Diretrizes - Diabetes
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Diretrizes - Diabetes


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insulina, Pugh et al.4 
e Johnson et al.5 recomendavam-no, 
considerando sua melhor eficácia (B). 
Mais recentemente, após publicação 
de Yki-Jarvinen em 2001 (B)6, passou-se 
a enfatizar mais o emprego da terapia 
combinada da insulina com DAOs, es-
pecialmente com o uso de metformi-
na em TC com insulina em uma dose 
noturna ao deitar (insulina bedtime), 
que apresentava não somente maior 
eficácia, mas também menor risco de 
hipoglicemias e ganho de peso, além 
de maior receptividade dos pacientes 
à nova terapia, quando comparada à 
introdução de terapia exclusiva com 
insulina (B)6. Entretanto, esses achados 
não foram consistentemente confirma-
dos por outras publicações. 
Recentemente, em extensa revisão 
de literatura, em estudo de metanálise 
da Biblioteca Cochrane, Goudswaard et 
al. (B)7, ao avaliarem 1.911 pacientes em 
13 estudos controlados e randomizados 
para o uso isolado de insulina e tratamen-
to combinado com DAOs, que incluía 
sulfonilureia (75%), metformina (4%) ou 
ambas (21%), fizeram uma análise mais 
extensa e pormenorizada do tema, consi-
derando não somente a eficácia do con-
trole glicêmico, mas também os efeitos 
no ganho de peso e no risco de hipogli-
cemias. Os parágrafos seguintes apresen-
tam os resultados de sua avaliação. 
Com relação ao controle glicêmico, 
em 21 comparações de 13 estudos de 
sua revisão sistemática, a metanálise de 
Goudswaard et al. (B)7 não observou be-
nefícios estatisticamente significativos 
no uso combinado de insulina neutral 
protamine Hagedorn (NPH) bedtime e 
DAOs em relação ao uso de insulinote-
rapia isolada (uma ou duas injeções di-
árias). A exceção foi um estudo (B)6 que, 
combinando insulina e metformina, ob-
servou redução significativa nos níveis 
de hemoglobina glicada (A1c) e na dose 
de insulina administrada. Entretanto, o 
autor comenta que tal estudo não se tra-
tava de um protocolo de intenção de tra-
tamento a um alvo preestabelecido, 21% 
dos pacientes incluídos abandonaram o 
estudo antes de concluído e os resulta-
dos deveriam ter sido interpretados com 
cuidado. Quando comparado à monote-
rapia de insulina em uma única dose diá-
ria, o tratamento combinado de insulina 
com DAOs apresentou redução dos ní-
veis de A1c de 0,3%. Entretanto, ao se uti-
lizar duas doses diárias de insulina (NPH 
ou mistura), o tratamento favoreceu essa 
última (A1c: - 0,4%). Não se chegou a um 
resultado conclusivo quanto à qualidade 
de vida relatada em quatro estudos. 
De maneira geral, a terapia com-
binada se associou à redução relativa 
de 46% no requerimento diário de 
insulina comparada à monoterapia 
com insulina. Quando comparado 
aos regimes de NPH aplicada duas ou 
mais vezes ao dia, o efeito poupador 
de insulina do TC de sulfonilureia as-
sociada ou não à metformina se mos-
trou superior ao uso isolado de me-
tformina (B)7,8. Por permitir controle 
glicêmico semelhante ao da insulino-
terapia em uma dose diária, do ponto 
de vista prático o TC com uma injeção 
de insulina NPH ao deitar se mostra 
potencialmente útil ao médico que 
assiste o portador de DM2, como for-
ma de vencer barreiras de resistência 
à introdução da insulinoterapia7,8. 
No que concerne ao risco de hipo-
glicemias, apesar da heterogeneidade 
dos critérios de sua definição, dos 14 
estudos publicados que as reporta-
ram, 13 indicaram não haver diferença 
significativa de episódios hipoglicêmi-
cos sintomáticos ou bioquímicos entre 
o uso de insulina isolada ou combina-
da às DAOs. Apenas um estudo que 
associou insulina a metformina obser-
vou menor frequência de episódios hi-
poglicêmicos no TC em relação ao uso 
de insulinoterapia isolada, apesar de 
ter observado melhoria significativa 
do controle glicêmico (C)6,7. 
