Resumo de hipersensibilidade tipo I

Prévia do material em texto

RESPOSTAS IMUNES DEPENDENTES DE IGE E DOENÇAS ALÉRGICAS 
(Hipersensibilidade Tipo I) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Disciplina: Imunologia 
Curso: Medicina 2° Período 
Docente: Profa. Dra. Camila Maciel de 
Sousa 
Discentes: Amanda Gabriele, Caroline 
Neves, Nayara Queiroz, Paula Sasso, 
Samuel Rocha e Stênio Andrade. 
 
 
 
Porto Velho, 
19 de maio de 2015. 
 
 
 
Hipersensibilidade tipo 1- Imediata 
 
São reações de alergia ou atopia (que originalmente significava “incomum”). 
Essas reações são chamadas de imediatas porque começam muito rápido, logo após 
alguns minutos quando se entra em contato com o alérgeno. Muitas doenças causadas 
por essa reação de hipersensibilidade tipo 1 são desencadeadas por antígenos 
ambientais não microbianos (alérgenos) e envolvem células Th2, IgE, mastócitos e 
eosinófilos. Esses antígenos, assim que “invadem” o hospedeiro, induzem a 
diferenciação das células TCD4 em um subgrupo chamado de Th2. Estas irão ajudar os 
linfócitos B a produzirem anticorpos IgE específicos para aquele alérgeno. Os 
anticorpos produzidos e secretados irão revestir a membrana dos mastócitos e dos 
basófilos, e isso ocorre pelo fato destas últimas células possuírem receptores FC para a 
porção FC do anticorpo IgE. Após o segundo contato com o alérgeno, estes irão se ligar 
as moléculas de IgE (fazendo ligação cruzada com as mesmas) que estão na membrana 
das células que anteriormente foram revestidas. Estas últimas se tornarão ativadas e 
irão liberar mediadores químicos que provocarão, coletivamente, um aumento da 
permeabilidade vascular, vasodilatação e contração do músculo liso brônquico e 
visceral. 
Observação: Após a resposta imediata, há a reação de fase tardia, que consiste 
em um acumulo de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos e células Th2. É uma resposta 
inflamatória causada pela liberação de citocinas pelos mastócitos e as células Th2. 
Podemos dizer, então, que a hipersensibilidade imediata é uma reação que divide-se 
em duas: Reações imediatas combinadas com reações de fase tardia. 
Características gerais das reações alérgicas (em comum): 
1. Ativação das células Th2 e Produção de IgE: Respostas Th2 são incomuns ou 
inofensivas em pessoas saudáveis. Pessoas atópicas respondem fortemente com 
respostas Th2 quando expostas a antígenos ambientais comuns, produzindo muito 
IgE; 
2. Indivíduos atópicos possuem predisposição genética a serem alérgicos; 
3. A maioria dos alérgenos são proteínas ambientais comuns e substâncias químicas 
que podem modificar as proteínas; 
4. As células th2 são responsáveis por secretarem citocinas que produzem muitas 
características das reações alérgicas; 
5. Manifestações clínicas e patológicas da alergia: São causadas por diferentes 
mediadores. Os locais mais comuns dessas reações são os epitélios e o tecido 
conjuntivo, onde há uma abundância de mastócitos. 
Primeiro teremos uma reação imediata, que é vascular e do músculo liso e, depois, 
uma reação inflamatória tardia. 
 
