beta-lactâmicos

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Antibióticos Beta-Lactâmicos
Penicilina
Os efeitos bacterianos marcantes da penicilina nos seres humanos foram claramente demonstrados em 1941. Uma pequena quantidade de penicilina extraída laboriosamente de culturas brutas nos laboratórios da Dunn School of Pathology, em Oxford, foi administrada a um policial desesperadamente doente que apresentava septicemia, com múltiplos abscessos. Embora as sulfonamidas estivessem disponíveis, elas não teriam efeito na presença de pus. Foram aplicadas injeções intravenosas de penicilina a cada 3 horas. Toda a urina do paciente foi coletada e, a cada dia, a maior parte da penicilina era extraída e reutilizada. Depois de 5 dias, a situação do paciente melhorou muito e houve uma óbvia resolução dos abscessos. Além do mais, não parecia haver efeitos tóxicos do fármaco. Infelizmente quando o suprimento de penicilina finalmente acabou, sua situação deteriorou gradualmente e ele morreu 1 mês depois. Embora as penicilinas sejam antibióticos extremamente eficazes e sejam amplamente utilizadas, elas podem ser destruídas por amidases e beta-lactamases bacterianas (penicilinases). Isso forma a base de um dos principais tipos de resistência aos antibióticos. As penicilinas que são geralmente combinadas com outros antibióticos, continuam sendo crucialmente importantes na quimioterapia antibacteriana, e são fármacos de escolha para o tratamento de muitas infecções.
Mecanismo de ação
Todos os antibióticos beta-lactâmicos interferem na síntese da peptideoglicana da parede celular bacteriana. Depois de conectar-se às proteínas ligadoras da penicilina na bactéria (pode haver sete ou mais tipos nos diferentes micro-organismos), eles inibem a enzima de transpeptidação que faz a ligação cruzada das cadeias peptídicas conectadas ao esqueleto da peptídeoglicana.
O evento bactericida final é a inativação de um inibidor das enzimas autolíticas na parede celular, levando à lise da bactéria. Alguns micro-organismos, referidos como “tolerantes”, apresentam enzimas autolíticas defeituosas e são inibidos, porém não lisados na presença do fármaco.
Tipos de penicilina e sua atividade antimicrobiana
As primeiras penicilinas foram a benzilpenicilina (penicilina G), que ocorre naturalmente, e suas congêneres, incluindo a fenoximetilpenicilina (penicilina v). A benzilpenicilina é ativa sobre ampla gama de micro-organismos e é o fármaco de primeira escolha para muitas infecções. Suas principais restrições são a pouca absorção no trato gastrointestinal (o que significa que ela tem que ser administrada por injeção) e sua suscetibilidade às beta-lactamases bacterianas.
Penicilinas semissintéticas, incorporando diferentes cadeias laterais ao núcleo da penicilina, incluem penicilinas resistentes a beta-lactamases (por exemplo, meticilina, flucloxacilina, temocilina) e penicilinas de largo espectro (por exemplo, ampicilina, amoxicilina). As penicilinas com espectro estendido (por exemplo ticarcilina, piperacilina), com atividade antipseudomônica, caminharam um pouco para superar o problema das infecções sérias causadas pela P. aeruginosa. A amoxicilina e a ticarcilina, piperacilina são, às vezes, combinadas com o inibidor da beta-lactamase, o ácido clavulânico (por exemplo, o coamoxiclav). O pivmecilinam é um pró-fármaco do mecilinam, que também possui amplo espectro de ação.
Aspectos farmacocinéticos
A absorção oral das penicilinas varia dependendo de sua estabilidade em ácido e de sua adsorção aos alimentos no intestino. As penicilinas podem também ser administradas por injeções intravenosas. As preparações para injeções intramusculares também estão disponíveis, incluindo preparações de liberação lenta como a penicilina benzatina (semelhante às preparações de insulina de longa atuação. A penicilina benzatina pode ser útil no tratamento da sífilis, já que o Treponema pallidum é um micro-organismos de divisão muito lenta. A administração intratecal (utilizada historicamente para o tratamento da meningite) não é mais utilizada, porque pode causar convulsões.
