IMUNODEFICIENCIA primaria e secundaria

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OBJETIVO 1: Caracterizar a imunodeficiência e seus tipos ( congênita e adquirida).
- observação:
Genetica -> característica hereditária, gene dos pais passam aos filhos ou consequências hereditárias.
Adquirida -> contraídas no meio em que se vive, independente de qualquer fator relacionado a hereditariedade. Podem ser transmissíveis ou não.
Congenita -> Não tem fundo hereditário, estão presentes no individuo desde seu nascimento. Acidentes imprevisíveis que ocorrem no processo de desenvolvimento embrionário, malformações embrionárias. Pode ser causado por substâncias químicas, álcool, fumo, agentes infecciosos na mãe que rompem a barreira da placenta e atingem o feto.
- Imunodeficiência ou deficiência imunológica: capacidade do sistema imunológico para combater doenças infecciosas é comprometida ou completamente ausente. Maioria dos casos é adquirido (secundário), mas algumas nascem com esses defeitos no sistema imunológico, que é a primária. Pacientes transplantados tomam medicamentos para suprimir seu sistema imunológico como uma medida anti-rejeição, assim como pacientes que sofrem de um sistema imunológico mais ativo. Pessoa com imunodeficiência de qualquer tipo é um ser imunocomprometido que podem ser vulneráveis a infecções oportunistas além de infecções normais que podem afetar a qualquer um.
-Doença por imunodeficiência resulta da ausência ou deficiência de um ou mais elementos do sistema imune
- Imunodef especificas envolve anormalidade de célula T ou B (adaptativo) enquanto as inespecíficas envolve anormalidade elementos como fagócito ou complemento (inata). 
- Imunodef: suscetibilidade aumentada a infecções. Pacientes com defeitos em imunoglobulinas, proteínas do complemento ou fagócitos são suscetíveis a infecções recorrentes com bactérias encapsuladas (influenza, pneumonia) formadora de pus, ou seja, infecções piogenicas. Por outro lado, pacientes com deficiência em nível da imunidade mediada por células em células T são suscetíveis a infecção fulminante e até letais, o qual as pessoas normais rapidamente desenvolvem resistência. Por isso são chamadas de oportunistas, incluem vírus e fungos comuns como varicela.
 IMUNODEFICIENCIA PRIMÁRIA OU CONGENITA
- Resposta deficitária de anticorpo (cel B); Deficiencia de imunidade celular; defeitos hereditários dos componentes complemento; deficiência hereditária; defeito na via de redução do oxigênio pelos fagócitos; deficiências de adesão leucocitária.
-Decorre de defeitos intrínsecos nas células do sistema imune e em sua maioria são determinados geneticamente.
- Deficiencia de células B: portador de defeito comum da célula B tem infecções piogenicas recorrentes como pneumonia, otite média, sinusite. Se não tratar desenvolve doença pulmonar obstrutiva grave (bronquiectasia) por causa da pneumonia que destrói a elasticidade das vias aéreas. Def da cel B pode ser agamaglobulinemia ligada ao X; deficiência de IgA, deficiência das subclasses de IgG; imunodeficiência com aumento de IgM, imunodef. Variável comum; imunodef transitória da infância.
Agamaglobulinemia ligada ao X: do sexo masculino e não tem células B no sangue ou tecido linfoide, como consequência, seus linfonosos são pequenos e tonsilas estão ausentes. Soro não tem IgA, IgM, IgD ou IgE, e tem pequena quantidade de IgG ( < 100 mm por dl). Durante os primeiros 6 a 12 meses de vida é protegido de infecções por anticorpos IgG de origem materna que atravessam a barreira placentária. Suprimento de IgG acaba e os afetados desenvolvem infecções piogenicas recorrentes. Tratamento: infusão intravenosa com doses elevadas de gamaglobulina, para permanecer saudável. Gene para a X-LA está no cromossomo X e é o local de outras deficiências por imunodeficiências, localização do gene facilita o diagnostico pré-natal. Medula óssea do afetado tem números normais de células pré-B e não conseguem amadurecer em células B.
