SNA e receptores

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SNA – revisão do sistema nervoso autônomo
SN SNP e SNC
SNP eferente (leva do SNC) e aferente (leva para SNC)
Eferente AUTÔNOMO e SOMÁTICO
Autônomo SIMPÁTICO (adrenérgico) e PARASSIMPÁTICO (Colinérgico)
Neurotransmissor
Receptores Colinérgicos
Receptores Adrenérgicos
NEUROTRANSMISSORES envolvidos:
Acetilcolina (Ach), noradrenalina, dopamina
<< outros importantes: serotonina (5-HT), peptídeos opióides e GABA >>
As enzimas que degradam a NORA são:
MAO (monoaminoxidase): faz a degradação no botão terminal
COMT (catecol-O-metiltransferase): faz a degradação na fenda sináptica
Síntese das CATECOLAMINAS
L-fenilalanina ação da enzima Fenilalanina-hidroxilase L-TIROSINA
L-Tirosina ação da enzima Tirosina hidroxilase L-DOPA
L-Dopa ação da enzima Dopa-descarboxilase DOPAMINA
Dopamina ação da enzima Dopamina-β-hidroxilase NORADRENALINA
Noradrenalina ação da enzima Metiltransferase ADRENALINA
Simpático (luta ou fuga): neurônios pré ganglionares localizados na região toraco-lombar
Receptor nicotínico (Ach) nos gânglios e receptores adrenérgicos (NOR) nas células alvo
--------------< (Ach) o---------------< (NORA) membrana celular dos órgãos alvo
<< NORA facilita o funcionamento normal do SNC, enquanto a ADRE aumenta a resposta “Luta ou Fuga” >>
Receptores α e β
α1 e β1 excitatórios dentro do SNC
α2 e β2 inibitórios dentro do SNC
Do ponto de vista fisiológico, a ação inibitória é mais importante do que a excitatória
Receptores α1 – são receptores pós sinápticos metabotrópicos (2º mensageiro IP3 e DAG):
A estimulação promove contração da musculatura lisa, estão presentes:
Musculatura lisa VASCULAR, a estimulação promove VASOCONSTRIÇÃO e subsequente elevação da PA - HIPERTENSÃO;
Músculo radial dos olhos (dilatador da pupila), a estimulação produz MIDRÍASE (dilatação da pupila);
No Trígono Vesical e saída da bexiga (nos machos faz a contração da bexiga (fecha) durante ejaculação)
Nos esfíncteres de músculo liso do TGI, a estimulação produz a contração do músculo liso
Receptores α2 – são receptores pré sinápticos metabotrópicos (tem segundo mensageiro):
O efeito da estimulação é a diminuição do fluxo simpático, está envolvido no processo de regulação da liberação de NORA de dentro das vesículas granulares. Mecanismo auto regulatório que acontece através de feedback negativo.
Receptores β1 – são receptores pós sinápticos metabotrópicos (2º mensageiro cAMP)
Estão presentes:
Faz a estimulação do coração, produz efeitos cardíacos positivos: cronotrópicos + (eleva FC) e ionotrópicos + (elevam a força contrátil, contratilidade e excitabilidade)
Nas células justaglomerulares - rins, a estimulação aumenta a secreção de renina e subsequente ativação do SRAA
Receptores β2 – são receptores pós sinápticos metabotrópicos (2º mensageiro cAMP)
A estimulação destes receptores produz relaxamento da musculatura lisa, glicogenólise, gliconeogênese, algum grau de contração de fibras musculares esqueléticas (tremores musculares) na presença do fluxo simpático aumentado.
Estão presentes:
Musculatura lisa vascular dos vasos dos músculos esqueléticos, onde a estimulação produz a vasodilatação
Musculatura lisa bronquial, onde a estimulação promove a broncodilatação
No fundo do útero, onde a estimulação promove o relaxamento do útero rata e gata não prenhe 
Receptores β3 – são receptores pós sinápticos metabotrópicos (2º mensageiro cAMP)
Estão presentes no tecido adiposo, quando estimulado aumenta a lipólise para geração de energia (liberação de ácidos graxos na corrente sanguínea em condições de stress)
Drogas
AGONISTAS: fármaco com afinidade com o receptor, quando se liga é capaz de estimular a célula induzindo mudanças na atividade celular.
ANTAGONISTAS: tem afinidade pelo receptor, mas não promove mudanças na atividade celular. Compete pelo receptor competitivo.
Drogas Simpatomiméticas (Agonistas)
Drogas Simpatomiméticas (Agonistas)
Ação indireta
Ação direta
Não-catecolaminérgicos
Catecolaminérgicos
Drogas Simpatomiméticas (Agonistas)
- de ação direta: agem diretamente nos receptores adrenérgicos catecolaminérgicos ou não-catecolaminérgicos
- de ação indireta: são os que atuam principalmente na liberação de Na+. Podem apresentar secundariamente ações em receptores adrenérgicos ou inibir a receptação de Na+
<< OU deixa de recaptar, por isso fica mais tempo na fenda. A COMT não dá conta de degradar toda a NORA da fenda. OU não deixa a MAO degradar a NORA dentro do botão, aumenta a quantidade de NORA no botão, NORA para de entrar e começa a acumular NORA na fenda >>
Simpatomiméticos (agonistas) de ação direta:
Mecanismo de ação:
Ligam-se aos receptores adrenérgicos e mimetizam as ações das catecolaminas endógenas
	Agonistas α e β
	Catecolaminérgicos
	
