Farmacologia do Trato gastrointestinal_BIOMED

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

Farmacologia do Trato Gastrointestinal
Disciplina: Farmacodinâmica
Curso: Ciências Biomédicas
Me. Alexandre Tanimoto
tanimoto@ibb.unesp.br
Introdução
Trato gastrointestinal
Estomatite
Esofagite
Emese
Refluxo gastroesofágico
Úlcera péptica
Apendicite
Doença de Crohn
Colite ulcerativa
Pólipos
Diverticulite
Câncer
Hemorroidas
Diarreia
Constipação
Introdução
Doenças do TGI
4
Emese/Vômito
Úlceras pépticas e secreção ácida
Doença inflamatória intestinal
Introdução
Farmacologia do TGI
Emese
Fisiologia do vômito
Barreira
Hematoencefálica
Vaso sanguíneo
Reflexo do vômito
Fisiologia do vômito
Zona de gatilho dos quimiorreceptores
Centro do vômito
Núcleo do trato solitário
Cinetose
Alergia
Alimentos
Quimioterapia
Estado fisiopatológico
Gravidez
Estresse
Hepatite
Centros superiores
Reflexo do vômito
Fisiologia do vômito
Centro do vômito
Aferentes vagais e simpáticos
Aferentes glossofaríngeos e trigêmicos
Estímulos sensoriais
Núcleo vestibular
Centros superiores
Núcleo do trato solitário
Zona de gatilho dos quimiorreceptores
Receptores de pressão intracranial
Núcleos responsáveis pelas atividades respiratórias, salivares, vasomotoras, músculos lisos e estriados envolvidos na ação do vômito
Reflexo do vômito
Receptores
Distribuição dos principais receptoresenvolvidos naemese
Receptores
Goodman& Gilman
Rang&Dale
Cerebelo
H1, M
H1, M
Zona de gatilho dos quimiorreceptores
5-HT3, D2, M, CB1
NK1, D2, 5-HT3
Núcleodo trato solitário
5-HT3, D2, M, H1, NK1, CB1
M, H1
Centro do vômito
M
M
TGI
5-HT3
5-HT3
Receptores: H1, D2, M, 5-HT3
Histamina 
Receptores H1
Distribuição:
Musculatura lisa
Vasos sanguíneos
Pele
SNC
TGI
SNC: Vigília, emese, controle da ingestão do alimento e água, termorregulação, secreção de vasopressina, nocicepção
↑Ca2+, ↑cAMP
Difenidramina (Caladryl® ou Benalet®)
Hidroxizina (Prurizin®)
Ciclizina (Valoid®)
Dimenidrato (Dramin®)
Prometazina (Fenergan®)
ANTIEMÉTICOS
1.1 Antagonistas de receptores H1
ANTIEMÉTICOS
1.1 Antagonistas de receptores H1 – Mecanismos de ação
↑Ca2+, ↑cAMP
Neutros em pH fisiológico
Atravessam a barreira hematoencefálica rapidamente
Dopamina (DA)
Receptores D2
Distribuição:
Coração e vasos
Rins
SNC
TGI
SNC: atividade motora e emese.