 
Observação: Reações alérgicas consideradas não atópicas são aquelas que 
independem de exposição ao antígeno causador. Por exemplo, o frio e exercícios 
físicos podem induzir a desgranulação de mastócitos; 
6. As reações de hipersensibilidade imediata são diferentes dependendo do tecido 
afetado. Exemplo: Erupções cutâneas, sinusite, broncoconstrição, dor abdominal, 
diarreia e choque sistêmico (anafilático); 
7. A sequência de eventos típicos: Exposição a um alérgeno, ativação das células Th2 e 
células B específicas, produção de IgE, ligação do IgE a receptores FC nos 
mastócitos (sensibilização), e desgranulação dos mastócitos após a reexposição ao 
antígeno, com liberação de seus mediadores e reação patológica. 
Reações imediatas e de fase tardia da hipersensibilidade tipo I 
A) Reação de pápula e halo eritematoso: Ela pode aparecer completamente em 5 a 10 
minutos após o contato com o alérgeno. 
Demonstração da reação: Injeção intradérmica de um alérgeno em um 
indivíduo que já foi sensibilizado anteriormente. O local da aplicação da injeção irá 
inchar (edema) pelo vazamento de plasma das vênulas locais. Chamaremos isso de 
pápula. Envolvendo essa pápula teremos vasos sanguíneos dilatados e cheios de 
células sanguíneas que produzem uma borda vermelha (halo eritematoso). 
Essas reações imediatas resultam da sensibilização prévia dos mastócitos 
dérmicos (revestimento de suas membranas pelas imunoglobulinas E quando estas 
ligam-se aos seus receptores FC de membrana). Após o segundo contato (injeção) 
teremos a ativação de mastócitos e a liberação de histamina por eles. Esta última irá se 
ligar aos receptores de histamina nas células endoteliais vasculares. As células do 
endotélio vascular irão sintetizar e liberar PGI2 (prostaciclina), óxido nítrico e PAF, 
provocando a vasodilatação e o vazamento vascular de plasma. 
B) Reação de fase tardia: Consiste em um acúmulo de leucócitos inflamatórios, 
ocorrendo entre 2 a 4 horas após a fase imediata. 
Os mastócitos produzem citocinas (como a TNF) que induzem a expressão 
endotelial de moléculas de adesão aos leucócitos (E-selectina e a molécula de adesão 
intercelular 1 (ICAM-1), e as quimiocinas, que possuem a função de recrutar os 
leucócitos do sangue para os tecidos. 
Os leucócitos mais comuns de fase tardia são os eosinófilos e as células Th2, 
afinal, estes possuem receptores (CCR4 e CCR3) para as quimiocinas que são 
secretadas por muitas células do local da reação alérgica. Os neutrófilos também se 
fazem presentes. 
Observação nº1: Essa reação de fase tardia pode acontecer sem uma reação de 
hipersensibilidade imediata preexistente detectável. Isso ocorre quando há pouca 
 
 
ativação de mastócitos e as citocinas que irão sustentar essa reação tardia serão 
produzidas, principalmente, pelos linfócitos T. Isso ocorre na patologia crônica 
conhecida como Asma Brônquica, caracterizada por crises inflamatórias no indivíduo 
com o acúmulo de eosinófilos e células Th2 sem o mesmo ter tido aquelas reações 
vasculares que são características das respostas imediatas. 
Observação nº 2: A reação de fase tardia (da hipersensibilidade tipo 1) é diferente das 
reações de hipersensibilidade do tipo tardia (onde os macrófagos e células Th1 são 
dominantes). 
Produção de Imunoglobulina E 
 
 O anticorpo IgE é responsável pela sensibilização dos mastócitos e permite o 
reconhecimento do antígeno para reações de hipersensibilidade imediata. Essa 
sensibilização ocorre devido a ligação aos receptores Fc específicos para essa cadeia e 
presentes nessas células. 
 Os indivíduos atópicos produzem grandes quantidades de IgE em resposta aos 
alérgenos ambientais, enquanto os indivíduos normais geralmente sintetizam outros 
isótipos de imunoglobulina, como IgM e IgG, e somente pequenos volumes de IgE. A 
regulação de IgE depende da propensão de um indivíduo a montar uma resposta das 
células TH2 aos alérgenos, pois as citocinas derivadas dessas células estimulam a troca 
do isótipo da cadeia pesada para a classe de IgE nas células B. (Obs: o termo atópico é 
usado para descrever uma tendência familiar para produzir anticorpos da classe IgE 
contra alérgenos ambientais. Atópico não é sinônimo de alergia, é na verdade uma 
predisposição). 
 A síntese de IgE depende da ativação de células T auxiliares CD4+ do 
subconjunto Th2 e de sua secreção de IL-4. Esse mecanismo ocorre por meio da ação 
das células dendríticas do epitélio, pelo qual os alérgenos penetram no corpo, 
capturando os antígenos, transportando-os para os linfonodos, que é o local onde os 
mesmos serão processados e apresentados para as células T. Em seguida, essas células 
T irão se diferenciar no subconjuntoTh2 (células efetoras). Essas células Th2 
diferenciadas provocam a troca em IgE, por meio de secreção de IL-4. 
 Após a troca da cadeia pesada dos anticorpos pelas células B e produção de IgE, 
a imunoglobulina fica presente no plasma em concentração abaixo de 1µg/ml. Já em 
condições de doenças, como a infecção por helmintos e na atopia grave, esse nível 
pode aumentar para mais de 1000 µg/ml. O IgE específico para o alérgeno entra na 
circulação e se liga aos receptores Fc nos mastócitos dos tecidos, de modo que as 
células ficam sensibilizadas e prontas para reagirem a um encontro subsequente com o 
alérgeno. Os basófilos e eosinófilos também podem se ligar a IgE. 
 Em suma, o IgE é um anticorpo produzido pelas células B, por intermédio da 
ação da citocina IL-4, a qual é produzida pelas células Th2. Essa imunoglobulina atua 
como receptor de antígeno nas superfícies das células da imunidade (mastócitos, 
basófilos e eosinófilos). 
 