	Noradrenalina (Norepinefrina)
	Adrenalina (Epinefrina)
	Dopamina
	Dobutamina
	
	+ afinidade α e β1
Paciente com hemorragia
	Ativa todos
+ afinidade β1
Paciente em parada
	Recept dopaminérgicos
+ afinidade por β1 e β2
	Agonista α e β
+ afinidade por β1
	
	São menos seletivos, mas possuem > afinidade por receptores
	Agonistas α1
	FenilefrINA
	MetoxamINA
	MitodrINA
	
	Agonistas α2
	Xilazina
	α-metilnoradrenalina
	Clonidina
	
	Agonistas β
	SalbutamOL
	ClembuterOL
(específico β2)
	FenoterOL
	IsoproterenOL
	
	Terbutalina
(preferência β2)
	
	
	Catecolaminérgico
É o mais potente agonista β adrenérgico, não atua nos α
Tanto a Noradrenalina quanto a Adrenalina produzem efeito calorigênico, ou seja, aumentam a taxa metabólica do organismo, a necessidade de oxigênio e produção de calor
Simpatomiméticos (agonistas) de ação indireta:
Mecanismo de ação:
Facilitam a liberação de NOR do neurônio simpático OU bloqueiam a captação neuronal (captação 1).
Alguns ainda tem ação agonista nos receptores adrenérgicos
Anfetamina e Efedrina aumenta NOR na fenda
Facilitam a liberação de NOR do neurônio simpático e bloqueiam a captação neuronal (captação 1). A efedrina tem ação agonista adrenérgica.
Tiramina aumenta NOR na fenda
Não é fármaco, mas também facilita a liberação de NOR do neurônio simpático e bloqueiam a captação neuronal (captação 1).
Associação com inibidores da MAO potenciação dos efeitos
Antidepressivos tricíclicos: ativação do simpático, excitação SNC – disponibiliza mais NOR na fenda
Cocaína: inibe receptação da NOR
Drogas Agonistas (Simpatomiméticas) adrenérgicas
Efeitos Farmacológicos:
Coração: ↑ FC e altera ritmo
Vasos: vaso constrição, ↑ PA
Músculo liso:	Broncodilatação
Relaxa TGI, útero, bexiga
Contrai baço
Contrai íris: midríase
Glicemia ↑
Uso Terapêutico:
Aumentar PA: 					dopamina
Tratar broncoespasmo: 			adrenalina
Retardar parto prematuro: 			salbutamol
Exame oftálmico e descongestionante nasal: 	fenilefrina
Anorexígeno: 					anfetamina
Sedativo, relaxamento muscular: 		xilazina
Efeitos colaterais:
Altas doses podem produzir estimulação excessiva da musculatura cardíaca TAQUICARDIA e fibrilação ventricular ÓBITO
Administração local pode produzir NECROSE TECIDUAL = prolongada vasoconstrição local
Drogas Antagonistas ou Simpatolíticos Adrenérgicos
Os medicamentos antagonistas adrenérgicos ou SIMPATOLÍTICOS produzem seus efeitos antagonizando as ações do SNA simpático.
Podem ser classificados de acordo com o tipo de receptor que exercem suas ações. Quase todos são antagonistas competitivos, a exceção é Fenoxibenzamina e Dibenamina – Antagonistas não competitivo, ligação covalente – Irreversível.
Antagonistas α adrenérgicos
Fenoxibenzamina	inibidor dos receptores α2 maior [ ] de NOR no receptor β
↑ FC
↑ Força contrátil
↑ DC
Inibe contrações da musculatura lisa do baço, ureter e músculo radial da íris
Principal efeito: antagonismo da contração do músculo liso
Fentolamina		estimulação cardíaca, TGI, secreção gástrica e vasodilatação periférica
Prasozin		↓ PA sem produzir TAQUICARDIA
IoimbinaReverte intoxicação da Xilazina
Antagonistas β adrenérgicos
Broncoconstrição intensa, não usar com pacientes com asma brônquica e reações alérgicas
Nunca usar antagonista β não seletivo ou β2 com asmáticos
Pacientes diabéticos cardiopatas, se estiver descompensado, com hipoglicemia, naturalmente o organismo vai provocar aceleração dos BC (FC) para aumentar o metabolismo e a glicose. No paciente que usa β-bloqueador isso não vai acontecer, então precisa identificar os sintomas característicos da hipoglicemia, se necessário dosar a glicemia antes de medicar.
Propranolol 		(protótipo das drogas β-bloqueadoras)
Antagonista β não seletivo
Cuidado no uso: Paciente ASMÁTICO com TAQUICARDIA (β1) precisa bloquear β1. O propranolol vai bloquear β1 e β2, vai fazer broncoconstrição. Neste caso usar β1 seletivo: ATENOLOL ou METOPROLOL