Vias centrais da dopamina
Receptor D2 
Clorpromazina (Amplictil®)
Proclorperazina (Buccastem®)
Metoclopramida (Plasil®)
Trifluoperazina (Stelazine®)
Haloperidol (Haldol®)
Levomepromazina (Neozine®)
ANTIEMÉTICOS
1.2 Antagonistas de receptores D2
ANTIEMÉTICOS
1.2 Antagonistas de receptores D2 – Mecanismo de ação
Dopamina
Antagonista de RDA
Canais de K+
Canais de Ca+
Níveis de ácido araquidônico
Estoques de Ca+ sensíveis ao IP3
Acetilcolina (Ach)
Receptores M
Distribuição:
SNC e SNP
Coração
Músculo esquelético
Músculo liso
SNC: sono, vigília, aprendizagem, memória etc
Escopolamina (hioscina)
(Buscopan® e Buscopan composto®)
Amônio quaternário
ANTIEMÉTICOS
1.3 Antagonista de receptores M e mecanismo de ação
Serotonina (5-HT)
Receptores 5-HT3
Distribuição:
SNC e SNP
Coração
Músculo esquelético
Músculo liso
SNC: sono, vigília, aprendizagem, memória etc
Receptor acoplado à proteína G
Receptor acoplado ao canal iônico
Ondansetrona (Vonau®/Nausetron®)
Granissetrona (Kytril®)
Dolassetrona (Azemet®)
Palonossetrona (Onicit®)
Tropissetrona (Navoban®)
ANTIEMÉTICOS
1.4 Antagonista de receptores 5-HT3
ANTIEMÉTICOS
1.1 Antagonista de receptores 5-HT3 – Mecanismo de ação
Receptor 5-HT3
Membrana pós-sináptica
Citoplasma
Fenda sináptica
Antagonista
ANTIEMÉTICOS
Farmacologiado TGI: EMESE
Substâncias químicas
Sangue
TGI
Impulsos aferentes
TGI
Labirinto
SNC
Histamina
Dopamina
Acetilcolina
Serotonina
Antagonistas de receptores:
H1:Ciclizina
D2:Metoclopramida
M: Escopolamina/Hioscina
5-HT3:Ondansetrona
Sonolência, reaçõesdistônicas,
distúrbios gerais do SNC, cefaleia,
desconfortos do TGI
ESTÍMULOS EMÉTICOS
PRINCIPAIS MEDIADORES
PRINCIPAIS ANTIEMÉTICOS
PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS
Emese/Vômito
Úlceras pépticas e secreção ácida
Doença inflamatória intestinal
Farmacologia do TGI
2. Úlceras pépticas e secreção ácida
Úlceras pépticas
Célula epitelial
Secreção de muco e bicarbonato
Célula parietal
Secreção de H+ e Cl-
Célula semelhante às células enterocromoafins (ECL)
Secreção de histamina
Neurônio do SNE
Secreção de Ach
Célula G
Secreção de gastrina
Cl-
Cl-
A
HCO3-
HCO3-
H2CO3
CO2
H20
H+
H+
P
K+
K+
T
Cl-
Cl-
Célula Parietal
Anidrase Carbônica
LUZ
PLASMA
A
T
P
Carreador antiporte
Carreador simporte
Bomba de prótons
HCl
Adaptado de Rang et al, 2004
Célula epitetal
1- Cl-, é ativamente transportado para o interior de canalículos que se comunicam com a Luz; acompanhado pelo K+;
2- K+ é trocado pelo H+ proveniente do interior da célula (bomba de prótons);
Anidrase carbônica = catalisa combinação de CO2 e H20 produz acido carbônico
Dissociação em H+ e bicarbonato;
Bicarbonato é trocado pelo Cl- atraves da membrana basal
Antiporte = troca 
Simporte = sai junto
24
P
Célula Parietal
LUZ
HCl
Célula epitetal
Prostaglandina
Dependente de Ca2+
Dependente de cAMP
muco
H+
H+
HCO3
T
Cl-
Cl-
M3
CCK2
H2
EP3
EP3
CCK2
M?
Gastrina
ACh
Histamina
ECL
25
2. Úlceras pépticas e secreção ácida
Úlceras pépticas
Antiácidos
Antagonistas dos receptores H2
Inibidores da bomba de prótons
Citoprotetores
2. Úlceras pépticas e secreção ácida
Principais classes de fármacos
NaHCO3
CaCO3
Na2CO3
Mg(OH)2
Al(OH)3
2. Úlceras pépticas e secreção ácida
2.1 Antiácidos
2. Úlceras pépticas e secreção ácida
2.2 Antagonistas dos receptores H2
Cimetidina
Ranitidina
Famotidina
Nizatidina
Mecanismo de ação: Inibição da secreção de HCl competindo de modo reversível com a histamina pelos receptores H2 das células parietais 
2. Úlceras pépticas e secreção ácida
2.2. Antagonistas dos receptores H2
2. Úlceras pépticas e secreção ácida
2.3 Inibidores da bomba de prótons
Acumula-se nos canalículos das células parietais, onde é convertido em sulfenamida cíclica, que por sua vez liga-se, covalentemente, com grupos sulfidrilas na H+/K+ ATPase, inibindo irreversivelmente a sua atividade.
