Aula - biossintese de lipídios -

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Biossíntese de Lipídios
Fabio Mesquita
Importância dos Lipídios:
-principal fonte de reserva energética;
-constituinte de membranas celulares;
-precursores de hormônios;
-mensageiros celulares.
Capacidade de sintetizar lipídios é essencial aos 
organismos.
Lipídios
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Síntese X Degradação de Ácidos Graxos
-ocorrem por vias diferentes;
-catalisadas por enzimas e cofatores diferentes –
degradação envolve a participação de NADH/NAD e 
a síntese a participação de NADPH/NADP;
-ocorrem em compartimentos celulares diferentes;
Síntese de Ácidos Graxos
1ª etapa - Transporte do acetil-CoA da mitocôndria 
para o citosol sob a forma de citrato.
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2ª etapa – Ativação do acetil-CoA a malonil-CoA –
catalisada pela acetil-CoA carboxilase (ACC).
Acetil-CoA sofre ativação pela transferência de um 
grupo carboxila produzindo malonil-CoA –
Reação irreversível – ponto de regulação da via
Acetil-CoA carboxilase (ACC) – possui 3 
subunidades polipeptídicas.
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Acetil-CoA Carboxilase é a 
enzima chave na síntese de AG
A enzima de mamíferos é 
regulada por 
� fosforilação
� Controle alostérico por 
metabólicos locais.
Mudanças conformacionais 
associadas à regulaçao:
Na conformação ativa, Acetil-
CoA Carboxilase associa-se 
para formar um complexo 
filamentoso, multimérico;
Na conformação inativa há 
dissociação rendendo os 
monômeros da enzima. 
Quinase ativada por AMP Quinase ativada por AMP 
catalisa a fosforilação da catalisa a fosforilação da 
AcetilAcetil--CoA Carboxilase, CoA Carboxilase, 
causando causando inibiçãoinibição..
A produção A produção reduzida dereduzida de
malonilmalonil--CoACoA previne a previne a 
síntese de AG quando os síntese de AG quando os 
estoques celulares de estoques celulares de 
energia estão depletados. energia estão depletados. 
(AMP alto e ATP baixo).(AMP alto e ATP baixo).
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[Citrato] é alta quando há quantidade adequada Citrato] é alta quando há quantidade adequada 
de acetilde acetil--CoA entrando no ciclo dr Krebs. CoA entrando no ciclo dr Krebs. 
Excesso de acetilExcesso de acetil--CoA é então convertido via CoA é então convertido via 
malonilmalonil--CoA em AG para estoqueCoA em AG para estoque
 
 Glucose-6-phosphatase 
 glucose-6-P glucose 
 Gluconeogenesis Glycolysis 
 pyruvate 
 fatty acids 
 acetyl CoA ketone bodies 
 cholesterol 
 oxaloacetate citrate 
 
 Krebs Cycle 
Citrato Citrato 
alostericamente alostericamente 
ativaativa AcetilAcetil--CoA CoA 
Carboxilase.Carboxilase.
Reação catalisada pela acetil-CoA carboxilase
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3ª etapa – Elongamento da cadeia de carbonos –
Complexo da Ácido Graxo Sintase
A montagem é realizada em 
uma sequência repetitiva de 
reações com 4 passos.
1- Condensação
2-Redução
3-Desidratação
4-Redução
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Os grupamentos SH do complexo enzimático são 
carregados com grupamentos malonil e acetil.
Grupo acetil do acetil-CoA é transferido para o grupo Cys-SH da β-cetoacil-
ACP Sintase –reação catalisada pela Acetil-CoA ACP transacetilase;
Grupo malonil do malonil-CoA é transferido para o grupo SH da ACP -
reação catalisada pela malonil-CoA ACP transferase.
1ª reação – Condensação dos grupos ativados acetil 
e malonil formando o grupamento Acetoacetil-ACP –
reação catalisada pela β-cetoacil-ACP Sintase. 
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2ª reação – Redução do grupo carbonila do 
Acetoacetil-ACP formando D-β-hidroxibutiril-ACP –
catalisada pela β-cetoacil-ACP redutase.
3ª reação – Desidratação – remoção de água do β-
hidroxibutiril-ACP para formar uma dupla ligação no 
produto – trans-∆2 –butenoil-ACP – catalisada pela β-
hidroxibutiril-ACP desidratase
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4ª reação – Redução da dupla ligação – formação 
do butiril-ACP pela enoil-ACP redutase.
Início do segundo ciclo de 
elongamento.....
-o grupo butiril é transferido da ACP 
para o resíduo Cys-SH da β-cetoacil-
ACP sintase.
-o próximo ciclo se inicia quando outra 
molécula de malonil-CoA é ligado ao 
grupo SH livre da ACP – ocorre a 
condensação com o grupo butiril.
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Sequência de eventos durante a 
síntese de ácidos graxos
As 4 etapas são repetidas até formar o palmitato 
(16C)
Equação Global da Síntese de Palmitato
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Regulação da Biossíntese de Ácidos Graxos
-a síntese de ácidos 
graxos ocorre quando o 
organismo se encontra 
com excesso de 
combustível;
-acetil-CoA carboxilase –
passo limitante.
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Palmitato é o precursor 
de outros ácidos graxos
Ácidos graxos
essenciais
Síntese de Triacilgliceróis
-forma de armazenamento 
dos ácidos graxos para gerar 
energia metabólica;
-sintetizado a partir do ácido 
fosfatídico.
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Regulação da Síntese de Triacilgliceróis
Síntese de Eicosanóides
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Síntese de Colesterol
-presente na estrutura das membranas plasmáticas;
-precursor de hormônios esteróides;
-precursos dos sais biliares.
Liberação do Produto 
Quando o AG tem 16 carbonos, o domínio 
da Tioesterase catalisa a hidrolise do 
tioéster que liga o AG à fosfopanteteína. 
O AG de 16-C saturado palmitato é o 
produto final do complexo AG sintase. 
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AG Sintase é um dímero. Em cada monômero, a ordem 
das enzimas é a mostrada abaixo. Os 2 monômeros são 
antiparalelos. Cada passo de transferência ocorre da 
enzima de condensação de um lado para ACP do outro
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β-Oxidation & Fatty Acid Synthesis
Compared
 ββββ Oxidation Pathway Fatty Acid Synthesis 
pathway location mitochondrial matrix cytosol 
acyl carriers 
(thiols) Coenzyme-A 
phosphopantetheine 
(ACP) & cysteine 
e−−−− acceptors/donor
 