Visão geral das células da hipersensibilidade imediata 
 
 
 
Os mastócitos, eosinófilos e basófilos são células efetoras da reação de 
hipersensibilidade imediata, nesse caso, alergia. Todas contêm grânulos 
citoplasmáticos cujos conteúdos são os principais mediadores das reações alérgicas, 
que são mediadores lipídicos e citocinas que induzem a inflamação. 
 
Propriedade dos Mastócitos 
 
A principal função dos mastócitos é armazenar potentes mediadores 
químicos da inflamação, como a histamina, heparina, ECF-A (fator quimiotáxico 
dos eosinófilos), SRS-A, serotonina e fatores quimiotáxicos dos neutrófilos. 
Esta célula não tem significado no sangue, sendo uma célula própria do 
tecido conjuntivo. Ela participa de reações alérgicas (de hipersensibilidade), na 
qual chama os leucócitos até o local e cria uma vasodilatação. 
É a principal célula responsável pelo choque anafilático. O processo de 
ativação da degranulação (exocitose) se baseia na sensibilização destas células 
(mastócitos). Esta sensibilização ocorre da seguinte forma: o primeiro contato 
com o alérgeno (substância irritante que causa a alergia) estimula a produção 
de IgE específicas que se unem aos receptores de superfície dos mastócitos, 
pois estes são rico em receptores de IgE. No segundo contanto, as IgE ligadas 
ao mastócito se ligam ao alérgeno e desencadeia a liberação de todos os 
mediadores inflamatórios. Com isso a histamina causa uma vasodilatação, a 
heparina é anticoagulante, o ECF-A chama os eosinófilos e a fator quimiotáxico 
dos neutrófilos chama os neutrófilos ao local. O SRS-A (slow reacting substance 
of anaphilaxis) tem como efeito produzir contração lenta da musculatura lisa. 
Esta contração da musculatura lisa é importante quando essa reação anafilática 
ocorre no pulmão e leva a uma broncoconstricção (asma alérgica). 
São divididos em dois subgrupos dependendo de sua localização 
anatomia e conteúdo de seus grânulos. Os mastócitos da mucosa com grânulos 
com sulfato de condroitina e baixa concentração de histamina são encontrados 
nos alvéolos e mucosa intestinal. Mastócitos de tecido conjuntivo possui 
grânulos com heparina e grande quantidade de histamina produzida, 
encontrado na pele e também na mucosa intestinal. 
Efeitos biológicos dos mediadores de hipersensibilidade imediata, esses 
mediadores incluem aminas biogênicas e enzimas armazenadas pré-formadas 
em grânulos. As aminas biogênicas e mediadores lipídicos induzem vazamentos 
vasculares, bronquioconstrição e hipermotilidade intestinal, são todos 
componentes da resposta imediata. As citocinas e os mediadores lipídicos 
contribuem para a inflamação, que faz parte da reação tardia. As enzimas 
contribuem para lesão tecidual. 
 