Metoprolol, Atenolol, Esmolol	bloqueio seletivo para receptores β1 (cardiosseletivos)
Timolol		Antagonista β não seletivo. Usado no tratamento do Glaucoma
Efeitos Farmacológicos:
Antagonistas β-Adrenérgicos
Administração prolongada destes agentes resulta em: 
↓ PA => utilização no tratamento da hipertensão primária.
Atenuação da taquicardia no estresse e no exercício
Efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos.
Em pacientes com asma ou DPOC produz broncoconstrição potencialmente fatal.
Usos Terapêuticos:
Antagonistas α-Adrenérgicos
Fenoxibenzamina → espasmos vasculares, para reduzir a pressão arterial, nos casos de arritmias.
Alcalóides de Ergot → a musculatura uterina lisa é estimulada pelo Ergot a contrair-se → utilização para estimulação motora do útero no pós-parto.
Antagonistas β-Adrenérgicos
Desordens cardiológicas
Glaucoma: reduzem a pressão intra-ocular
Propanolol: utilizado em cães no tratamento da taquicardia supraventricular
Efeitos colaterais:
Antagonista α-Adrenérgicos
Diminuição do Tônus Simpático (hipotensão ortostática, taquicardia)
Inibição da ejaculação.
No SNC: náuseas, vômitos, sedação e fraqueza (Fenoxibenzamina)
Dor abdominal e diarreia (↑ da motilidade do TGI)
Antagonista β-Adrenérgicos
Retirada do propranolol: angina, arritmia e taquicardia. (sintomas de retirada)
Broncoconstrição intensa → não usar em asma brônquica e reação alérgica
No SNC: fadiga, distúrbios do sono (insônia e pesadelos) e depressão
Diminuição dos sintomas à Hipoglicemia em pacientes diabéticos
Parassimpático (digestão e repouso): neurônios pré ganglionares na região crânio sacral
 Tronco encefálico: bulbo, ponte, mesencéfalo
Receptor nicotínico (Ach) nos gânglios e receptores muscarínicos (Ach) nas células alvo
--------------< (Ach) o---------------< (ACH) membrana celular dos órgãos viscerais
Chama-se sistema nervoso parassimpático a parte do sistema nervoso autônomo cujos neurônios se localizam no tronco cerebral ou na medula sacral, segmentos S2, S3 e S4. É o responsável por estimular ações que permitem ao organismo responder a situações de calma. 
Essas ações são: a desaceleração dos batimentos cardíacos, diminuição da pressão arterial, a diminuição da adrenalina e a diminuição do açúcar no sangue.
↓ FC		↓ PA		↓ adrenalina	↓ glicemia
Praticamente não tem efeito sobre contração cardíaca
Muita saída de K+ pode provocar bloqueio átrio ventricular
No coração estimula células marca passo através do nervo vago
No tronco cerebral, o sistema nervoso parassimpático é formado mais especificamente pelos seguintes núcleos de nervos cranianos, que por sua vez participam da formação dos seguintes pares de nervos cranianos:
	par de nervos cranianos
	Nome do par
	Função
	III
	motor ocular comum
	Coordenação do músculo ciliar, do esfíncter da pupila e de quase todos os músculos extrínsecos do bulbo do olho, à exceção do músculo oblíquo superior do bulbo ocular e do músculo reto lateral, que estão a cargo do par IV e VI, respetivamente.
	VII
	facial
	Controla os músculos faciais, permitindo também, a percepção gustativa no terço anterior da língua
	IX
	glossofaríngeo
	Responsável pela percepção gustativa no terço posterior da língua, bem como, pelas percepções sensoriais da laringe, palato e faringe
	X
	Vago
	Integra as sensações da orelha, faringe, laringe, tórax (vísceras torácicas) e estômago, rins, uretra (vísceras abdominais). É neste último nervo que se encontram cerca de 75% das fibras parassimpáticas.
Função do sistema nervoso parassimpático
Economia e conservação de energia do organismo.
Acalmar e restabelecer o corpo após uma situação de emergência
O sistema nervoso parassimpático apresenta um efeito estimulador sobre o pâncreas via acetilcolina. A visão e o odor do alimento induzem respostas vagais centrais levando à secreção pancreática.