2. Úlceras pépticas e secreção ácida
2.4 Citoprotetores
2. Úlceras pépticas e secreção ácida
2.4 Citoprotetores
2. Úlceras pépticas e secreção ácida
*Helicobacter pylori
Warren & Marshal
Prêmio Nobel de medicina em 2005
Farmacologiado TGI: Tratamento das doenças ácido-pépticas
Classede fármacos
Mecanismo de ação
Principais efeitos colaterais/adversos
Antiácidos
NaHCO3
CaCO3
Mg(OH)2
Al(OH)3
Neutralizar oHClnoestômago
Efeito rebote,eructação, náuseas, distensão abdominal, flatulência, alcalose, insuficiência renal
Antagonistas dos receptores H2
Cimetidina
Ranitidica
Famotidina
Nizatidina
Antagonismo competitivo dos receptoresH2
Impotência,ginecomastia,infetilidade, cefaleia,letargia, confusão, diarreia, urticária
Tolerância, Inibe a CYP450
Inibidores da bomba de prótons
Omeprazol
Lansoprazol
Pantoprazol
Rabeprazol
Inibir a atividade daH+/K+ATPaseirreversivelmente
Cefaleia, diarreia, tonturas, sonolência,confusão mental,ginecomastia, dores musculares
Emese/Vômito
Úlceras pépticas e secreção ácida
Doença inflamatória intestinal
Farmacologia do TGI
3. Doença Inflamatória Intestinal
Definição
Doença de Crohn
Crohn e et al. 1932
Retocolite Ulcerativa
Wilks & Moxon
Processos inflamatórios idiopáticos, crônicos e recidivantes do trato gastrointestinal.
Doença Inflamatória Intestinal
As doenças coletivamente conhecidas como “DII” são representadas por duas condições patológicas: a DC e a RCU. Ambas caracterizadas por processos inflamatórios idiopáticos, crônicos e recidivantes do TGI; afetando,
física e psicologicamente, a vida dos doentes. Prejudicando assim, suas relações sociais e familiares.
15:24:14
Material e Métodos
The Jackson Laboratory
Marc Vidal; Albert-Laszlo Barabasi; Michael Cusick; New York Times
Proceedings of the National Academy of Sciences
3. Doença Inflamatória Intestinal
Etiologia?
Apesar da DII ser objeto de estudo há décadas, sua etiologia não é totalmente conhecida. Sabe-se que um único agente ou mecanismo isolado não é suficiente para produzir ou desencadear a doença, de modo que sua etiologia é considera multifatorial. Sabe-se que fatores genéticos e fatores ambientais, como uso de fármacos, tabagismo, alimentação inadequada e estresse, juntamente com a microbiota intestinal 
15:24:14
Material e Métodos
3. Doença Inflamatória Intestinal
dispara uma resposta imune exagerada e inapropriada da mucosa à microbiota normal
15:24:14
Material e Métodos
3. Doença Inflamatória Intestinal
Neste sentido, há um aumento de citocinas próinflamatórias, como TNF-α, IL-1β e IL-12. Fatores quimiotáticos como o leucotrieno B4. Seguido de migração de células do sistema imune, que através da atuação de enzimas antimicrobianas, como a MPO e FA, aumentam os radicais livres que, por sua vez, causam destruição celular e necrose.