Propriedade dos Basófilos 
Os basófilos assim como os mastócitos e os eosinofilos são células efetoras das 
reações de hipersensibilidade imediata e doença alérgica. Os mesmos também 
 
 
produzem mediadores lipídicos e citocinas que induzem Inflamação. Os basófilos são 
derivados da medula óssea, amadurecem lá e circulam no sangue. Eles são menos de 
1% dos leucócitos do sangue. Embora normalmente não estejam presentes nos tecidos 
eles podem ser recrutados para alguns pontos de reações inflamatórias. Os basófilos 
expressam receptores Fc, ligam-se à IgE e podem ser desencadeados por ligação do 
antígeno à IgE. Os basófilos são ativados pela presença de estímulos como as 
anafilotoxinas (complementos C3a, C4a e C5aa) e os complexos IgE-antigeno. A 
resposta dos basófilos traduz-se em dois processos complementares: degranulacao e 
libertação de histamina; e sintese e libertação dos produtos da cascata do ácido 
araquidônico: leucotrienos, tromboxanos e prostaglandinas 
 
Propriedades dos Eosinófilos 
 
Os eosinófilos são granulócitos derivados da medula óssea que são abundantes 
nos infiltrados inflamatórios das reações de fase tardia e contribuem para muitos dos 
processos patológicos de doenças alérgicas. 
1- Desenvolvem-se na medula óssea; 
2- As citocinas GM-CSF, IL-3 e IL-5, promovem maturação dos eosinófilos a partir dos 
precursores mielóides; 
3- Está presente em tecidos periféricos e nas mucosas do corpo; 
4- Os seus grânulos possuem proteínas básicas. 
As citocinas produzidas pelas células Th2 promovem a ativação dos eosinófilos e 
o seu recrutamento para os locais inflamatórios da reação de fase tardia. 
5- A citocina IL-5 é uma potencial ativadora na maturação e no aumento da 
capacidade do eosinófilo liberar os seus grânulos; 
6- São recrutados para regiões de fase tardia e infecção helmíntica; 
7- Ligam-se a células endoteliais que expressam E-selectina e o ligante para a 
integrina VLA-4; 
8- As células Th2 podem aumentar, através da citocina IL-4, a expressão de moléculas 
de adesão para eosinófilos; 
9- Células epiteliais em reações alérgicas produzem quimicinas e eotaxina; 
10- C5a, PAF e LTB, produzidos pelos mastócitos, são quimioatrativos para os 
eosinófilos. 
Os eosinófilos liberam proteínas dos grânulos que são tóxicas para organismos 
parasitários, porém podem lesar o tecido normal. 
11- Expressam receptores para a porção Fc de IgG, IgA e IgE, porém não são tão 
sensíveis; 
 
 
12- Os seus grânulos possuem hidrolases lisossômicas, que é uma proteínas especifica 
do eosinófilo (tóxicas para helmintos), proteína básica maior e a proteína catiônica 
dos eosinófilos (essas duas últimas são tóxicas para helmintos, bactérias e tecido 
normal), peroxidase dos eosinófilos e também catalisa a produção de ácido 
hipocloroso e hipobromoso. 
Os leucócitos ativados produzem e liberam mediadores lipídicos como: 
13- PAF, prostaglandinas e leucotrienos; 
14- Produzem citocinas, mas sem significância biológica conhecida. 
Doenças alérgicas no homem: Patogênese e Terapia 
ANAFILAXIA SISTÊMICA 
Anafilaxia: Condição alérgica no qual o débito cardíaco e a pressão arterial muitas 
vezes diminuem drasticamente. Ela resulta em grande parte da reação antígeno-
anticorpo que ocorre rapidamente após um antígeno a que a pessoa é sensível entrar 
na circulação. Um dos efeitos principais é fazer com que os basófilos no sangue e os 
mastócitos nos tecidos liberem histamina. 
 Uma reação de hipersensibilidade imediata sistêmica; 
 Se caracteriza por edema em muitos tecidos; 
 Queda da pressão arterial, ambos secundário à vasodilatação; 
 Esses efeitos decorrem da presença sistêmica de antígeno introduzido por 
injeção, picada de inseto ou absorção através de uma superfície epitelial (pele 
ou mucosa); 
 A diminuição do tônus vascular e o extravasamento de plasma causado pelos 
mediadores liberados podem levar a uma queda de pressão arterial ou choque 
anafilático que muitas vezes é fatal. 
Os efeitos cardiovasculares são acompanhados de: 
Constrição das vias aéreas superiores e inferiores; 
 Edema de glote; 
 Hipermotilidade do intestino. 
TRATAMENTO: 
 Epinefrina sistêmica, revertendo os efeitos broncoconstritores e 
vasodilatadores de vários mediadores dos mastócitos; 
 A epinefrina também melhora o débito cardíaco auxiliando ainda mais a 
sobrevida em relação à ameaça do colapso circulatório; 
 Os anti-histaminicos também são benéficos na anafilaxia. 
ASMA BRÔNQUICA 
 