Deficiencia de subclasses de IgA e IgG: resultante da falha da diferenciação terminal de célula B. Imunodef por IgA é a mais comum e pessoas com ela tendem a desenvolver doenças por complexos imunes ( hipersensibilidade tipo III). 20% das pessoas deficientes de IgA são também para IgG2 e IgG4, além de apresentar maios suscetibilidade para infecções piogenicas. Seres humanos: anticorpos dirigidos contra capsula da bactéria piogenica pertence a subclasse IgG2, por isso a deficiência desta origina infecções piogenicas recorrentes.
Imunodeficiencia com aumento de IgM (HIgM): Pacientes deficientes de IgG e IgA, mas que sintetizam grande quantidade de IgM policlonal. Suscetiveis a infecções piogenicas e tratamento com gamaglobulina endovenosa. Tendem a formar auto-anticorpos IgM contra neutrófilos, plaquetas e outros elementos do sangue, assim como contra antígenos teciduais, dessa forma, trazendo a complexidade das doenças auto-imunes para as imunodeficiências. Os tecidos, principalmente gastrintestinal tornam-se infiltrados com células produtoras de IgM. Na HIgM as células B são incapazes de proceder a inversão de classe de IgM para a síntese de IgG,A e E, que geralmente ocorre durante o processo de maturação da célula B. Nas Cel. B normais essa inversão de classes é induzida por IL-4 ( deve ligar no receptor IL-4 na célula B) e CD40 na sup da cel B ( presente em cel. T ativadas). Hereditário, recessivo, ligada ao sexo, resultante de mutações do ligante CD40. Cromossomo X.
Imunodeficiência variável comum (CVID): apresentam agamaglobulinemia adquirida ( causa desconhecida, mas geralmente pode resultar de infecções com vírus como o de Estein-barr EBV que é o agente causal da mononucleose infecciosa) na segunda ou terceira década de vida ou mais tarde. Homens e mulheres igualmente afetados. Suscetiveis a organismos piogenicos e a protozoários do trato intestinal como a giárdia lamblia que causa a diarreia grave. 80% dos pacientes tem célula B não funcional ou imatura, mas não são deficitárias, apenas não recebem sinais adequados das células T. Muitos desenvolvem doenças auto-imunes, como exemplo a anemia perniciosa, razão desconhecida. Não é hereditária, mas está associada com haplotipos HLA-B8 entre outros. Tratamento: gamablobulina endovenosa, fornece proteção contra infecção piogenica recorrente. 
Produção de IgG atrasada: lactentes protegidos pela IgG inicialmente que é catabolizada em 30 dias. 3 meses de idade, bebê normal começa a sintetizar anticorpo, embora que para as bactérias encapsuladas só seja com dois anos de vida. Em algumas crianças a síntese de IgG é retardado por uns 36 meses e nesse período ficam suscetíveis a infecções piogenicas. Celulas B normais, mas não parecem receber ajuda das células TCD4 para sintetizar anticorpos.
Deficiencia de células T: Paciente sem nenhuma célula T ou com funções fracas destas são suscetíveis a infecções oportunistas. Como a função da cel B é dependente da T, deficiência na cel T resulta no comprometimento da função humoral, ou seja, imunodeficiência combinada das imunidades humoral e célular.