Em 10 estudos (13 comparações), a 
análise global do incremento de peso 
corporal sugere que os pacientes que 
utilizaram insulina em uma dose notur-
na apresentaram ganho de peso signi-
ficativamente maior do que os grupos 
de pacientes que fizeram uso de insu-
lina em uma dose noturna, tanto asso-
ciada à metformina quanto à sulfoni-
lureia. Nas demais comparações, não 
se observaram diferenças quanto ao 
ganho de peso no tratamento combi-
nado com sulfonilureia ou metformina 
com múltiplas doses de insulina. Cinco 
estudos que utilizaram duas ou mais 
doses diárias de insulina em monote-
rapia (NPH, pré-misturas ou análogos), 
em comparação à terapia combinada 
de sulfonilureia ou metformina, com 
uma ou mais doses diárias de insu-
lina, não mostraram vantagens para 
o melhor controle glicêmico, exceto 
um estudo que utilizou o tratamento 
combinado com os dois agentes asso-
ciados (B)9-13. Em todos esses estudos, 
observou-se menor ganho de peso no 
tratamento combinado. Quanto aos 
efeitos adversos e de abandono do 
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2009 Diretrizes SBD
protocolo a eles devidos, poucos es-
tudos o relataram sistematicamente, 
prejudicando sua avaliação. 
Nos comentários finais do estudo 
de metanálise, os autores concluem 
que, em pacientes com DM2, o uso de 
terapia combinada com metformina, 
sulfonilureias ou ambas apresenta re-
sultados semelhantes aos da insulino-
terapia em monoterapia, ocorrendo 
menor ganho de peso quando se adi-
ciona metformina e maior redução do 
requerimento de insulina com o uso 
da sulfonilureia. Quanto à discrepân-
cia em relação aos demais estudos, a 
observação de Yki-Jarvinen que preco-
niza o uso da metformina combinada 
com a insulina bedtime deverá ser ob-
jeto de novos estudos conclusivos (B)7. 
Quanto aos outros parâmetros, 
em todos os estudos com TC, poucos 
foram os pacientes que apresenta-
ram alguma alteração na qualidade 
de vida, nos níveis de lipoproteínas, 
triglicérides e outros lipídios. Faltam 
estudos que indiquem vantagens no 
desenvolvimento de complicações 
macro e microvasculares.
TRATAMENTO COM OUTROS 
ANTIDIABÉTICOS ORAIS
TIAZOLIDINEDIONAS (TZDs)
Estudos de adição de insulina a pa-
cientes que utilizam TZDs (troglitazona, 
rosiglitazona e pioglitazona) demons-
traram graus variáveis de redução da 
A1c em níveis semelhantes aos obser-
vados com outras DAOs (0,5% a 1,5%). 
Entretanto, poucos são os estudos con-
trolados que comparam o uso de TZDs 
com o uso isolado de insulina, além de 
que a aprovação do produto não reco-
menda seu uso em pacientes que utili-
zam insulina. Em um grupo de 88 porta-
dores com DM2 no qual se comparou o 
uso isolado de insulina e TC com trogli-
tazona ou metformina, demonstraram-
se redução dos níveis de A1c significati-
vamente maior e requerimento menor 
da dose de insulina no grupo com TC 
com essa droga14. Em outro estudo ran-
domizado que avaliou 281 pacientes 
em controle glicêmico inadequado com 
sulfonilureia comparando o uso de in-
sulina pré-mistura isolada ou combina-
da com pioglitazona por 18 semanas de 
tratamento, observou-se redução signi-
ficativa nos níveis de A1c no grupo com 
terapia combinada. Entretanto, no gru-
po que utilizou pioglitazona, verificou-
se significativo ganho de peso (B)15.
GLINIDAS
O uso de glinidas (repaglinidas e na-
teglinidas) em adição à insulina demons-
trou-se benéfico no controle glicêmico de 
pacientes que ainda dispõem de reserva 
de secreção de insulina (B)16,17. Contudo, 
a análise conclusiva desse achado é pre-
judicada em razão do pequeno número 
de estudos randomizados17,18. Em recente 
estudo de metanálise sobre o uso de gli-
nidas, em que somente se compararam o 
uso de insulina combinada com glinidas 
e o tratamento combinado de insulina 
com outras DAOs (TZDs, metformina e 
acarbose), não se observou vantagem 
consistente em favor da combinação 
com glinidas. Todavia, nessa metanálise 
não se incluíram comparações entre o 
uso de insulina isolada e o uso combina-
do de glinidas com insulina18.
OUTROS ANTIDIABÉTICOS ORAIS 
Poucos são os estudos randomizados