Farmacologia - Aula 08 - Fármacos Anti-Hipertensivos

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Farmacologia – Aula 08
Fármacos Anti-Hipertensivos
RELAÇÕES FISIOLÓGICAS DE CONTROLE DE PA E O DESENCADEAMENTO DA HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA
Regulação Normal da PA
A pressão arterial é diretamente proporcional ao produto do fluxo sangüíneo (quantidade de sangue que passa entre duas extremidades durante um período de tempo), ou seja, o produto do débito cardíaco com a resistência à passagem do sangue através das arteríolas pré-capilares (resistência vascular periférica – RVP)
PA = DC x RVP
A pressão arterial, então, é mantida pela regulação contínua do débito cardíaco e da resistência vascular periférica, exercida em quatro LOCAIS ANATÔMICOS DE CONTROLE DE PA:
1. Arteríolas (resistência)213
2. Vênulas (capacitância)
3. Coração (débito cardíaco)
4. Rins (volume através do sistema renina-angiotensina-aldosterona)
Os barorreflexos, mediados por nervos autônomos simpáticos (SNA), atua em combinação com mecanismos humorais, como o sistema renina-angiotensina-aldosterona, coordenando a função desses quatro locais de controle e mantendo a pressão arterial normal.
Sistema de Modificação de PA
Controle rápido: Os barorreflexos são responsáveis por ajustes rápidos, de momento a momento, na pressão arterial. Os barorreceptores carotídeos (no seio carotídeo) são estimulados pelo estiramento das paredes vasculares produzido pela pressão interna (pressão arterial), ou seja, o aumento da PA. A ativação dos barorreceptores inibe a descarga simpática renal (controle lento). Por outro lado, a redução do estiramento (PA baixa) determina uma diminuição da atividade dos barorreceptores, que através das terminações nervosas, aumentam a resistência vascular periférica (com constrição de arteríolas) e o débito cardíaco através de estimulação direta do coração e de constrição das vênulas (diminui capacitância), o que acarreta no aumento do retorno venoso no coração, restaurando a PA normal.
Controle lento: Ao controlar o volume sangüíneo, o rim é o principal responsável pelo controle a longo prazo da PA. Uma redução na perfusão renal determina uma redistribuição do fluxo sangüíneo, que acarreta no aumento de reabsorção de sal e de água. Além disso, diminuição de pressão nas arteríolas renais e diminuição da atividade neural simpática (através dos receptores β-adrenérgicos), causados pela PA baixa, estimulam a produção de renina, que converte angiotensinogênio (produzido pelo fígado) em angiotensina I. Esta estimula a produção de ECA (enzima conversora de angiotensina), que converta angiotensina I em angiotensina II, que agindo sobre AT1-R (receptor para angiotensina II) no rim, faz a constrição das arteríolas (vasos de resistência) e a estimulação de aldosterona pelo rim. A aldosterona aumenta a reabsorção de sódio e água, que por sua vez, aumenta o volume sangüíneo, elevando a PA.
PRINCIPAIS CLASSES DE FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
- α-bloqueadores (Prazosin)
- β-bloqueadores (Propranolol)
- Diuréticos (Hidroclortiazida)
- IECA (Captopril)
- Agonistas α2 (Clonidina)
- Bloqueadores de AT1-R (Losartan)
- Vasodilatadores (Hidralazina)
- Bloqueadores de neurônios adrenérgicos (Reserpina)
MECANISMOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
MECANISMO DE AÇÃO DOS β-BLOQUEADORES (Propronolol)
Trata-se de fármacos cardíacos, ou seja, agem diretamente no coração nos receptores β-adrenérgicos quando reduzem a atividade simpática, diminuindo a chegada de noradrenalina nesses receptores, acarretando a diminuição da freqüência cardíaca (↓ FC), o que diminui o débito cardíaco (↓ DC) e finalmente diminui a pressão arterial (↓PA). Entretanto, nem todo β-bloqueador bloqueia somente os receptores β1, e sim β1 e β2, o que leva à inibição da dilatação bronquiolar por β2 (que estará inibido) e causa o broncoespasmo (asma). Quando o β1 está bloqueado, há aumento de síntese de ATP e diminuição de síntese de AMPc, o que acarreta na diminuição do influxo de cálcio (dependente de AMPc), que diminui a contratilidade, que ↓FC, que ↓ DC e, finalmente que ↓ PA.
Os β-bloqueadores também inibem a produção de renina pela noradrenalina (mediada pelos receptores β1), esta por sua vez, diminui a angiotensina II. Esta, então, age de duas formas: (1) diminuindo a resistência vascular periférica, e (2) diminuindo a produção de aldosterona pelo rim, que diminui a retenção de sódio e água e resulta na diminuição do volume sangüíneo. Essas duas formas resultam na diminuição da pressão arterial.
MECANISMO DE AÇÃO DOS α-BLOQUEADORES (Prazosin)
Estes fármacos atuam no músculo liso vascular periférico. Normalmente, o SNA simpático faz a liberação de noradrenalina, e esta alcança os receptores α1, realizando a vasoconstrição (o que aumenta a PA). Com o α-bloqueador, a noradrenalina não alcança os receptores pós-sinápticos, e ocorre a vasodilatação.
MECANISMOS DE AÇÃO DOS AGONISTAS α2-ADRENÉRGICOS CENTRAIS (Clonidina)
Atuam no SNA pré-sináptico, inibindo a liberação de neurotransmissores adrenérgicos, ou seja, inibindo a liberação de noradrenalina.