Imunodeficiencia grave ou severa combinada (SCID): hereditária. Desenvolve infecções recorrentes no inicio da vida, ao contrario das que tem X-LA. Diarreia prolongada devido a infecções bacterianas ou virais (rotavirus) do TGI e em geral desenvolvem pneumonia, além do fungo cândida que cresce na boca e pele dessas crianças. Se forem vacinadas com organismo vivo, como o da poliomielite ou BCG ( tuberculose), morrem por infecção progressiva por estes organismos, comumente benignos. SCID é incompativel com a vida e criança morre nos dois primeiros anos de vida, a não ser que tenham tratamento de transplante de medula óssea, nesse caso a criança torna-se quimera e pode sobreviver e viver normalmente. Criança portadora tem poucos linfócitos no sangue, menos que 3000 por ml. Tecidos linfoides com pouco ou nenhum linfócito. Celulas-tronco linfoides que chegam ao timo normalmente ao redor da sexta semana gestacional, não aparecem e o timo não se transforma em órgão linfoide. A SCID é mais comum em meninos, pois mais de 50% é causado porum gene defectivo no cromossomo X. Esse gene defectivo ajuda nos receptores de interleucinas, a mais importante é a 7 para a maturação das células B. Celulas tronco linfoides são incapazes de receber os vários sinais para crescimento e maturação. Os demais casos de SCID são devidos a genes recessivos em outros cromossomos, metade com deficiência de adenosina desaminade (ADA) ou purina nucleosideo fosforilase ( PNP). Essa deficiência das enzimas de degradação das purinas resulta no acumulo de metabolitos, dATP, dGTP, tóxicos para as células tronco do sistema linfoide. Metabolitos inibem a enzima ribonucleotideo redutase, necessário para a sintede de DNA, portanto, para a replicação da célula. ADA E PNP afeta apenas linfócitos pois tem uma deficiência relativa da 5’nucleotidase nas células linfoides, em outra célula essa enzima compensa a deficiência de ADA ou PNP impedindo acumulo de dGMP e d AMP. Os dois genes de ativação da recombinase, Rag-1 e 2 são necessários para quebrar DNA de dupla fita antes da recombinação do DNA para formar os genes das imunoglobulinas e genes responsáveis pela codificação do receptor da célula T. Se esse rearranjo não ocorrer, linfócito T e B não se desenvolvem. Tratamento: transplante de medula óssea histocompativel ou parental haplo-identico. Terapia genica: ADA inserido no vetor retroviral que transfectou os linfócitos com deficiência com ADA.
Deficiencia de CPH de classe II: incapacidade de expressar moléculas de CPH de classe II em células apresentadoras de antígenos, como macrófagos e células B, é uma característica autossômica recessiva. As crianças afetadas tem infecções recorrentes, particularmente do TGI. Desenvolvimento das células Ta CD4 depende normalmente da seleção positiva pelas células de classe II do CPH no timo, as crianças com deficiência tem tbem deficiência de células T CD4. A ausência de células Ta leva também a deficiência de anticorpos. Deficiencia de CPH classe II resulta de um defeito nas proteínas promotoras de um gene. Destruição de patógenos intracelulares que colonizam macrófagos depende da ativação da atividade microbicida do macrófagos pelo interferon-y. Quando os microosganismos são internalizados por macrófagos, estas células secretam interleucina 12 que se liga ao seu receptor na célula T que induz a secreção de interferon Y pelas células T (normal). Quando afetatos: defeito no que codifica IL 12, seu receptor ou receptor interferon Y sofrem de infecções recorrentes com micobacterias não patogênicas e em menor grau com salmonelas. Tratament: interferon Y.
Anomalia de Digeorge: defeito na embriogenese do timo. Defeito congênito nos órgãos derivados da terceira e quarta bolsas faríngeas (timo e glândulas paratireodes). Na embriogenese o endoderma do timo é invadido por células-tronco linfoides que se desenvolvem em células T. A deficiência de célula T é variável, depende do grau de comprometimento do timo. Face da criança: olhos separados ( hipertelorismo), implantação baixa das orelhas, filtro do lábio superior encurtado. Malformação cardíaca e do arco aórtico, tetania neonatal por causa da hipoplasia ou aplasia das glândulas paratireoides.
Sindrome proliferativa ligada ao X ( XLP): incapacidade de controlar a proliferação normal das células T citotóxicas após infecção com EBV da mononucleose infecciosa. Meninos são normais até o contato com EBV, quando apresentam mononucleose infecciosa fatal ou apresentam destruição completa de suas células B com concomitante agamaglobulinemia, ou desenvolvem malignidade linfoide fatal ou anemia aplasica. Gene defectivo no cromossomo X, proteina SAP controla a proliferação limitada das células T citotóxicas, um defeito nesta destrói o tecido linfoide e de outros tecidos hematopoiéticos pela proliferação descontrolada das células T citotóxicas e das células exterminadoras maternas. 
Ataxia-telangiectasia (AT): autossômica recessiva, criança desenvolve um andar cambaleante que é chamata de ataxia por volta dos 18 meses de idade. Telangiectasia ( dilatação dos capilares) aparece nos olhos e na pele aos 6 anos. Deficiencia variável de células T. 70% deficientes para IgA e alguns para IgG2 e G4. Numero e função de linfoicitos T circulantes está reduzido, consequentemente a imunidade celular também. Desenvolvem Infecções pulmonares e sinusoidais graves, e cromossomos sofrem quebra, onde tem genes para receptores de células T.