Olhos: o sistema nervoso parassimpático, junto com o sistema nervoso simpático, controla o diâmetro das pupilas
Receptores Colinérgicos
Receptores Muscarínicos células dos órgãos viscerais
Metabotrópicos (acoplados a proteína G) – necessitam de 2º mensageiro
Subtipos: M1, M2, M3, M4, M5
Receptores M1:
SNC
Células parietais gástricas
2º mensageiro: IP3; DAG	↑ Ca+; excitação; secreção HCl
Relacionados com efeitos excitatórios da Ach
Receptores M2:
Coração e músculo liso
2º mensageiro: cAMP		↓Ca+; ↑condutância K+; hiperpolarização das células marca passo, inibição neural e cardíaca
Redução da FC e da força de contração INIBIÇÃO
Receptores M3:
Localizados nas gl. Secretoras, músculo liso
2º mensageiro: IP3; DAG	↑ Ca+; secreção; contração, síntese NO
Secreções glandulares, contração muscular (broncoconstrição) ESTIMULAÇÃO
Receptores Nicotínicos
Ionotrópicos (acoplados a canais iônicos) – muito mais rápidos
Localizam-se na junção neuromuscular, gânglios autônomos e vários locais do SNC
Dois subtipos: N1, N2
N1: Músculo esquelético
A cascata que acontece dentro da célula, ativa a troponina C tropomiosina miosina CONTRAÇÃO
N2: Gânglios autossômicos
AchE – enzima envolvida na degradação da Ach
Na fenda sináptica: degrada Ach em acetato
Drogas Colinérgicas de Ação Direta
Mimetizam os efeitos da estimulação dos neurônios colinérgicos, atuando diretamente em receptores da ACh.
Acetilcolina; Betanecol; Carbacol; Pilocarpina e Muscarina
Mecanismo de ação:
Ligam-se aos receptores muscarínicos
Uso Terapêutico:
Limitado em med vet
Em humanos:
Pilocarpina: tratamento de glaucoma
Betanecol: estimular bexiga atônica
Metacolina: aumentar motilidade gástrica
Efeitos adversos e contra indicações:
Exacerbação do SN parassimpático: ↑ sudorese, ↑ cólicas abdominais, ↑ secreção salivar e lacrimal
Bradicardia e hipotensão
Úlceras pépticas
Contra indicado para pacientes com ASMA
↑ motilidade uterina na prenhez
Drogas Agonistas Colinérgicas de Ação Indireta
São agentes anti|colinesterase (inibem mecanismo de ação das colinesterases)
Geram efeitos exagerados do parassimpático
↑ motilidade a ponto de causar dor
Carbamatos
Inibidores reversíveis das colinesterases – agentes de curta duração
Exemplos: 
Ne ostignina
Fisi ostignina
Piri ostignina
Organofosforados
Inibem de modo irreversível as colinesterases, faz formação de complexos estáveis – agentes de longa duração
Exemplos:
Mala tion
Par ation
Carbaril
Tabum e Somam gases
Uso Terapêutico:
Os mais comuns na veterinária são os organofosforados
Antiparasitários (Triclorfon)
Glaucoma
Miastenia grave
Atonia da bexiga
Reversão de bloqueio neuromuscular
Efeitos colaterais:
Decorrentes do acúmulo de Ach
Drogas Antagonistas colinérgicos ou Antimuscarínicas
A [ ] da droga antagonista tem que ser > para produzir efeito
Mecanismo de ação:
Antagonistas competitivos de receptores muscarínicos
Exemplo:
Atropina (atropina, Espasmocron)
Escopolamina ou Hioscina (Buscopan, Veratropan)
Hematropina (Espasmo Luftal)
Ipatrópio -> broncodilatador (Duovent, Berotec)
Os efeitos farmacológicos acontecem porque tira o parassimpáticode ação e fica somente o simpático
Toxicologia
Chumbinho Carbaril Carbamato (associação leva OF na formulação)
Intensidade grande dos receptores muscarínicos vai ocasionar:
↑ motilidade gástrica → diarreia, dor abdominal
Bradicardia
Miose
Sialorreia
Broncoconstrição
Intensidade grande dos receptores nicotínicos vai ocasionar:
Espasmo muscular
Taquicardia
Paralisia muscular (SN Somático)
↑ PA → Hipertensão
As manifestações mais intensas normalmente são de parassimpático
Ultrapassam BHE
	OF
	Carbamato
	Diazinon : Bulldog coleira antipulga e carrapato; Natalene, com Neomicina; Preventel: gato
	Carbaril: Pul dog; talco Agener antipulga; talco Bulldog
	Fention: Pulfim (antipulgas cães e gatos)
	Propoxur: Bolfo (+ diclorvos), Kiltix (+ flumetrina)
	Triclofon: Neguvon
	