FAD & NAD+ NADPH 
-OH intermediate L D 
2-C product/donor acetyl-CoA malonyl-CoA (& acetyl-CoA) 
 
A transcrição da AG Sintase é regulada
No fígado:
� Insulina, estimula a expressão da AG Sintase.
Assim, o excesso de glicose é estocado como gordura.
� Fatores de transcrição medeiam o efeito estimulatório da
insulina, incluindo USFs (upstream stimulatory factors) and
SREBP-1.
� SREBPs (sterol response element binding proteins) foram
primeiro identificadas pelo seu papel na regulação da síntese
de colesterol.
� AG Poliinsaturados diminuem a transcrição do gene da AG
Sintase no hepatócito por suprimir SREBPs / PPARg
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A transcrição da AG Sintase é regulada 
No Adipócito:
� Expressão de SREBP-1 e AG Sintase é inibida por leptina,
um hormonio que tem papel na regulação da ingestão
alimentar e metabolismo de gordura.
� Leptina é produzida por adipócitos em resposta ao
excesso de estoque de gordura.
� Leptina regula peso corporal por diminuir ingestão
alimentar, aumentando dispêndio de energia e inibindo a
síntese de AG.
A Leptina é um hormônio protéico produzido pelos adipócitos (células que armazenam as gorduras) e que sinaliza o sistema nervoso central – SNC – (que
possui receptores de Leptina no sangue) e “avisa” o quanto se tem de gordura. No sistema nervoso central a leptina promove a redução da ingestão de
alimentos e o aumento do gasto energético. Em obesos há uma quantidade insuficiente de receptores de Leptina, ou seja, o obeso é mais resistente à ação da
Leptina e isso significa que a essa pessoa demora mais para sentir a saciedade e gera mais sensação de fome, ou seja, a pessoa come mais do que deveria
porque seu centro de saciedade não foi acionado como deveria.
O aumento de gordura corporal contribui para a inibição da ação da Leptina, por isso a regulação da fome vai depender muito da perda de gordura.
Elongação além de 16-Cocorre na 
mitocôndria and reticulo endoplasmico (ER).
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Desaturases colocam duplas em 
posições especificas na cadeia.
Mamíferos incapazes de produzir duplas 
em alguns locais,p.ex ∆12. 
Assim, AG Poliinsaturados e alguns AG 
são essenciais como ac linoléico (ômega 
6) 18:2 cis ∆9,12. 
 
C
O
OH
910
oleate 18:1 cis ∆9 
Dessaturação envolve proteínas do RE :
� NADH-cyt b5 Redutase, flavoproteina com 
FAD como grupo prostético. 
� Citochrome b5, proteína separada ou 
domínio no final da dessaturase. 
� Dessaturase, com o sítio ativo com 2 
átomos de ferro complexados em resíduos 
de histidina. 
 
C
O
OH
910
oleate 18:1 cis ∆9 
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Dessaturase são oxidase de função mista. 
1. Redução de 4e- do O2 ���� 2 H2O para formar a dupla.
2. Os e- passam do NADH para a dessaturase via redutase 
contendo FAD ���� cytochrome b5, NADH ���� FAD ���� cyt 
b5 ���� desaturase
3. 2e−−−− são extraídos de AG para formar a dupla.
4. estearato + NADH + H+ + O2 ���� oleato + NAD+ + 2H2O