As penicilinas são amplamente distribuídas nos líquidos corporais, passando para as articulações; para as cavidades pleural e pericárdica; para a bile, saliva e leite; e atravessam a placenta. Não sendo lipossolúveis, elas não penetram nas células dos mamíferos e não cruzam a barreira hematoencefálica, a menos que as meninges estejam inflamadas, quando alcançam concentrações terapêuticas efetivas também no LCR.
A eliminação da maior parte das penicilinas ocorre rapidamente e, principalmente, por via renal, sendo 90% através de secreção tubular. A meia-vida plasmática relativamente curta é um problema potencial no uso clínico da benzilpenicilina, embora, uma vez que a penicilina atua evitando a síntese da parede celular os micro-organismos individualmente, a exposição intermitente, ao invés de contínua, ao fármaco possa ser uma vantagem.
Efeitos adversos
As penicilinas são relativamente livres de efeitos tóxicos diretos (além do seu efeito pró-convulsionante quando administradas intratecalmente). Os principais efeitos adversos são as reações de hipersensibilidade causadas pelos produtos de degradação da penicilina, que se combinam à proteína do hospedeiro e se tornam antigênicos. As erupções cutâneas são comuns; um tipo retardado de doença do soro ocorre raramente. Muito mais sério é o choque anafilático agudo, que, embora raro, pode ser fatal. Quando administradas por via oral, as penicilinas, particularmente as de amplo espectro, alteram a flora bacteriana intestinal. Isso pode estar associado a alterações gastrintestinais e, em alguns casos, a superinfecção por outros micro-organismos insensíveis à penicilina, levando a problemas como colite pseudomembranosa (causada pelo C. difficile).
Cefalosporinas e Cefamicinas
As cefalosporinas N e C, que estão quimicamente relacionadas com a penicilina, e a cefalosporina P, um antibiótico esteroide que se assemelha ao ácido fusídico, foram inicialmente isolados do fungo Cephalosporium. As cefamicinas são antibióticos beta-lactâmicos produzidos pelos micro-organismos Streptomyces, e estão intimamente relacionadas com as cefalosporinas. Possuem o mesmo mecanismo de ação que as penicilinas já citadas.
As cefalosporinas de amplo espectro semissintéticas foram produzidas pela adição de diferentes cadeias laterais em R1 e/ou R2 no núcleo C da cefalosporina. Esses agentes são hidrossolúveis e relativamente estáveis em ácido. Eles variam na suscetibilidade às beta-lactamases. Existe agora grande número de cefalosporinas e cefamicinas disponíveis para uso clínico. Os membros originais do grupo, como a cefradina, a cefalexina e a cefadroxila, foram amplamente substituídos por fármacos de “segunda geração”, como a cefuroxima e o cefaclor, ou de terceira geração, como a cefotaxima, a ceftazidima, a cefixima, a cefpodoxima e a ceftriaxona.
A resistência a esse grupo de fármacos aumentou por causa de a beta-lactamase ter sido codificada por plasmídeo ou cromossomicamente. Quase todas as bactérias gram-negativas apresentam um gene cromossômico que codifica uma beta-lactamase que é mais ativa na hidrólise das cefalosporinas que das penicilinas, e em vários micro-organismos uma mutação única pode resultar em produção constitutiva de alto nível dessa enzima. A resistência também ocorre quando houver diminuição da penetração do fármaco como resultado de alterações das proteínas da membrana externa, ou mutações das proteínas nos locais de ligação.
Aspectos farmacocinéticos
Algumas cefalosporinas podem ser administradas por via oral, porém a maioria é administrada parenteralmente, por via intramuscular (que pode ser dolorosa) ou intravenosa. Depois da absorção, elas se distribuem amplamente pelo corpo e algumas, como a cefotaxima, a cefuroxima e a ceftriaxona, cruzam a barreira hematoencefálica. A eliminação é na maior parte, por via renal, amplamente por secreção tubular, porém 40% da ceftriaxona é eliminada na bile.
Efeitos adversos
Semelhantes às descritas com a penicilina, e podehaver alguma sensibilidade cruzada; cerca de 10% dos indivíduos sensíveis à penicilina apresentarão reações alérgicas às cefalosporinas. Foi relatada nefro-toxicidade (especialmente com cefradina), bem como intolerância ao álcool induzida pelo fármaco. Diarreia é comum e pode ser devida ao C. difficile.