Os radicais livres desempenham um papel chave, há evidências de que níveis oxidativos elevados em biópsias de pacientes com DII. O aumento de radicais livres se traduzem no incremento do estresse oxidativo, acompanhado da diminuição nas defesas antioxidantes fisiológicas, especialmente dos níveis de glutationa.
15:24:15
Material e Métodos
Fosfolipídeos
Fosfolipase A2
Ác. aracdônico
Lipo-oxigenase
Ciclo-oxigenase
Tromboxanos
Prostaglandinas
Leucotrieno B4
Quimiotaxia
↑ Citocinas
↑ Neutrófilos
↑ Macrófagos
↑ Linfócitos
↑ IL-1β
↑TNF-α
↑IL-17
↑IL-23
↑ Mieloperoxidase
↑ Fosfatase alcalina
↓ Glutationa
↑ RADICAIS LIVRES
Dano tecidual
↑ NF-κB
3. Doença Inflamatória Intestinal
Doença inflamatória Intestinal
3. Tratamento farmacológico da DII
DII NÃO TEM CURA!!
3.1 Aminossalicilatos
3. Tratamento farmacológico da DII
Mesalazina
5-ASA
Sulfassalazina
Olsalazina
Balsalazida
Sulfapiridina
4-ABA
N-acetil-5-ASA
45
3.2 Glicocorticoides
3. Tratamento farmacológico da DII
Mecanismo básico de transativação
Mecanismo básico de transrepressão
Mecanismo Fos/Jun
Mecanismo do NF-κB
3.2 Glicocorticoides
3. Tratamento farmacológico da DII
http://www.uptomed.ir/Digimed.ir/WilliamsTextbookOfEndocrinology/WilliamsTextbookOfEndocrinology/HTML/86.htm
Glicocorticoide
HSP
Imunofilina
Receptor de
glicocorticoide
Proteína 
Inbitória 
κB
NF-κB
MT
FT
MT
3.3 Imunossupressores
3. Tratamento farmacológico da DII
Derivados da tiopurina
3.3 Imunossupressores
3. Tratamento farmacológico da DII
Derivados da tiopurina
3.3 Imunossupressores
3. Tratamento farmacológico da DII
Derivados da tiopurina e metotrexato
3.3 Imunossupressores
3. Tratamento farmacológico da DII
Di-hidrofolato
Tetra-hidrofolato
Folato
Di-hidrofolato redutase
Di-hidrofolato redutase
Metotrexato
DUMP
dTMP
Timidinato sintetase
-
-
3.3 Imunossupressores
3. Tratamento farmacológico da DII
Ciclosporina
NFATn
Ciclofilina
NFATC
PO4
NFATC
PI
Calcineurina
NFATC
Ciclosporina
Fosfolipídeos
Fosfolipase A2
Ác. aracdônico
Lipo-oxigenase
Ciclo-oxigenase
Tromboxanos
Prostaglandinas
Leucotrieno B4
Quimiotaxia
↑ Citocinas
↑ Neutrófilos
↑ Macrófagos
↑ Linfócitos
↑ IL-1β
↑TNF-α
↑IL-17
↑IL-23
↑ Mieloperoxidase
↑ Fosfatase alcalina
↓ Glutationa
↑ RADICAIS LIVRES
Dano tecidual
↑ NF-κB
3. Doença Inflamatória Intestinal
3.4 Terapia biológica
3. Tratamento farmacológico da DII
Infliximabe
Doença inflamatória intestinal
Farmacologiado TGI: Doença inflamatória intestinal
DII
Doençamultifatorial enetwork
Doença inflamatória crônica
Sem cura, com recidiva
DCe RCU
Tratamentos Farmacológicos
Aminossalicilatos
Glicocorticoides
Imunossupressores
Terapiabiológica
Náusea, diarreia, cefaleia,
supressão de medula óssea,
problemas psiquiátricos,
problemas cardiovasculares,
erupções cutâneas,
infecções secundárias
Definição
Terapia medicamentosa
PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS
MUITO OBRIGADO!
tanimoto@ibb.unesp.br