cruzada). As proteínas de ligação da penicilina (PBP’s) catalisam a reação de transpeptidase que remove a Alanina terminal de um peptídeo para formar uma ligação com o peptídeo adjacente, o que confere rigidez à parede. Os beta-lactâmicos, são análogos a essa Alanina e se ligam às PBP’s, o que inibe a transpeptidação. Como o interior da bactéria é hiperosmótico, sem uma parede rígida há afluxo de água do exterior e a bactéria lisa (explode). Os beta-lactâmicos são constituídos pelas penicilinas, cefalosporinas e os carbapenêmicos. A resistência aos beta-lactâmicos é produzida por quatro mecanismos gerais: (1) inativação do antibiótico pela beta-lactamase; (2) modificação das PBP’s-alvo; (3) comprometimento da penetração da droga até as PBP’s-alvo; (4) presença de uma bomba de efluxo. 1) MECANISMOS DE AÇÃO DOS INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR – GLICOPEPTÍDEOS (VANCOMICINA) Enquanto a penicilina impede as PBP’s (agulhas do crochê), proteínas que constroem a parede celular (seria o crochê pronto), as vancomicinas se ligam às alaninas impedindo-as de serem removidas pelas PBP’s (inibiriam a linha do crochê), inibindo a transglicosilase, ou seja, impedindo o prolongamento do peptidioglicano e a ligação cruzada. 2) MECANISMOS DE AÇÃO DOS INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEÍCA - AMINOGLICOSÍDEOS Interferem na iniciação da síntese protéica ligando-se na subunidade 30S, o que acarreta três acontecimentos: (1) os aminoglicosídios interferem no complexo de iniciação de formação de peptídios; (2) causam a leitura incorreta do RNAm, causando mutação ou término prematuro da cadeia (formando uma proteína “truncada”); (3) causam ruptura dos polissomos. 2) MECANISMOS DE AÇÃO DOS INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEÍCA (INIBIÇÃO DE TRADUÇÃO) – TETRACICLINAS Ligam-se à subunidade 30S, bloqueando o caminho do RNAt ao RNAm 2) MECANISMOS DE AÇÃO DOS INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEÍCA (INIBIÇÃO DE TRADUÇÃO) – MACROLÍDEOS Liga se à subunidade 50S do RNA ribossômico, impedindo-o de migrar do sítio A para o sítio B. Macrolídeos: ERITROMICINA/AZITROMICINA/CLARITROMICINA 2) MECANISMOS DE AÇÃO DOS INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEÍCA (INIBIÇÃO DE TRADUÇÃO) – CLINDAMICINA Liga se à subunidade 50S do RNA ribossômico, impedindo-o de migrar de um códon para outro (mesmo mecanismo de ação dos macrolídeos). 2) MECANISMOS DE AÇÃO DOS INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEÍCA (INIBIÇÃO DE TRADUÇÃO) – CLORANFENICOL Une-se de forma reversível à subunidade 50S dos ribossomos bacterianos, onde evita a transferência de aminoácidos às cadeias peptídicas em formação (transpeptidase). Em níveis elevados, também inibe a síntese protéica mitocondrial 2) MECANISMOS DE AÇÃO DOS INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEÍCA – LINEZOLIDA (OXAZOLIDONAS) Inibe a formação do complexo ribossomal que inicia a síntese protéica (não permite 30S juntar-se à 50S) 3) MECANISMOS DE AÇÃO DE ANTIMICROBIANOS QUE DESESTABILIZAM A MEMBRANA PLASMÁTICA – POLIMIXINA B Atuam como detergentes catiônicos e intervém no processo de respiração celular, inibindo a fosforilação oxidativa e causam desorganização da membrana celular, causando sua ruptura. 4) MECANISMOS DE AÇÃO DOS INIBIDORES DE SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLEÍCOS (replicação de DNA) – QUINOLÔNICOS Os quinolônicos fazem a inibição da DNAgirase II (inibem o relaxamento do DNA superespiralado positivo) e topoisomerase IV (inibe a separação do DNA cromossômico replicado nas células-filhas), sendo assim, inibem a replicação de DNA. 5) MECANISMOS DE AÇÃO DOS INIBIDORES DE METABOLISMO (ANTIMETABÓLITOS) – SULFONAMIDAS E TRIMETOPRIMA Os microorganismos sensíveis necessitam de PABA extracelular para a formação do ácido fólico: ácido para-benzóico (PABA) DIIDROPTEROATO SINTETASE ácido diidrofólico DIIDROFOLATO REDUTASE ácido tetraidrofólico purinas/pirimidinas Para impedir a formação de purinas, as sulfonamidas e a trimetoprima agem da seguinte forma: As SULFONAMIDAS inibem o DIIDROPTEROATO SINTETASE A TRIMETOPRIMA inibe o DIIDROFOLATO REDUTASE Inibem o crescimento ao bloquear a síntese de ácido fólico. Por conseguinte, as sulfonamidas e a trimetoprima não são agentes bactericidas, mas agentes bacteriostáticos. Entretanto, quando usadas em associação fazem uma interação farmacodinâmica de SOMAÇÃO (há dois alvos – sulfonamidas e trimetoprimas – mas apenas um mesmo objetivo), que é freqüentemente bactericida.
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