Outros antibióticos beta-lactâmicos
Os carbapenéns e os monobactâmicos foram desenvolvidos para enfrentar os micro-organismos gram-negativos produtores de beta-lactamase resistentes à penicilina.
Carbapenéns
O imipiném, um exemplo de carbapenem, age da mesma maneira que outros beta-lactâmicos. Tem espectro muito amplo de atividade antimicrobiana, sendo ativo sobre muitos microrganismos gram-positivos e gram-negativos aeróbicos e anaeróbicos. Entretanto, muitos dos estafilococos “resistentes à meticilina” são menos suscetíveis, e cepas resistentes de P. aeruginosa surgiram durante o tratamento. O imipenem era originalmente resistente a todas as beta-lactamases, porém alguns micro-organismos possuem agora genes cromossômicos codificando beta-lactamases que hidrolisam o imipenem. Ele é, às vezes, administrado em conjunto com a cilastatina, que inibe sua inativação pelas enzimas renais. O meropeném é similar, porém não é metabolizado pelo rim. O ertapeném possui amplo espectro de ações antibacterianas, porém está licenciado apenas para uma gama limitada de indicações. A maioria dos carbapenéns não é ativa por via oral e é utilizada somente em ocasiões especiais.
Os efeitos adversos são, geralmente, semelhantes aos vistos com os outros beta-lactâmicos, sendo os mais frequentes náusea e êmese. Neuro-toxicidade pode ocorrer com concentrações plasmáticas elevadas.
Monobactâmicos
o principal monobactâmico é o azireonam, que é resistente à maioria das beta-lactamases. Ele é administrado por injeção e tem meia-vida plasmática de 2 horas. O aztreonam tem espectro de atividade não usual e é efetivo apenas sobre bacilos aeróbicos gram-negativos, como as pseudomonas, Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae. Ele não tem ação sobre micro-organismos gram-positivos ou anaeróbios.
Os efeitos adversos são, em geral, semelhantes aos dos outros antibióticos beta-lactâmicos, porém esse agente não apresenta necessariamente reação imunológica cruzada com a penicilina e seus subprodutos e, assim, não causa usualmente reações alérgicas nos indivíduos sensíveis à penicilina.
Glicopeptídeos
A vancomicina é um antibiótico glicopeptídeo e a teicoplanina é semelhante, porém, com atividade mais duradoura. A vancomicina atua inibindo a síntese da parede celular. É eficaz principalmente sobre bactérias gram-positivas e vem sendo utilizada para os MRSA. A vancomicina não é absorvida no intestino, e somente é administrada na forma oral para tratamento de infecção gastrintestinal causada pelo C. Difficile. Para utilização parenteral, é administrada intravenosamente e possui meia-vida plasmática de aproximadamente 8 horas.
A utilização clínica da vancomicina é limitada principalmente para o tratamento da colite pseudomembranosa (infecção clostrídica às vezes associada à terapia por antibióticos) e ao tratamento de algumas infecções estafilocócicas multirresistentes. Também é útil no tratamento de infecções estafilocócicas graves em pacientes alérgicos tanto a penicilinas quanto a cefalosporinas, e em algumas formas de endocardite.
Os efeitos adversos incluem febre, rashes (erupções cutâneas) e flebite no local da injeção. Podem ocorrer oto-toxicidade e nefro-toxicidade, e são ocasionalmente observadas reações de hipersensibilidade.
A daptomicina é um novo lipo-peptídeo antibacteriano com espectro de ação semelhante ao da vancomicina. Geralmente, é utilizada em combinação com outros fármacos para o tratamento de infecções causadas por MRSA.
Usos clínicos das penicilinas
As penicilinas são administradas por via oral, ou nas infecções mais graves, intravenosamente, e com frequência, em combinação com outros antibióticos.
Os usos são para os micro-organismos sensíveis e podem (porém, às vezes, não podem: o teste da sensibilidade individual é frequentemente apropriado e depende das situações locais) incluir:
Meningite bacteriana (por exemplo, causada por Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae): benzilpenicilina, doses intravenosas elevadas.