MECANISMOS DE AÇÃO DOS IECA’S (Captopril)
Sendo a angiotensina II o melhor vasoconstritor e sendo a intenção dos IEAC’s abaixar a PA, esses fármacos vão inibir a ECA, ou seja, diminuem a formação de angiotensina II. Isso acarreta na diminuição do estímulo do SNA, no aumento da vasodilatação do músculo liso vascular e na diminuição da produção de aldosterona (que causa a diminuição na retenção de sódio e água e a diminuição do volume sangüíneo). Tudo isso tem como conseqüência a diminuição da PA. O IECA também inativa a bradicinina, um potente vasodilatador, e gera tosse.
MECANISMOS DE AÇÃO DOS BLOQUEADORES AT1-R BRA (Losartan)
Os bloqueadores de receptores AT1 de angiotensina II inibe a ação desta, se posicionando no lugar dela no receptor AT1. Isso acarreta na diminuição do estímulo do SNA, no aumento da vasodilatação do músculo liso vascular e na diminuição da produção de aldosterona (que causa a diminuição na retenção de sódio e água e a diminuição do volume sangüíneo). Tudo isso tem como conseqüência a diminuição da PA.
MECANISMO DE AÇÃO DOS INIBIDORES DE RENINA
Fazem a inibiação da renina, com conseqüente diminuição da angiotensina I, da angiotensina II e com menos AT1-R ativados. Isso acarreta na diminuição do estímulo do SNA, no aumento da vasodilatação do músculo liso vascular e na diminuição da produção de aldosterona (que causa a diminuição na retenção de sódio e água e a diminuição do volume sangüíneo). Tudo isso tem como conseqüência a diminuição da PA.
MECANISMO DE AÇÃO DOS DIURÉTICOS
1. Diuréticos inibidores de anidrase carbônica (túbulo proximal)
O bicarbonato de sódio no lúmen dos túbulos proximais libera Na+ para as células em troca de H+, que se junta com o resto do bicarbonato (HCO3-) e forma H2CO3. Este é convertido pela anidrase carbônica em H2O e CO2, que são reabsorvidos pelas células. Dentro das células renais, H2O e CO2 são novamente convertidos pela anidrase carbônica para H2CO3, que se quebra em H+ e HCO3-, sendo que H+ agora pode “trocar de lugar” com o Na+ no lúmen, já que para Na+ entrar, ou seja, ser reabsorvido pela célula renal, H+ precisa sair dela.
Com a presença do diurético inibidor de anidrase carbônica, H+ não tem como sair da célula para permitir a reabsorção de sódio, nem H2CO3 pode ser convertido em H2O para que esta também seja reabsorvida (a água fica no lúmen, o que caracteriza a diurese), o que acarreta diminuição da volemia e diminuição da PA.
2. Diuréticos tiazídicos
Através da inibição do transportador Na+/Cl-, não há a retirada de sal do lúmen, ou seja, não há a absorção do sal, que tem como conseqüência na perda de água (que será retirada do sangue), caindo a volemia e a PA. Os diuréticos tiazídicos também diminuem a resistência vascular periférica (RVP).
3. Diuréticos de alça
Inibe a bomba de Na+/Cl- na porção ascendente da alça de Henle, aumentando a eliminação de sódio e de água. Acaba não poupando potássio, e o eliminando também.
4. Antagonistas de aldosterona
A aldosteronaé responsável pela abertura do canal de sódio, entretanto esse diurético fecha/inibe esse canal, fazendo com que o sódio permaneça no lúmen, carregando a água junto. Ambos serão eliminados na urina, a volemia cai, junto com a PA.
5. Diuréticos osmóticos
Aumentam a permeabilidade à água na porção descendente da alça de Henle, perdendo-a para a excreção, diminuindo a volemia e a PA.
MECANISMO DE AÇÃO DA CONTRAÇÃO E RELAXAMENTO DA MUSCULATURA LISA VASCULAR (MLV) – VASODILATADORES (Hidralazina)
Através do uso de nitratos orgânicos, há a ativação da via do óxido nítrico (NO), que vai promover o relaxamento a MLV, ou seja, promove a diminuição da resistência vascular periférica, o que diminui a PA.
MECANISMO DE AÇÃO DOS BLOQUEADORES DE NEURÔNIOS ADRENÉRGICOS (Reserpina)
Bloqueiam o VMTA (transportador de monoaminas associadas à vesícula), o que impede a entrada de catecolaminas na vesícula, diminuindo a liberação neurotransmissor (noradrenalina) pelas vesículas, o que diminui a atividade simpática.
MECANISMO DE AÇÃO DOS BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO
- Fazem o relaxamento de longa duração da musculatura lisa arteriolar (Nifedipina, Felodipina e Andodipina)
- Diminuem a freqüência cardíaca e a força de contração do miocárdio (Verapamil e Diltiazem)
EMERGÊNCIA HIPERTENSIVA
- Nitroprussiato de Sódio: administrado por via intravenosa produz vasodilatação rápida com taquicardia reflexa
- Labetalol: bloqueador alfa e beta administrado em “bolus” (de uma vez) ou por infusão (gota à gota) intravenosa
- Fenoldopan: antagonista periférico de receptor de dopamina administrado por via intravenosa que mantém ou aumenta perfusão renal e diminui a PA
- Nicardipina: bloqueador de canais de cálcio administrado por infusão intravenosa