Sindrome de Wiskott-aldrich (WAS): defeitos de celulas T e niveis anormais de Ig. Ligada ao X. Plaquena pequena e anormais e reduzidas em numero (trombocitopenia). Desenvolve eczema grave e infecções piogenicas e oportunistas. Soro com quantidade elevada de IgA e E, normal de G e reduzido de M. Celula T defectivas em função, pois apresentam aparência anormal, defeito citoesqueletico, menor numero de vilosidades na superfície do que as células T. Cooperação deficitária entre células imunes, T e B, por causa do citoesqueleto de T.
Defeitos nas proteínas do complemento: 
Depuração dos complexos imunes, a inflamação, a fagocitose e a bacteriólise podem ser afetadas: deficiência dos componentes (C1q, C1r, C1s, C4 e C2) da via clássica resulta em propensão ao desenvolvimento de doenças por complexos imunes como o lúpus eritematoso sistêmico. Deficiencia de C3, fator H e fator I resultam em suscetibilidade aumentada a infecções piogenicas, além da relação importante com o papel do C3 na opsonização das bactérias piogenicas. Deficiencia dos componentes terminais C5, C6, c7, c8 e componentes da via alternativa, fator D e properdina-> suscetibilidade a infecção com espécies patogênicas do gênero neisseria ( gonorreia e meningite). Isso demonstra a importancia da via alternativa e do complexo macromolecular de ataque a membrana na bacteriólise dessas bactérias. Autossomico recessivo, exceto properdina que é recessivo ligado ao sexo e a deficiência do inibidor de C1 que é dominante.
Edema angioneurotico hereditário (HAE): resulta de uma deficiência do inibidor de C1. Inibidor normalmente é responsável pela dissociação do C1 ativado. A deficiência gera HAE que é autossômico dominante. Pcte com episodio recorrente de edema circunscrito ( angioedema). Inibidor de C1, normalmente, não só inibe a via clássica mas também os elementos dos sistemas das cininas, plasmina e coagulação. Tipo I: o gene inibidor de C1 é defectivo ; Tipo II: mutações do gene inibidor de C1. PODE SER ADQUIRIDA MAIS TARDIAMENTE NA VIDA. 
Defeitos na fagocitose:
Deficiencia grave de leucócitos polimorfonucleares pode resultar em infecção bacteriana disseminada. Importantes são:
A doença granulomatosa crônica (CGD) que é resultado de defeito na via de redução de oxigênio.
Deficiencia de adesão leucocitária (LAD): defeitos nos genes das integrinas
IMUNODEFICIENCIA SECUNDÁRIA OU ADQUIRIDA
Causada por drogas: 
Corticoesteroides:
- sistema imune é regulado por hormônios como glicocorticoides, sistema de citocinas incluindo interleucina e interferon, rede de conectividade através de resposta idiotipica ou antiidiotipica e antígenos. Glicocorticoides são moduladores naturais das respostas imunes. Ação direta na função e circulação de linfócitos e os esteroides também exercem influencia na síntese de citocinas. 
- Tratamento com esteroides provoca uma linfocitopenia circulante máxima de 4-6 horas com retorno ao normal em 24 horas, células T mais facilmente afetadas e os TCD4 são mais facilmente depletados. Monocitopenia que ocorre depois do tratamento com esteroides é evidente em duas horas e volta ao normal em 24 horas. Neutrofilia também é característica de tratamento com esteroides por causa da liberação de células maduras armazenadas na medula óssea e pela redução do numero de células que deixa a circulação. Redução prolongada de eosinófilos e basófilos circulantes no tratamento com esteroides em pessoas normais, o que contrasta com a neutrofilia na mesma ocasião. 
- Ativação e proliferação de células T são inibidas pelos esteroides que as tornam incapazes de produzir IL-2. Inibem também estágios iniciais de maturaçãodas células B, porém com pouco efeito sobre linfócito B maduro. Mas o uso prolongado de certas doses resulta em diminuição discreta em cada isotipo de imunoglobulina. Esteroides inibem produção de Il-1 e TNF pelos monócitos, mas não bloqueiam efeito da citocina na fagocitose, na verdade, eles podem até promover a fagocitose. Função dos polimorfonucleares é resistente aos níveis farmacológicos de esteroides, avaliado pela quimiotaxia, fagocitose e citoxicidade. 