Infecções dos ossos e das articulações (por exemplo, com Staphylococcus aureus): flucloxacilina.
Infecções da pele e dos tecidos moles (por exemplo, com S. Pyogenes ou S. Aureus): benzilpenicilina, flucloxacilina; mordidas de animais: coamoxiclav.
Faringite (pelo S. Pyogenes): fenoximetilpenicilina.
Otite média (micro-organismos como S. Pyogenes, Haemophilus influenzae): amoxicilina.
Bronquite (infecções mistas comuns): amoxicilina.
Pneumonia: amoxicilina.
Infecções do trato urinário (por exemplo com Escherichia coli): amoxicilina.
Gonorreia: amoxicilina (associada à probenecida).
Sífilis: Benzilpenicilina procaína.
Endocardite (por exemplo com S. viridans ou Enterococcus faecalis):doses elevadas de benzilpenicilina intravenosa, às vezes, associadas a um aminoglicosídeo.
Infecções graves por Pseudomonas aeruginosa: ticarcilina, piperacilina.
Essa lista não está completa. O tratamento com as penicilinas é iniciado às vezes empiricamente, caso se acredite que o micro-organismo causador seja suscetível a elas, enquanto se aguarda o resultado dos exames laboratoriais para identificar o micro-organismo e determinar sua suscetibilidade antibiótica.
Usos clínicos das cefalosporinas
As cefalosporinas são usadas para tratar infecções causadas pelos micro-organismos que lhes são sensíveis. Assim como com outros antibióticos, os padrões de sensibilidade variam geograficamente, e o tratamento com frequência é iniciado empiricamente. Muitos tipos de infecção podem ser tratados, incluindo:
Septicemia (por exemplo, cefuroxima, cefotaxima).
Pneumonia causada por micro-organismos suscetíveis.
Meningite (por exemplo, ceftriaxona, cefotaxima)
Infecção do trato biliar.
Infecção do trato urinário (especialmente na gravidez ou nos pacientes que não respondem aos outros fármacos).
Sinusite (por exemplo, cefadroxila).
Antibióticos beta-lactâmicos
Bactericidas por interferência na síntese da peptídeo-glicana.
Penicilinas
A primeira escolha para muitas infecções.
Benzilpenicilina:
Administrada por via parenteral, meia-vida curta e é destruída pelas beta-lactamases.
Espectro: cocos gram-positivos e gram-negativos e algumas bactérias gram-negativas.
Muitos estafilococos são agora resistentes.
Penicilinas resistentes à beta-lactamase (por exemplo, flucloxacilina):
Administradas por via oral.
Espectro: o mesmo da benzilpenicilina.
Muitos estafilococos agora são resistentes.
Penicilinas de largo espectro (por exemplo, amoxicilina):
Administradas por via oral; elas são destruídas pelas beta-lactamases.
Espectro: o mesmo da benzilpenicilina (embora menos potente); são também ativas em bactérias gram-negativas.
Penicilinas de espectro estendido (por exemplo, ticarcilina):
Administradas por via oral; são suscetíveis às beta-lactamases.
Espectro: o mesmo das penicilinas de largo espectro; elas também são ativas em pseudomonas.
Efeitos adversos das penicilinas: principalmente hipersensibilidades.
A combinação de ácido clavulânico e amoxicilina ou ticarcilina é efetiva sobre muitos micro-organismos produtores de beta-lactamase.
Cefalosporinas e cefamicinas:
Segunda escolha para muitas infecções.
Os fármacos orais (por exemplo, cefaclor) são usados nas infecções urinárias.
Fármacos parenterais (por exemplo, cefuroxima, que é ativa sobre S. Aureus, Haemophilus influenzae, Enterobacteriaceae).
Efeitos adversos: principalmente hipersensibilidades.
Carbapenéns
Imipenem é um antibiótico de largo espectro.
O imipinem é usado com a cilastina, que bloqueia sua degradação no rim.
Monobactâmicos
O aztreonam é ativo apenas sobre bactérias aeróbicas gram-negativas e é resistente à maioria das beta-lactamases.