AGENTES OPIOIDES

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AGENTES OPIOIDES
USO:
· Dores agudas severas de origem traumática
· Dores leves/moderadas de origem inflamatória
· Dores severas crônicas
Receptores Opioides
· Metabotróbicos Inibitórios ( Gi)
· Inibem a Adenilatociclase e reduzem cAMP = Promovem hiperpolarização (Inibição dos canais de Ca pré-sináptico e abertura de canais de K pós-sináptico)
· Diminuem liberação de Neurotransmissores
MECANISMO DE AÇÃO
1. 	Inibição da transmissão ascendente das informações nociceptivas provenientes do corno dorsal da medula (SUBSTÂNCIA GELATINOSA)
2. 	Ativação da via descendente inibitória
3. 	Inibição Discreta dos nocioceptores periféricos
Ligantes Peptídeos Endógenos
Endorfinas
Encefalinas
Dinorfinas
Principais Receptores Opióides
1. 	Mi (PRINCIPAL ALVO FARMACOLÓGICO)
Analgesia Supra-espinhal
Vias descendentes de modulação da dor (tronco = Substância cinzenta periaquedutal, Núcleo magno da rafe (serotoninérgicos), Locus Ceruleus (noradrenérgicos)
Analgesia Espinhal e Periférica
Depressão respiratória 
Dose dependente; Diminuem a sensibilidade do Centro Respiratório à pCO2; Sem depressão cardiovascular concomitante
Redução da motilidade TGI + Contracção esfincteriana anal (Constipação)
Redução do reflexo miccional + contração do esfincter externo (Retenção urinária)
Vias biliares (Contração da vesícula + Esfincter de Oddi Agrava quadros de cólica biliar)
Miose
Ação no núcleo visceral do NC II (núcleo de Edinger Westphal); Os opióides são as únicas drogas psicoativas que causam miose (demais causam midríase); 
Pupila puntiforme = marco da intoxicação aguda (dose independente)
Efeitos hormonais (Hipoganoadismo hipogonandotrofico/Insuficiência Supradrenal)
Euforia
Sedação
Taquifilaxia
Antitussígenos 
Ação no centro de tosse da parte posterior do bulbo)
Emético/Naúseas
· Principais agonistas: Morfina, Fentanil e Buprenorfina
· Principais Antagonistas: Naloxona, Nalorfina (agonista parcial)
2. 	Kappa
Analgesia Periférica
Miose
Disforia
Sedação
Dependência
· Principal Agonista: Etorfina
· Principais Antagonistas: Naloxona, Naltrexona
 
3. Sigma
Disforia
Alucinações
Estimulação vasomotora e respiratória
· Principal Agonista: Etorfina
 
4. 	Delta
Analgesia Espinal
Depressão Respiratória
Redução da motilidade GI
Ação periférica: 
Liberação de Histamina 
Pele (Rubor, Prurido, Sudorese)
Vasos (vasodilatação arterial; venodilatação =hipotensão postural e redução da pré-carga) 
Aparelho respiratório (broncoconstrição = evitar em pacientes com asma/DPOC)
Distribuição dos Receptores Opioides no SNC
1. Córtex
2. Amígdala (Influencia no comportamento emocional)
3. Tálamo (Dor profunda)
4. Hipotálamo
5. Hipotálamo
 
Fármacos Opióides Agonistas Puros
1. 	Opioides Fortes
Etorfina
Derivado da tebaína
3000x mais potente que a morfina = não é usada em humanos (tranquilizante de animais de grande porte)
Sufentanila 
1000x mais potente que a morfina
Fentanila
 (100x mais potente que a morfina)
Muito lipossoluvel = Inicio rápido
Duração curta
Proteção cardiovascular 
Sem liberação aguda de histamina
Forte depressão respiratória
Usado em contexto de cirurgia
2. Análogos à Morfina
Morfina
Uso paraenteral = Biodisponibilidade diminuída por via oral e Dosagem oral maior que dosagem paraenteral
Liberação aguda de histamina
Muito hidrossoluvel = Pouca penetração na barreira hematoencefálica
Meperidina
Primeiro sintético feito
Muita dependência
Efeito tóxico = Normeperidina - Metabólito excitatório (Tremor, crise epilética)
Menos efeitos no TGI/Musculatura lisa
Provoca mais midriase que miose
Metadona
Eficaz por uso oral
Ação prolongada (associação com proteinas plasmáticas) = Uso no tratamento da dependencia por opioides
Alívio de dores em cancer terminal
Único opioide associado à sindrome do QT elevado
Heroina (Diacetilmorfina)
Semissintética
Muito lipossoluvel = Penetração na barreira hematoencefálica = Conversão em morfina no SNC (“Morfina disfarçada”)
Droga de abuso/ Drogadição (Tolerância cruzada = Um opioide pode causar tolerância aos demais) Triangulo Tolerância/Dependência Psicológica/Dependência física
Levorfanol
Efeitos farmacológicos semelhantes à morfina
Menos efeitos eméticos
Metabolização lenta = administração repetida pode gerar acúmulo
3. Opioides Fracos
Tramadol
Agonista mu fraco (mais fraco que se tem conhecimento)
Liberação de serotonina no núcleo magno da rafe e de noraepinefrina no locus coeruleus (vias descendentes da dor) = Ação analgésica, apesar de ser um agonista fraco
Não deve ser associado com iMAO e ISRSs (risco de síndrome serotoninérgica)
Codeína (metilmorfina)
Pequeno efeito de primeira passagem = Eficaz em via oral
Metabolizada em morfina = “Morfina disfarçada” 
Agonista fraco do receptor mu
Uso como antussigeno e antidiarreico
Análogos semissintéticos = Hidrocodona e Oxicodona
Associação com outros analgésicos, como Aines (diferentes vias de ação = efeito sinérgico. Exemplo: Vicodin (Dr. House = Paracetamol + Hidrocodona [di-hidrocodeína])
Intoxicação 
Euforia significativa
Sedação forte
Analgesia
Miose
Depressão respiratória
Uso de antagonistas: Naloxona
Síndrome de abstinência
Efeitos opostos aos da intoxicação
Disforia
Agitação
Dor
Midríase
Cólicas/Diarreia
Uso da Metadona
Classificação de Acordo com a origem do composto
Compostos Naturais Agonistas (obtidos diretamente no ópio): Morfina, Codeína, Tebaína, Papaverina, Noscapina
Compostos Semissintéticos Agonistas (modificações estruturais dos compostos naturais): Dionina, Heroína, Etorfina
Compostos Sintéticos Agonistas: Meperidina, Fentanil, Sulfentanil, Metadona, Tramadol
Compostos Sintéticos Antagonistas: Naloxana, Naltrexona, Nalmefena, Nalorfina