- Concentrações de esteroides inibem a síntese de citocinas, mas tem pouco efeito sobre sua função. Reduz produção de IL-1, 2, 4, 6, 10. A consequência é a inibição da ativação das células T, com comprometimento de Ta1 e Ta2 do CD4 e inibição do sistema monócito e macrófago.
Ciclofosfamida:
Junto com o clorambucil pertence ao grupo das drogas imunomoduladoras. Efeito colateral é a mielotoxicidade, por isso a necessidade de monitorar a leucopenia. Afeta números e funções linfocitárias, embora a contagem de polimorfonucleares permaneça inalterada. Impacto nas respostas celulares com baixas doses orais, com altas exerce efeito na produção de anticorpos. Dose baixa observa redução maior do numero de linfócitos B do que T, e na T é mais afetada TCD8; em doses elevadas todos são reduzidos igualmente. Redução do TCD8 causa um aumento paradoxal de funções controladas por TCD4, com ao produção de anticorpos. 
Eficaz no controle da produção de anticorpos, importante na monitoração de doenças auto-anticorpos e na rejeição do enxerto.
Azatioprina: convertida em 6-mercaptopurina, compete no metabolismo das purinas e pela incorporação ao DNA de maneira fraudulenta, exerce efeito na síntese de DNA. É citostática e ativa em células em divisão. É imunodepressora por reduzir células T e B após terapia oral prolongada. 
Mofetil micofenolato: Não inibe as enzimas de reparo do DNA nem incorpora nada ao DNA. É hidrolisado em acido micofenolico, esse bloqueia as respostas proliferativas dos linfócitos T e B e inibe a glicosilaçao de moléculas de adesão envolvidas na circulação linfocitária, restringindo a amplificação do dano inflamatório.
Metotrxato: análogo estrutural do acido fólico, bloqueia as vias sintéticas deendentes deste. Reduz imunoglobulinas após três meses de tratamento. Não tem alteração no numero de linfócitos T ou nas funções do sistema monócito macrófago. Ação antiinflamatoria. 
Ciiclosporina, tacrolimus ( fk506) e rapamicina: efeito na sinalização, portanto, na função da célula T. Dois primeiros: Aumento do cálcio livre intracelular e inibe ativação transcricional das citocinas e de outros genes essenciais para a proliferação e a função das células T. Radapicina: bloqueia a proliferação celular por inibição das vias de transdução de sinais dependentes da IL-2, que funcionam independente da concentração de cálcio e não interferem na transcrição genica das citocinas. 
Ciclospirina inibe eventos iniciais da proliferação dos linfócitos T e efeito sobre linfócito B inibindo a resposta proliferativa direcionada pela antiglobulina. 
NUTRIÇÃO E RESPOSTAS IMUNES:
Deficiencia nutricional estão associadas com comprometimento das respostas imunes. Os 5 aspectos da imunidade mais afetados pela desnutrição é a imunidade mediada por células, função fagocitária, sistema complemento, anticorpos secretores e produção de citocinas. Subnutrição é a causa mais comum de imunodeficiência. Paradoxalmente, obesidade e ingestão excessiva de nutrientes também estão associadas a respostas imunes reduzidas.
Desnutrição e infecção: relação reciproca de agravamento. A nutrição não interfere da mesma maneira em todas as infecções, o curso clinico e o resultado final de pneumonia, diarreia, sarampo e tuberculose são afetados adversamente pela deficiência nutricional. Para algumas infecções como tétano e encefalite os efeitos da deficiência nutricional são mínimos, para outras como vírus influenza e da imunodeficiência humana a nutrição tem efeito moderado. 
Tecidos linfoides: vulneráveis aos efeitos danosos da desnutrição. Atrofia linfoide é uma característica morfológica proeminente da desnutrição. Timectomia nutricional é a diminuição do tamanho do timo.
Desnutrição proteico calórica: redução da imunidade mediada por células indicada por contagem reduzida de células T auxiliares CD4. A fagocitose também é afetada, a opsonização reduzida, primcipalmente por diminuição de componentes do complemento. 
Nutrientes individuais
- privação do zinco: redução da hipersensibilidade tardia, diminuição razão CD4 E CD8 e disfunção das células T.