São rapidamente absorvidos pela pele, TR e TGI
Atinge todos os órgãos: BHER, placentária, tecidos
Lipossolúvel
Biotransformação hepática (P450)
Eliminação renal, fecal, leite
Sem bioacumulação
Mecanismo de ação:
São inibidores da AchE, impedem a ativação da ACh = ação mais intensa e prolongada do mediador químico nas sinapses colinérgicas na membrana pós-sináptica
AChE - Acetilcolinesterase
ORGANOFOSFORADO
Sítio esterásico
Sítio aniônico
Sítio esterásico
AChE - Acetilcolinesterase
CARBAMATO
O carbamato se liga aos dois sítios de ação dos AChE, por isso a ACh não consegue se ligar e degradar.
A ligação dos carbamatos são de curta duração, a depender da dose, mol envolvida, pode chegar a horas, mas a ligação é REVERSÍVEL
O OF se liga fortemente ao sítio esterásico, a ligação vai se tornando IRREVERSÍVEL.
A ACh precisa dos 2 sítios de ação livres para se ligar a AChE
Na maioria dos casos, os sintomas tem início a partir de 15/30’ a 12h
FALÊNCIA RESPIRATÓRIA (broncoespasmo + secreção brônquica + paralisia da musculatura + depressão do centro respiratório) + ARRITMIAS + CONVULSÃO
Tratamentos
Atropina: droga de primeira escolha, exerce ação sobre os carbamatos – efeitos muscarínicos
Oximas (Pralidoxima – Contrathion R): ação sobre OF – efeitos nicotínicos
Tem que usar com atropina para poder reverter os efeitos muscarínicos.
Prioridade é atropina, só usar quando a atropina não está revertendo
Sinais de atropinização:
Supressão das secreções
Taquicardia
Midríase
Intoxicação por excesso de atropina:
Midríase
Excitação / agitação psicomotora
Ressecamento exagerado da mucosa oral
Taquicardia