 
 
É uma doença inflamatória causada por repetidas reações de hipersensibilidade 
imediata e tardia no pulmão levando a tríade clinico patológica de obstrução 
intermitente reversível das vias aéreas. 
 Inflamação brônquica crônica com eosinófilos; 
 Hipertrofia das células musculares lisas brônquicas; 
 Hiper-reatividade aos broncoconstritores. 
Os pacientes sofrem crises de broncoconstrição e aumento da produção de muco 
espesso, que levam à obstrução brônquica e exacerbam dificuldades respiratórias. 
 A asma frequentemente coexiste com bronquite ou enfisema. (A combinação 
de doenças pode causar lesão grave no tecido pulmonar.) 
 O aumento de prevalência da asma em países de primeiro mundo é devido a 
frequência de infecções que é mais baixa. 
 As respostas imunes inatas associadas à maioria das infecções promovem 
respostas Th1 e suprimem as respostas Th2 necessárias para o surgimento de 
atopia. 
 Reduzir as infecções leva o aumento da prevalência alérgica. 
70% dos casos de asma se devem à hipersensibilidade mediada por IgE, nos outros 
30% dos pacientes, a asma pode não se associar à atopia e pode ser desencadeada por 
estímulos não imunes, como fármacos, frio e exercício. 
FREQUÊNCIA FISIOPATOLÓGICA DA ASMA ATÓPICA 
 É iniciada pela ativação dos mastócitos em resposta à ligação dos alérgenos à 
IgE, bem como por linfócitos Th2 que reagem aos alérgenos. 
 As citocinas produzidas pelos mastócitos e linfócitos T levam ao recrutamento 
de eosinófilos, basófilos e mais linfócitos Th2. 
 A inflamação crônica pode continuar SEM ativação dos mastócitos. 
 Mastócitos, basófilos e eosinófilos produzem mediadores que causam 
constrição do músculo liso das vias aéreas. 
Os mais importantes dos mediadores de broncoconstrição são LTC4, os seus produtos 
de degradação LTD4 e LTE e PAF. Em experimentos clínicos, os antagonistas da síntese 
de LTC4 ou os antagonistas de leucotrienos impedem o broncoespasmo induzido por 
alérgenos. 
TERAPIA 
Existem dois alvos principais: prevenção e reversão da inflamação e relaxamento da 
musculatura lisa das vias aéreas. 
 Os antiflamatórios como mobilidade primária do tratamento. 
 
 
 Os corticosteróides bloqueiam a produção de citocinas inflamatórias. 
 O cromoglicato antagoniza a liberação de mediadores induzida por IgE. 
 Os inibidores de leucotrienos bloqueiam a ligação de leucotrienos 
broncoconstritores às células musculares lisas das vias aéreas. 
 Os anti-histaminicos não são úteis no tratamento da asma, estes fármacos 
podem piorar a obstrução das vias aéreas, causando espessamento das 
secreções mucosas. 
 
 
 Os leucócitos derivados dos mastócitos e PAF são mediadores principais da 
broncoconstrição aguda; 
 A terapia é direcionada para reduzir a ativação dos mastócitos com inibidores, 
como o cromoglicato. 
 A terapia com corticosteróides é usada para inibir a síntese de citocinas. 
 A epinefrina inibe a ativação de mastócitos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Bibliografia 
Abbas, A. K. (2005). Imunologia Celular e Molecular - 5ª Edição. 
Abbas, A. K. (2008). Imunologia Celular e Molecular - 6ª Edição. 
Abbas, A. K. (2012). Imunologia Celular e Molecular - 7ª Edição.